Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

продуктов. Некоторые полученные 7-гидрокси-8-азакумарины далее использовали в синтезе азапсораленов [4, 5].

Особый интерес представляет поведение в данной реакции 2-амино-6-гид- роксипиридинов. При этом на основе соединений с замещенной 2-аминогруппой (N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-морфолино) получен ряд 8-азакумаринов А [6, 7]. В случае наличия свободной аминогруппы возможно образование как азакумаринов, так и нафтиридинов. Поэтому для однозначного протекания реакции предложено проводить защиту аминогруппы этилхлорформиатом.

Использование в данной конденсации производных барбитуровой и тиобарбитуровой кислот приводит к производным 2Н-пирано[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1H,3H)- трионов (6,8-диазакумаринов Е), на основе которых получены вещества, проявляющие антибактериальную и противогрибковую активность [8–11].

Для синтеза новых конденсированных гетероциклических систем – производных 6-азакумарина С, обладающих интенсивной флуоресценцией, использовали реакцию Пехмана в модификации Каппе и Майера [12–15]. При этом в реакции с 4-гидроксихинолин-2(1Н)-онами использовали как эфиры алифатических и циклических β-оксокислот и ацетат аммония, так и готовые енамины: эфиры β-аминокротоновой, β-диметиламиноакриловой или 2-аминоциклогексен-1-карбо- новой кислот.

O	R
R' N	NH
O	O

1

R = Ac, CH=C(CO2Et)2 R' = H, Me

O	R
Ph N	NH
O	O
3
R = Ac

								Схема 1
							O	R
	OH			OH		HN		NH
	N O			N	O		O	O
							2
	R'	R O		H
							R = Ac, CO2Bn,
OH	HN			OAlk		O	CH=C(CO2Et)2
							N R'
			N
N O					O	N	X
Ph		O				R'
							O	R
		NH
						R'	N	NH
	HO	N
		Ph
						X	N O	O
		O		R			R'
	HN			NH			4
						R = Ac, COPh, CO2Bn
	N
			O	O		R' = H, Me

X = O, S

Ph

5

R = Ac, CH=C(CO2Et)2, COPh

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

287

Вместо эфиров β-оксокислот в реакции Пехмана предложено использовать формилпроизводные СН-кислот или их синтетические эквиваленты: этоксиметиленмалононитрил, эфиры этоксиметиленмалоновой, этоксиметиленциануксусной и N,N-диметиламинометиленмалоновой кислот. При их взаимодействии с 4-гид- роксипиридин-2(1Н)-онами, N-замещенными 4-гидроксихинолин-2(1Н)-онами, производными барбитуровых и тиобарбитуровых кислот, 5-гидрокси-6-фенил- пиридазин-3(2Н)-оном получены соединения с системами С (1–3), Е (4) и G (5) [16–20] (схема 1).

С целью получения 3-R-оксиазакумаринов используют эфиры 2-гидрокси- замещенных 3-диметиламинопропеновых кислот.

Предложен удобный одностадийный способ получения соединений 6 с системой Е трехкомпонентной конденсацией производных барбитуровой кислоты, N-ацилглицинов и С(1)-синтонов (триэтилортоформиата, диэтоксиметилацетата или диметилацеталя N,N-диметилформамида) в уксусном ангидриде [21–24] (схема 2).

Схема 2

N

O

O

N

O

O

H

N

Ar

N

H

OH

Ar

N

N

O O

S

N

O

OEt

S

N O

EtO

OEt

Ar

Ar

6

Ar = Ph, 2-MeC6H4,

2-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4

Для получения 4-гидроксиазакумаринов одним из наилучших методов является термическая конденсация гидроксипроизводных азотсодержащих гетероциклов, например, 4-гидроксихинолин-2(1Н)-онов, и эфиров малоновой кислоты [25]. Известны и одностадийные варианты данного синтеза из N-моноалкиланилинов и малонового эфира [25–27].

Для получения азакумаринов с заместителями в положении 3 обычно используют реакцию Кневенагеля: взаимодействие орто-гидроксиальдегидов пиридина с метиленактивными соединениями в присутствии пиперидина [3]. Данный метод позволил получить ряд 5-азакумаринов С с арильными и гетарильными заместителями из 3-гидрокси-2-формилпиридинов и 6-азакумарины В, исходя из 3-фор- мил-4-гидроксихинолин-2(1Н)-онов. Серия работ проведена с использованием пиридоксаля, в которых авторам удалось синтезировать несколько 7-азакумаринов 7

(В) [28] (схема 3).

Нами разработана методика, по которой получен ряд 2-имино-5-гидрокси- метил-8-метил-2Н-пирано[2,3-c]пиридин-3-карбоксамидов (также системы В), и изучено их поведение в реакциях с нуклеофильными реагентами.

288	Устные доклады

Схема 3

HO	O	R HO R CN			OH
	H	N		H+		R
N	+	N	OH	N	O	O
Cl−	OH
					7

R = CN, Ph, SO2Ph, 4-NO2C6H4, 2-пиридил, 2-тиенил, 2-бензотиазолил

Серия работ посвящена получению конденсированных соединений 8 (С), исходя из арилиденпроизводных, получаемых совместным действием ортоэфира и анилина на 1,3-дикарбонильные соединения [17, 29–31] (схема 4).

								Схема 4
	O	NH2	O HN	Ph		R"	O
	R N		R N		N	R N		R"
	OH	OEt	O				O	O
R'		EtO OEt R'				R'
							8
	R = H, Me, Ph; R' = 7-OH, 7-MeO, 7-Me2N; R" = CN, CO2Et, SO2Ph

Взаимодействие азааналогов салициловых альдегидов с малоновой кислотой в присутствии оснований по реакции Кневенагеля–Дебнера протекает через стадию образования Е-изомеров 3-(4-гидроксипиридин-3-ил)пропеновых кислот, которые при нагревании с различными циклизующими агентами (полифосфорной кислотой, гидрохлоридом пиридина) образуют 6-азакумарин С [32, 33]. 2-Гидрокси- и 2-ме- токсипиридин-3-карбальдегиды в этих условиях легко образуют 8-азакумарин А

[34] (схема 5).

Схема 5

	O	O	O
O	HO	HO		OH
H	HO	O		ПФК
N OH		N	OH
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.				289

O

OH

N O O N O O

В случае использования в качестве исходных соединений гетероциклических гидроксиальдегидов широко применяют реакцию Перкина, которая дает возможность получать 3-замещенные азакумарины [32, 33, 35]. Так, реакция этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана с 2,4-диметокси-3-формилхинолином в зависимости от условий, приводит к образованию ангулярно С или линейно А связанных пиранохинолинов (реакция Виттига) [36].

Кроме того, для получения некоторых азакумаринов предложен ряд рециклизационных превращений. Так, при реакции производных эфиров азахромен-3- карбоновых кислот с фенилгидразином и гидразином получены этиловые эфиры 1,3-дизамещенных 5-(2-оксопиридин-3-ил)пиразол-4-карбоновых кислот 9, которые при нагревании до температуры плавления образуют трициклические структуры 10, представляющие фармакологический интерес [37] (схема 6).

							Схема 6
							R'
O	O	R'		R'			N N
		HN	NH2		N	N	R
		OEt
N O	R		N			R	N O O
			H	O O
					OEt
				9			10
	R = Me, Ph; R' = H, Ph

Разработан способ получения производных пиридазино[4,3-c]изохинолина 13, исходя из эфира 3-замещенной-3-(2,3-дигидро-1-оксо-1Н-2-изоиндолилимино)про- пановой кислоты 11. При этом промежуточно образуются соединения 12 со структурой 5,6-диазакумарина F. Среди них обнаружены соединения с выраженным противотревожным действием, на основании которых разработан ряд фармацевтических композиций [38, 39] (схема 7).

Схема 7

	O R'	O
		OEt	R
R	N N	EtONa N N	Ac2O
			CO2H
		R'
			OH
	11

290	Устные доклады

N N		R	N			R	N N	R
		NH4OAc N				POCl3
R'	O O	R'		N	O	R'		N Cl
				H
	12			13
	R = H, Cl; R' = Me, Ph

Обработка 6-амино-2-оксо-4-фенил-2H-пиран-3,5-дикарбонитрила муравьиной кислотой приводит к образованию соединения 14, имеющего структуру 6,8-ди- азакумарина Е [40] (схема 8).

Схема 8

N	Ar	N	O	Ar	N
		HCO2H	HN
H2N	O O		N	O O
				14

Также приведен оригинальный метод синтеза конденсированных 5-азаку- маринов D – гетероаналогов антибиотика гилвокарцина, в котором исходные 2-(арилметил)фталимидин-3-карбоновые кислоты вначале циклизуют по Фриделю– Крафтсу, а затем образующиеся индолизины нагревают в толуоле в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты в течение 1–3 дней и получают азакумарины 15 с хорошими выходами [41] (схема 9).

					Схема 9
O	A	O	+		N
	ClCO2Et
N		N	H
	Et3N				O O
			A	A
	O
HO		HO
A =	N , S ,	S ,	,
		Cl	Cl
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.					291

Подводя итог, следует отметить, что интерес к химии азакумаринов неуклонно возрастает. Это связано с возможностями практического использования соединений данного ряда, которые только начинают изучаться. Особый интерес представляют их флуоресцентные свойства и биологическая активность, что отражено в ряде последних публикаций. Тем не менее, синтетический потенциал данного класса соединений, перспективного как в химическом, так и в фармакологическом отношениях, далеко не исчерпан.

Литература

1.Robinson R., Watt J.S., J. Chem. Soc. 1934 (10) 1536.

2.Galka G., Rocz. Chem. 1973 47 (9) 1747.

3.Moffett R.B., J. Org. Chem. 1970 35 (11) 3596.

4.Chilin A., Rodighiero P., Pastorini G., Guiotto A., Gazz. Chim. Ital. 1988 118

(7)513.

5.Guiotto A., Chilin A., Manzini P., et al., Farmaco 1995 50 (6) 479.

6.Atkins R.L., Bliss D.E., J. Org. Chem. 1978 43 (10) 1975.

7.Shinkai M., Namiki T., Nakada H., et al., US Patent 5 104 740.

8.Schulte K.E., Mang R., Arch. Pharm. 1963 296 (6) 501.

9.Ridi M., Gazz. Chim. Ital. 1952 82 (1) 23.

10.Ahluwalia V.K., Batla R., Khurana A., Kumar R., Indian J. Chem. 1990 29

(12)1141.

11.Ahluwalia V.K., Kumar R., Khurana A., Bhatla R., Tetrahedron 1990 46 (11) 3953.

12.Kappe T., Baxevanidis G., Ziegler E., Monatsh. Chem. 1971 102 (5) 1392.

13.Kappe T., Mayer C., Synthesis 1981 (7) 524.

14.Habib N.S., Kappe T., Monatsh. Chem. 1984 115 1459.

15.Toche R.B., Jachak M.N., Sabnis R.W., Kappe T., J. Heterocycl. Chem. 1999 36

(2)467.

16.Schmidt H.-W., Schipfer R., Junek H., Liebigs Ann. Chem. 1983 (4) 695.

17.Ahluwalia V.K., Dudeja S., Sahay R., Kumar R., Indian J. Chem., Sect. B 1996 35

(12)1319.

18.Kusar M., Svete J., Stanovnik B., J. Heterocycl. Chem. 1996 33 (4) 1041.

19.Kralj L., Hvala A., Svete J., Golic L., Stanovnik B., J. Heterocycl. Chem. 1997 34

(1)247.

20.Toplak R., Selic L., Sorsak G., Stanovnik B., Heterocycles 1997 45 (3) 555.

21.Kepe V., Kocevar M., Polanc S., et al., Tetrahedron 1990 46 (6) 2081.

22.Cernigoj-Marzi A., Polanc S., Kocevar M., J. Heterocycl. Chem. 1997 34 1753.

23.Ahluwalia V.K., Sharma M.K., Sharma R., Indian J. Chem., Sect. B 1991 30

(10)978.

24.Ahluwalia V.K., Sharma R., Sharma M.K., Indian J. Chem., Sect. B 1992 31

(10)688.

25.Kappe T., Aigner R., Hohengassner P., Stadlbauer W., J. Prakt. Chem. (Chem. Ztg.) 1994 336 (7) 596.

26.Kappe C.O., Kappe T., J. Heterocycl. Chem. 1989 26 (6) 1555.

27.Roschger P., Stadlbauer W., Liebigs Ann. Chem. 1990 (8) 821.

292	Устные доклады

28.Brufola G., Fringuelli F., Piermatti O., Pizzo F., Heterocycles 1997 45 (9) 1715.

29.Wolfbeis O.S., Ziegler E., Z. Naturforsch. B: Chem. Sci. 1976 31 (4) 514.

30.Knierzinger A., Wolfbeis O.S., J. Heterocycl. Chem. 1980 17 (25) 225.

31.Escudero S., Perez D., Guitain E., Castedo L., J. Org. Chem. 1997 62 (10) 3028.

32.Bonnetaud B., Queguiner G., Pastour P., J. Heterocycl. Chem. 1972 9 (1) 165.

33.Trecourt F., Marsais F., Gungor T., Queguiner G., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990 (9) 2409.

34.Dejardin J.V., Lapiere C.-L., Bull. Soc. Chim. Fr. 1978 (1–2) 75.

35.Tilakraj T., Ambekar S.Y., J. Indian Chem. Soc. 1986 63 (11) 981.

36.Narasimhan N.S., Bhagwat S.P., Synthesis 1979 (11) 903.

37.Melani F., Cecchi L., Colotta V., et al., J. Heterocycl. Chem. 1988 25 (5) 1367.

38.Toja E., EP Patent 134 461.

39.Toja E., US Patent 4 716 159.

40.Riad B.Y., Hassan S.M., Sulphur Lett. 1989 10 (1–2) 1.

41.Othman M., Pigeon P., Decroix B., Tetrahedron 1998 54 (30) 8737.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

293

Ацилпировиноградные кислоты в синтезе кислород- и серусодержащих гетероциклических соединений

Козьминых В.О., Козьминых Е.Н.

Пермская государственная фармацевтическая академия

614051, Пермь, а/я 8519

Ацилпировиноградные (замещенные 2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновые) кислоты 1 широко используются в препаративном органическом синтезе различных карбонильных производных гетероциклических соединений. Кислоты 1 отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными субстратами для получения соединений, содержащих активированное окса-1,3-диеновое звено.

Обобщен материал по реакциям O- и S-гетероциклизации легко доступных кислот 1 и их 2-иминопроизводных 2. Рассмотрены внутри- и межмолекулярные реакции циклизации, а также нуклеофильные превращения оксокислот 1 и 2, которые приводят к разнообразным кислород- и серусодержащим гетероциклическим соединениям – оксопроизводным фурана, бензофурана, пирана, изоксазола, 1,4-ок- сазина, 1,4-тиазина (и их бензо-аналогов), 1,2,4-оксадиазола, пиридо[2,3-b]-1,4-окса- зина, [1,4]оксазино[4,3-a]хинолина, бензо[e]-1,4-оксазепина и других моноциклических и аннелированных гетероциклов.

Обсуждается строение некоторых кислород- и серусодержащих гетероциклических соединений. Отмечены практические аспекты использования полученных производных фурана, пирана, азолов и азинов, приводятся данные об их биологической активности. Исходные соединения 1 и 2 являются основой для получения биологически активных гетероциклов, а также служат конструкционными блоками для комбинаторного органического синтеза.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован: в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 241.

294	Устные доклады

Сага о дилактонах Н.Д. Зелинского

Костяновский Р.Г.

Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН 119991, Москва, ул. Косыгина, 4

1. История

В докторской диссертации "Исследование явлений стереоизомерии в рядах предельных углеродистых соединений" (1891 г.) 30-летний Зелинский Н.Д. впервые описал синтез бициклических дилактонов 5, 6 удивительно простыми реакциями из доступных исходных соединений [1–4] (схема 1).

Схема 1

	O	O	1. KCN		OH OH			OH OH			O
						HCl			∆		O
			2. HCl
		( )n									( )n
					NC ( )n CN H2O HO2C ( )n CO2H H+
											O
					1, 2			3, 4			O 5, 6
	1, 3, 5 n = 1; 2, 4, 6 n = 2

Эти исследования привлекли внимание многих известных химиков [5–16]. Сразу же был повторен синтез дилактона α,α'-дигидрокси-α,α'-диметилглутаровой кислоты 5 (ДДГ) [5]. Ганч А. сформулировал принцип конфигурационного контроля автосборки бицикла: дилактон 5 получается только из d,l-формы 3, но не из ее мезо-формы. Продукт моноциклизации последней не может подвергаться дальнейшей циклизации из-за транс-ориентации и поэтому пространственного разобщения групп CO2H и OH [6]. В дальнейшем это правило распространено на циклизацию α,α'-дигидрокси-α,α'-диметиладипиновой кислоты 4 в дилактон 6 [10, 13]. В ряде случаев дилактоны 5, 6 получали из мезо-форм ДДГ [15] и ДДА [8] в результате их эпимеризации в условиях термолиза. Дилактон 6 получен из обеих форм α,α-дибромадипиновой кислоты кипячением с Na2CO3 в MeCN, что также обусловлено быстрой эпимеризацией, т.к. из (+)- или (–)-кислоты получается раце-

мат 6 [17].

Нас заинтересовали возможности обратимости первой стадии реакции, а также моно- и бис-циклизации уже на этой стадии. С этой целью повторены классические работы [1–5, 7–17] и детально изучена стереохимия продуктов [18–34]. Предложены новые ЯМР тесты для отнесения мезо- и d,l-форм α,α'-дизамещен- ных глутаровых кислот (в группе CH2 мезо-формы ∆1JCH = 2.5–5.0 Гц, а d,l-формы ∆1JCH = 0) [19, 23] и адипиновых кислот (1H ЯМР спектр фрагмента (CH2)2 мезо- формы в 2–5 раз шире по сравнению с d,l-формой [26]).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

295

2. 2,5-Диоксабицикло[2,2,1]гептан-3,6-дионы

Прежде всего установлено, что на первой стадии реакции Зелинского (cхема 1) образуются не бис-циангидрины 1, 2, как считали Зелинский Н.Д. [1, 2, 5, 15] и Фиттиг Р. [8], а продукты их моноциклизации по Пиннеру – иминолактоны 7

[22, 24, 32] (схема 2).

Схема 2

O

O

Me(a) CN

2KCN, 2HCl

O

Me(e)

Me

Me

H2O

HN

HO

H(e)

H(a)

7a (57.5%) (4Ja-Me-H-a = 0.5 Гц)

O

O

2KCN, 2HCl

O

OH

CN

O

Me(a) CN

Et

+

Et

Me

Et

H2O

HN(e)Me

HN HO

H(e)

H(e)

H(a)

H(a)

7b

7b/7c = 3

7c

HCl/Et2O

O

O

−

7b

+

Cl

O

NH2

Et

8 (41%)

O

O

OH

CN

OH

CO2H

изб. KCN

O

HCl

O

Bu-t

Bu-t

Bu-t

t-Bu

HN t-Bu

H(e)

O t-Bu

H(e)

H(a)

H(a)

7d (78%) (3JCN-H-a = 9.4 Гц)

9 (3JCO2H-H-a = 6.9 Гц)

O

O

2KCN, 2HCl

O

OH

CN

HCl

O

OH

CN

Me

Me

H2O

HN

H(a)

O

H(a)

7e

10 (3JCN-H-a = 8.7 Гц)

296	Устные доклады