Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Схема 2

	NH2		H
O	SH				N
			N	[O]
R	H +	R	S	воздух R	S
1	5		6		7

Тиазины 3 при нагревании с изоцианатами и изотиоцианатами циклизуются с образованием гидантоиновых бициклов 4. Было обнаружено, что тиазины 6, в отличие от тиазинов 3, легко окисляются при стоянии на воздухе, превращаясь в тиазолы 7. По-другому ведут себя 1-N-амино-2-тиолы, взаимодействие которых с альдегидами, в зависимости от условий проведения реакции, можно остановить на промежуточной стадии образования основания Шиффа.

Схема 3

	NH2		O			N	R			H
N		+ R			N				N	N	R
			H							S
	SH					SH
		O			O			N N
		N	NH2			N	NH2
			;				; R	N	SH
				S
		N	SH		N		SH
								NH2

Найдено, что при наличии в о-положении молекулы альдегида реакционноспособной электрофильной функции (например, о-альдобензойные кислоты) реакции со всеми выше приведенными аминотиолами приводят к внутримолекулярной циклизации типа "бимолекулярной автосборки" по схеме 4.

					Схема 4
O				HS
H	+	H2N	Y	N	Y
OH			−H O	OH
		HS	2
O			O
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.					437

S

Y S

N

H N Y

OH −H2O

O O

Y = C, N

Для построения 6-членных гетероциклических систем в реакции с 1,2-амино- тиолов вместо монофункциональных были использованы 1,2-бифункциональные электрофилы – α-хлор- или бром-кетоны (схема 5).

Схема 5

Y	NH2	X	R	Y	N	R
		+
	SH		R'
		O			S	R'

Тиольные таутомеры тиосемикарбазидов гетероциклизуются с образованием 1,4-дигидро-1-тио-3,4-диазабензолов (схема 6).

Схема 6

S

SH

R

R'

H

R

NH2

X

O

R

N

S

R

N

N

R

N

N

NH2

H

H

N N

H

R'

H

Особый интерес представлял поиск производных цефалоспорановой кислоты [2], как по аминной, так и по карбоксильной группе. Нам удалось разработать доступные методы ацилирования аминной функции гетероцикличенкими карбоновыми кислотами. Ряд полученных производных показал выраженную антибактериальную активность.

Литература

1.Хачатрян Д.С., Матевосян К.Р., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды,

под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 558.

2.Yamanaka H., et al., J. Antibiot. 1986 39 (1) 101.

438	Устные доклады

Кислородсодержащие гетероциклические соединения

Platanus orientalis

Хидырова Н.К., Нишанбаев С.З., Ходжаниязов Х.У., Кулиев З.А., Шахидоятов Х.М.

Институт химии растительных соединений им. С.Ю. Юнусова Академии Наук Республики Узбекистан 700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, 77

α-Токоферол 1 – важнейший природный представитель производных бензопирана. Он выполняет роль антиоксиданта, участвует в поддержании структурной целостности и функциональной активности мембран клеток и субклеточных органелл.

В медицинской практике применяется α-токоферол ацетат, получаемый как синтетическим путем, так и из растительных масел. Наиболее активным является природный α-токоферол.

Platanus orientalis семейство Platanaceae широко распространен на территориях Средней Азии и Закавказья, только в Ташкенте растет свыше 150 тыс. деревьев – представителей этого семейства. Вес опавших листьев ежегодно составляет около 1000 тонн. Они не перегнивают, вывозятся за черты города и сжигаются, выделяя токсичные вещества. Однако, химия платана изучена мало, имеются лишь некоторые сведения об обнаружении в нем фенолкарбоновых кислот, а в гидролизатах – п-кумаровой и кофейной кислот. Более подробно изучены флавоноиды почек платана [1]. В народной медицине листья платана применяются при конъюктивитах и блефаритах.

В связи с этим мы провели систематическое изучение листьев и коры двухлетного платана. Исследование химического состава опавших листьев показало, что в них содержится 1, как незамещенный, так и в виде эфиров жирных кислот, причем общее содержание его в листьях составляет 0.5%, а в коре лишь 0.1% от воздушносухой массы растительного материала. В связи с высоким содержанием 1 в опавших листьях представляло интерес изучить динамику его накопления. Для этого были получены спиртовые экстракты из зеленых и сухих опавших листьев в различные сроки с июля по ноябрь. Их визуальное (ТСХ) сравнение с имеющимися индивидуальными стандартными образцами, а также анализ полуколичественным методом ТСХ и масс-спектрометрически показали, что максимальное содержание α-токоферола 1 приходится на октябрь–ноябрь месяцы, т.е. на период осеннего листопада, а в долго лежавших листьях его содержание уменьшается за счет увеличения количества продуктов его окисления 2 и 3, а также димерных форм, например, 4 (схема 1).

Мы разработали метод комплексного выделения токоферола и его производных из листьев и коры по следующей схеме (рис. 1).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

439

Растительный материал

↓

Спиртовый экстракт

↓

Сгущенный спиртовый экстракт

↓

Гексановый экстракт

↓

Осаждение ацетоном

↓

Выделение углеводородов и стеролов

↓

Остаток

Рис. 1. Схема выделения органических составляющих из растительной массы платана и полученные результаты

Колоночная хроматография

α-Токоферол 1 (96% чистоты)	2.6%
Халкон с m/z 338	0.1%
Сложные эфиры 5, а также фитола	3.0%
Окисленные формы 3 и 4	0.8–1.0%
Димеры типа 4	0.6–0.8%

	O	C16H33	O
HO		O	O
			OH
	1		C16H33
			2
		C16H33	(+H) 430

O	C16H33

O

OH

4 HO

M+ 858

O OH

C16H33

O

3

440	Устные доклады

Образцы 1, выделенные из листьев и коры, были идентичны. С выходом 70% из него был получен ацетат 5а, структура которого доказана с помощью масс, ИК, ПМР спектров и сравнением со стандартными образцами.

Наряду с соединениями 1–4 в экстрактах были обнаружены фракции, содержащие сложные эфиры токоферола и жирных кислот С12–С16 5b.

O	O	C16H33
R	O

5a, b

5a R = Me;

5b R = C12:0, C14:0, C16:0, C14:1, C16:1

Таким образом, в результате изучения динамики накопления α-токоферола в Platanus orientalis показано, что его содержание в листьях увеличивается по мере их старения. В опавших и долго лежавших листьях содержание 1 уменьшается за счет увеличения количества его окисленных форм 2 и 3. Максимальное содержание токоферола приходится на период осеннего листопада. Следует отметить, что экстракты из коры, в отличие от листьев не содержат димерные 4 и связанные 5 формы α-токоферола.

Литература

1.Kaoudji M., Ravanel P., Tissut M., et al., J. Nat. Prod. (a) 1988 51 (2) 353;

(b) 1990 29 (4) 1348.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

441

2-Оксо-, тиоксо-, аминопиримидиноны-4 и их аннелированные аналоги в реакциях O-, S-, Se-, N-алкилирования

Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М.

Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз 700170, Ташкент, ул. Х. Абдуллаева, 77

Пиримидиноны и конденсированные с тиофеновым, бензольным и пиридиновым кольцами их аналоги представляют интерес для теоретической органической химии в связи с их существованием в различных таутомерных формах [1]. Анионы этих соединений, имеющие в положении 2 и(или) 4 различные гетероатомы, образуют единую сопряженную систему, распределение электронов в которых зависит от природы заместителей и конденсированного кольца. В связи с этим они способны проявлять двойственную (множественную) реакционную способность при взаимодействии с электрофильными реагентами.

Данная работа посвящена систематическому исследованию реакций алкилирования 2-замещенных 6-метил(фенил)пиримидинонов-4, тиено[2,3-d]-, пиридо- [2,3-d]-, бензпиримидинонов-4.

	O		Y	O		O		O
		NH	Z		NH		NH	NH
R	N	X	S	N	X	N	X	N N X
	H			H		H		H

Алкилирование 2-оксо-6-метилпиримидинона-4 проводили н-бутилбромидом, втор-бутилиодидом, изо-бутилхлоридом, н-пентил-, гексилбромидами, н-гептил-, октил- и нонилиодидами при нагревании смеси эквимолярных количеств реагентов в присутствии едкого кали в 70%-ном водном спирте в течение 3 часов. Показано, что в этих условиях алкилирование происходит по атому азота в положении 3 и приводит к 2-оксо-3-алкил-6-метилпиримидинонам-4 (39–80%). Протекание реакции исключительно по атому N(3) объясняется, по-видимому, сравнительно легкой диссоциацией водорода у этого атома вследствие наличия двух соседних карбонильных групп.

O			O
	NH	RX		N R
N	O		N	O
H			H

442	Устные доклады

Алкилирование атома N(3) происходит при использовании эквимолярных количеств реагентов. В случае же использования двухкратного избытка алкилирующего агента наряду с продуктами N(3)-алкилирования происходит образование N(1)-, N(3)-диалкилпроизводных.

Интересные данные были получены при алкилировании 2-оксо-6-метилпи- римидинона-4 в абсолютном спирте (например, с н-бутил- и н-гексилбромидами) в присутствии едкого кали. При этом, в отличие от водно-спиртового раствора образуютcя продукты алкилирования по атому кислорода пиримидинового кольца: 2- и 4-алкокси-6-метилпиримидиноны-4 в соотношении 1.2 : 1 в случае н-бутилбро- мида и 1.4 : 1 для н-гексилбромида.

Такое аномальное поведение 2-оксо-6-метилпиримидинона-4, т.е. протекание реакции по N(3)- и О(4)-центрам в абсолютном растворителе объясняется, повидимому, образованием дианиона, в котором в координации с металлом участвуют атомы кислорода, наряду с атомами N(1) и N(3) и замещение идет по более электроотрицательному атому кислорода.

Реакция алкилирования 2-тиоксопиримидинонов-4, как и в случае их оксоаналогов, протекает в разных направлениях: в основном, образуются S(2)-, N(3)- и в некоторых количествах N(1)-алкилпродукты. Имеющиеся различия в направлении реакции между этими двумя системами обусловлены разной электроотрицательностью и нуклеофильностью атомов кислорода и серы. Анионы 2-тиоксо-6- метил(фенил)пиримидинонов-4 также имеют полидентный характер, отрицательный заряд в которых делокализован от атома кислорода в сторону других гетероатомов.

Алкилирование 2-тиоксо-6-метилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в ДМФА, СН3CN при 20°С, н-гептил-, н-нонилиодидами в спирте при 20 и 80°С приводит, в основном, к образованию продукта N(3)-алкилирования. 2-Тиоксо-4-нонилокси-6- метилпиримидин образуется только при алкилировании его н-нонилиодидом в спирте при 20°С, хотя его доля не превышает 7%. Интересно отметить, что ни в одном случае не происходило алкилирование наиболее поляризуемого атома серы. Алкилирование 2-тиоксо-6-фенилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в абсолютном спирте идет с образованием 2-тиоксо-3-н-бутил-6-фенилпиримидинона-4. Аналогичные данные были получены при проведении реакции в СН3CN в присутствии гидрида натрия.

Аналогично идет алкилирование калиевой соли 2-тиоксо-6-фенилпиримиди- нона-4 н-гексилбромидом, н-гептил-, октил-, нонилиодидами в абсолютном спирте; при этом реакция идет по атому N(3).

При переходе от алкилгалогенидов нормального строения к изоаналогам направление реакции резко меняется. Так, алкилирование натриевой соли 2-тиоксо- 6-фенилпиримидинона-4 вторичным бутилиодидом, как в спирте, так и в ДМФА, приводит к образованию исключительно 2-тиоксо-4-втор-бутилокси-6-фенилпи- римидина.

O			O		OR
	NH	RX	N	R	N
N	S		N	+	N S
				S
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.					443

Алкилирование калиевой соли 2-метилтио-6-метилпиримидинона-4 н-бутил- бромидом в абсолютном спирте приводит к образованию продуктов N(3)- и О-ал- килирования, хотя доля последнего небольшая (<7%).

Натриевая соль этого соединения в ДМФА увеличивает выход продукта О-алкилирования. Соотношение изомеров N3/O составляет 3.5 : 1. Алкилирование 2-метилтио-6-метилпиримидинона-4 н-октилиодидом образует смесь продуктов N(3)- и О-алкилирования, где доля последнего составляет 21%.

Образование 4-алкокси-2-метилтиопиримидинонов в реакциях 2-метилтио-6- метилпиримидинона-4 с алкилгалогенидами объясняется сравнительной термодинамической устойчивостью их. Вместе с этим ионы металлов в солях 2-метилтио- 6-метилпиримидинона-4 координированы в основном с атомом кислорода, диссоцированы на ионные пары, особенно в ДМФА, что способствует легкой атаке О-центра.

Алкилирование 2-селеноксо-6-метилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в абсолютном спирте приводит к смеси продуктов N(3)- и О-алкилирования. Выход 2-селеноксо-4-н-бутилокси-6-метилпиримидинона-4 составляет 6–8%.

Метилирование 2-селеноксо-6-метилпиримидинона-4 иодистым метилом и метилтозилатом в различных апротонных растворителях (ацетонитрил, диоксан, ДМФА, ДМСО) протекает исключительно по атому селена.

Алкилирование солей 2-амино-6-метилпиримидинона-4 с н-бутил-, гексилбромидами и н-гептилиодидом приводит к продуктам О-алкилирования.

O			OR
	NH	RX	N
N	NH2		N NH2

Метилирование 5,6-диметил-, тетраметилен-2-оксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 в ДМФА и этаноле иодистым метилом и метилтозилатом при комнатной температуре и нагревании происходит исключительно в одном направлении с образованием N(3)-метилпроизводных.

R'	O			R'	O
R		NH	MeX	R		N
	S N				S N
		O				O
	H				H

R = R' = Me; R+R' = (CH2)4; X = I, OTs

Интересно было изучить влияние электроноакцепторной группы (NO2) на направление реакции метилирования.

При метилировании 5(6)-метил-6(5)-нитро-2-оксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 наряду с N(3)-метилпродуктом в незначительном количестве образуется N(1)-ме- тилпродукт (15%), что, видимо, связано с понижением основности атома N(1) за счет нитрогруппы.

444	Устные доклады

R'	O		R'	O				R'	O
R		NH MeX	R		N	+	R		NH
	S N	O		S N	O				S N O
	H			H

R = NO2, R' = Me; R = Me, R' = NO2

Метилирование 2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 иодистым метилом в спиртовом растворе или в диоксане и ацетонитриле как при комнатной температуре, так и при 85–90°С дает в основном 2-метилтиотиено[2,3-d]пиримидинон-4, т.е. электрофильной атаке подвергается более ''мягкий'' и поляризуемый атом серы. При переходе к диполярным растворителям ДМФА и гексаметаполу наряду с основным продуктом S-алкилирования образуется в небольших количествах 3,5,6- триметил-2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинон-4. Метилирование указанного соединения метилтозилатом в спирте, ДМФА, гексаметаполе приводит к увеличению доли алкилпродукта по более "жесткому" N(3)-центру. В случае раствора гексаметапола содержание N(3)-метилпродукта доходит до 16–19%. Замена двух метильных групп на электронакцепторные группы (5,6-динитро-2-тиоксотиено[2,3-d]- пиримидинон-4) резко повышает содержание продукта N(3)-метилирования (40%), что, видимо, обусловлено повышением кислотности N(3)-реакционного центра.

O		O		O
	NH MeX		NH	+	N
S N	S	S N	S	S N	S
H				H

Сравнение полученных данных по метилированию аниона 5,6-диметил-2-ти- оксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 с таковыми для 2-тиоксобензпиримидинона-4 показывает, что в случае последнего соотношение образующихся S(2)- : N(3)-изо- меров составляет 3 : 1, а для соответствующих тиенопиримидинонов-4 – 7 : 1, что, по-видимому, обусловлено относительно большим донорным свойством тиефенового цикла по сравнению с бензольным.

При алкилировании 2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 алкилгалогенидами реакция идет селективно по атому серы и выходы продуктов реакции уменьшаются с увеличением количества углеродных атомов (CH3 > C2H5 > C4H9). С изменением атомного радиуса уходящей группы также меняется реакционная способность. Например, реакционная способность пропилгалогенидов возрастает в ряду C3H7Cl < C3H7Br < C3H7J.

O		O
	NH	RX	NH
S N	S	S N	S R
H
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.			445

Метилирование 5,6-диметил-2-селеноксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 иодистым метилом в этаноле приводит преимущественно к образованию Se-метилпро- дукта. Доля 3,5,6-триметил-2-селеноксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 составляет лишь (5–10%). При проведении реакции в ДМФА содержание N(3)-метилпродукта возрастает до 20%. Использование метилтозилата и повышение температуры реакции способствуют еще большему возрастанию содержания последнего.

O			O		O
	NH	MeX		NH	+	N
S N
	Se		S N	Se	S N	Se
H					H

При алкилировании 5,6-диметил-2-аминотиено[2,3-d]пиримидинона-4 образуется два продукта метилирования – по атомам N(3) и N(2). В протонном растворителе "мягкий" алкилирующий агент приводит в основном к продукту N(3)- метилирования (85–87%), а в случае "жесткого" – доля продукта N(2)-метили- рования увеличивается до 27–30%. В апротонных диполярных растворителях содержание последнего достигает 35%.

	O		O			O
		NH MeX		N	+		NH
	S N	NH2	S N	NH2		S N	N
							H

Реакция метилирования 5,7-диметил-2-оксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 проведена в протонном (спирт) и апротонных растворителях. Природа растворителя оказывает существенное влияние на изомерный состав продуктов метилирования [2].

При взаимодействии 5,7-диметил-2-оксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 в спиртовом растворе с метилиодидом и метилтозилатом образуется смесь продуктов N(1)- и N(3)-метилирования с преобладанием первого (55 : 45 с метилиодидом, 65 : 35 – с метилтозилатом, соответственно). Однако при переходе к апротонным растворителям (диоксан, ацетон, ацетонитрил) и апротонным диполярным средам (ДМФА, гексаметапол) доля N(1)-метилпродукта увеличивается.

O		O
	NH	N
N N	O	N N O
		H

Метилирование 5,7-диметил-2-тиоксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 метилиодистым и метилтозилатом в растворителях различной полярности протекает в трех

446	Устные доклады