Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

ЕД50 противовоспалительного действия бисульфана составляет 27 мг/кг, что соответствует 1/260 от ЛД50. Терапевтический индекс равен 259.2. Терапевтический индекс бисульфана превышает индекс вольтарена в 5.4 раза, бруфена – в 17.3, бутадиона – в 39.2, а индометацина – в 83.6 раза.

Этот эффект подтвержден на 10 моделях экспериментального воспаления: серотонинового, гистаминового, брадикининового, трипсинового, формалинового, коалинового, альбуминового, карагенинового, по Селье и адьювантного артрита.

Бисульфан обладает жаропонижающим и анальгетическим свойствами, стимулирует репаративную регенерацию ткани, проявляет противоязвенную активность.

Механизм противовоспалительного действия бисульфана реализуется с опосредованным влиянием через надпочечники.

Бисульфан не кумулирует, не оказывает токсического действия на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, не вызывает тератогенного и эмбриотоксического эффекта, задерживает развитие аллергического воспаления, не проявляет кожнораздражающий эффект, не оказывает действия на первичный иммунный ответ, не обладает мутагенными свойствами. Бисульфан предупреждает развитие спонтанных опухолей у крыс и мышей и не обладает канцерогенным действием.

При изучении фармакокинетики радиоизотопным методом, путем включения метки 3Н установлены следующие фармакокинетические параметры:

−максимальная концентрация в сыворотке крови Сmax = 18.6 мкг/мл;

−время достижения максимальной концентрации в крови tmax = 2.25 ч;

−время полувыведения T1/2 = 5.0 ч из крови;

−максимальная концентрация во внутренних органах (селезенке, почках, печени, тимусе и мышцах) Сmax = 12.3–29.0 мгк/мл;

−время достижения максимальной концентрации в органах tmax = 6–8 ч;

−среднее время нахождения бисульфана в организме (MRT) = 13.35 ч.

За 24 часа 90% бисульфана выводится с мочой, через 48 часов обнаруживаются только следовые количества. Полученные данные подтверждают показанную ранее фармакологическую эффективность и низкую токсичность бисульфана [9].

Обратившись к изучению фармакологических свойств би-, три-, тетрациклических сульфонов, мы пришли к выводу о перспективности их в качестве психотропных веществ. Было изучено 20 производных.

O	H O			O H		O H
	S		S		O		O
H		O		O H	S O	O R	S O
	H O
	O		OH			R = SOBn
	2			3		4
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.							417

H O

O

O

H OH O S O

5

Бициклический дикетосульфон 2 является высокоактивным антидепрессантом, по спектру действия и дозе аналогичным амитриптилину и мелипрамину, при этом он в 10 раз менее токсичен, чем эти препараты.

Вторая группа соединений представлена производными 1,4-нафтохинона [10, 11]. Одно из них 3 показало себя как антидепрессант с сильным стимулирующим действием, увеличивая продолжительность фенаминовой стереотипии в 2 раза, проявляя антагонизм к эффектам гексенала и хлоралгидрата, сильно стимулируя двигательную активность и реактивность и животных.

Тетрациклические производные 9,10-антрахинона по всем тестам характеризуются как анксиолитик типа седуксена, отличаясь существенно меньшей токсичностью.

Один из них, сульфоносульфоксид 4 по всем тестам (снижению двигательной активности, потенцирование снотворных препаратов, снижению реактивности, агрессивности, подавлению фенаминовой стереотипии), идентичен седуксену, но его токсичность в 14 раз ниже. Наш вывод о принадлежности соединения 4 к классу анксиолитиков подтверждается обнаружением у них противовоспалительной, противоязвенной и анальгетической активности. Этот факт согласуется с тем, что седуксен и родственные транквило-седативные препараты обладают антиульцерогенной активностью [12].

Соединение 5 роднит с сульфоносульфоксидом 4 характер расположения кислородсодержащих лигандов. Таким лигандом в молекуле 5 является фурановый цикл, с которым можно связать стимуляцию ориентировочных реакций, потенцирование фенаминовой стереотипии, усиление седативного эффекта и действия резерпина (резерпиновая гипотермия). В отличие от действия вещества 4 эмоциональное состояние животных после введения фурилсульфона 5 характеризуется повышением их реактивности и агрессивности. Соединение 5 в пять раз менее токсично седуксена ЛД50 = 2500 мг/кг (мыши перорально).

Выявлен новый класс безазотистых психотропных веществ, имеющих строение би-, три-, тетрациклических сульфонов, включающих структурный фрагмент сульфолана [13].

Синтетические исследования в области производных морфинана, активно развиваемые на протяжении последних 20 лет, имеют конечной целью создание препаратов анальгетического действия, свободных от известных недостатков морфина и других опиодов. Такие успехи на этом пути, как синтез антагонистов морфина типа налоксона или бупренорфина, общеизвестны.

Наши работы отличались той особенностью, что впервые была поставлена задача синтеза и исследования фармакологической активности производных морфинана, содержащих дополнительные циклические фрагменты. К предмету обсуж-

418	Устные доклады

дения следует отнести продукты превращений тебаина, среди которых обнаружены перспективные анальгетики, не уступающие по активности морфину [14–16].

	MeO
	O
		N
	MeO	O
		S O

O

6

Так, соединение 6 проявляет активность, аналогичную эффекту морфина, но не имеет побочных действий, характерных для наркотических анальгетиков. Кроме того, оно проявляет максимальный эффект через 4–5 часов, который наблюдается в течение 12 часов. При одновременном введении с морфином усиливает действие последнего, проявляя тем самым синергический эффект.

Установлено, что при введении в вену кроликам в виде растворов в твине 6 в дозе ЕД50 = 1.45 мг/кг и в три раза больших дозах, частота и амплитуда дыхания не изменялись. Не было также обнаружено влияние на тонус бронхов и частоту сердечных сокращений в опытах на кошках и кроликах.

В отличие от сульфона 6, морфин в дозе ЕД50 вызывает повышение тонуса бронхов и снижение частоты сердечных сокращений на 11–15%.

Двухстадийное превращение тебаина позволяет получить соединения, заинтересовавшее нас структурной аналогией с апоморфином и другими производными фенилэтиламина, являющимися блокаторами обратного захвата дофамина [17].

Вещества 7, 8 показали себя перспективными в качестве антидепрессантов со стимулирующим эффектом, превосходящим эффект мелипрамина с существенно меньшей токсичностью ЛД50 = 2000 мг/кг (мыши, перорально).

HO OMe

R

O OS

N

MeO O

7 R = H;

8 R = PhNHNH

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

419

Антидепрессантное действие проявляется в стимуляции двигательной активности, фенаминовой стереотипии и токсичности фенамина апоморфиновой стереотипии, повышении эмоционального статуса и агрессивности. Но в то же время, эти производные проявляют анальгетическую активность.

Как видно из вышеизложенного синтез циклических сульфонов является перспективным направлением поиска новых перспективных фармакологических веществ.

Литература

1.Negwer M., Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Berlin: Academie-Verlag, 1978, vol. 1, p. 333.

2.Rao K., Charles E., Sharma S., Angew. Chem. 1994 33 (1) 15.

3.Hartman G., Halczenko W., Smith R., J. Med. Chem. 1992 35 (21) 3822.

4.Nicolaou K., Dai W., Grey R., Angew. Chem. 1994 33 (1) 15.

5.Толстиков Г.А., Флехтер Б.В., Лазарева Д.Н., Хим.-фарм. журн. 1978 (12) 33.

6.Флехтер Б.В., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Уфа: ИХ, 1982.

7.Камалова Э.Г., Автореф. дисс. канд. мед. наук, Казань: КГМИ, 1979.

8.Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Патент РФ 2 176 247, 2001.

9.Чикаева И.Г., Автореф. дисс. канд. биол. наук, Ленинград: ЛГСГИ, 1985.

10.Шульц Э.Э., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Уфа: ИХ, 1985.

11.Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Попов В.Г., Докл. АН СССР 1991 320 (1) 242.

12.Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Шульц Э.Э., Хим.-фарм. журн. 1990 7 27.

13.Shults E.E., Tolstikov G.A., Tolstikova T.G., et al., XV EFMC Int. Symp., Edinburgh (Scotland), 1998, p. 159.

14.Tolstikova T.G., Davydova V.A., Lazareva D.N., et al., Eur. J. Pharmacol. 1990 183 (6) 2336.

15.Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Хим.-фарм. журн. 1992

(11–12) 39.

16.Толстикова Т.Г., Лазарева Д.Н., Толстиков Г.А., Докл. АН 1995 343 (3) 414.

17.Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Хим.-фарм. журн. 1993

(12) 20.

420	Устные доклады

Синтез новых кислородфосфорсодержащих гетероциклических соединений

Тришин Ю.Г.1, Коновалова И.В.2, Бурнаева Л.А.2,

Намеcтников В.И.1, Бурангулова Р.Н.2, Ерофеева М.Р.1, Мингазова Б.Ф.2, Воробьев М.В.1, Докучаева И.С.2, Литвинов И.А.3, Бельский В.К.4

1Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, 4 2Казанский государственный университет 420008, Казань, ул. Кремлевская, 18 3Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН 420083, Казань, ул. Арбузова, 8 4ГНЦ РФ НИФХИ им. Л.Я. Карпова

103064, Москва, ул. Воронцово поле, 10

На основе представлений о двухстадийном циклоприсоединении α,β-непредель- ных производных Р(III) к реагентам, содержащим в 1,3- или 1,2-положениях одновременно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры [1], нами разработаны методы синтеза новых кислородфосфорсодержащих гетероциклических соединений, которые представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества.

Особенно плодотворными для синтеза таких гетероциклов оказались реакции α,β-ацетиленовых производных Р(III) с карбонильными и α-галогенкарбонильными соединениями.

1. Взаимодействие α,β-ацетиленовых производных Р(III) с неактивированными

карбонильными соединениями

В отсутствие протонодоноров диалкиловые эфиры α,β-ацетиленовых фосфонистых кислот не взаимодействуют с альдегидами и кетонами, что связано, очевидно, с отсутствием условий для стабилизации промежуточно возникающего бетаина Р+-С-О−. В то же время в присутствии воды диалкиловые эфиры α,β-алкинил- фосфонистых кислот медленно реагируют с ароматическими альдегидами и циклогексаноном с образованием О-алкил(алкинил)(α-гидроксиалкил)фосфинатов 1 (схема 1). Взаимодействие существенно ускоряется в присутствии каталитических количеств серной кислоты.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

421

Схема 1

R

O

O

+

R

O R"

+ R"

H2O, [H ]

P

R'

R"'

O

P

OH

−ROH

R

O

R"'

R'

1

R = Alk; R' = H, Alk, Ph; R" = Ar; R"' = H; R"+R"' = циклогексил

Возможного процесса циклизации непредельных фосфинатов 1 в исследованных условиях не происходит. Однако под действием алкоголятов натрия, увеличивающих нуклеофильность атома кислорода гидроксильной группы, фосфинаты 1 циклизуются в замещенные ∆4-1,3λ5-оксафосфолены 2 или 1-окса-4-фосфоспиро- [4,5]дека-2-ены 3 (δP 58–62 м.д.). На примере 5-трет-бутил-3-этокси-2-п-фторфе- нил-3-оксо-∆4-1,3λ5-оксафосфолена с помощью РСА показано, что гетероцикл этих соединений имеет практически плоское строение [2] (схема 2).

Схема 2

	O	R"					O R"		R	R"	R"'
				RONa
									O	P	O
	O P	R"'				O	P	R"'
	R	OH		ROH R			O−	Na+	O	−	+
											R' Na
	R'						R'
	1
					R	R"	R"'		R
			ROH
					O	P	O		O P		O
			−RONa
					O				O
							R'				R'
							2			3

2. Взаимодействие α,β-ацетиленовых производных Р(III) с активированными

карбонильными соединениями

Реакции диалкил(алкинил)фосфонитов с карбонильными соединениями, активированными электроноакцепторными группами, в отличие от обычных альдегидов и

422	Устные доклады

кетонов протекают в мягких условиях, характеризуются высокими скоростями и, как правило, сопровождаются изомеризацией промежуточно образующихся биполярных ионов Р+-С-О− в биполярные ионы Р+-О-С− [3].

В соответствии с приведенной ниже схемой 3 взаимодействие начинается, вероятно, с нуклеофильной атаки атома Р на углерод карбонильной группы. Возникающий при этом биполярный ион Р+-С-О− А в результате перегруппировки (типа фосфонат-фосфатной) превращается в бетаин Р+-О-С− B, дальнейшая судьба которого зависит от структурных особенностей реагентов и условий реакций. Превращения В в стабильные конечные продукты осуществляются по трем направлениям:

1)бетаин присоединяет вторую молекулу карбонильного соединения, образуя диоксафосфоланы 4 (реакции с эфирами пировиноградной кислоты или с бензоилцианидом при низких температурах);

2)миграция R на карбанионный центр бетаина (дезалкилирование алкоксильного радикала), связанного с фосфором, с образованием фосфонатов 5 (реакции с эфирами пировиноградной кислоты при низких температурах);

3)в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения бетаин В циклизуется в илид С, вступающий в реакцию [2+2]-циклоприсоединения со второй молекулой карбонильного соединения, с образованием бициклогептенов 6 (реакции с эфирами пировиноградной кислоты и пивалоилцианидом при нагревании, а также с эфирами бензоилмуравьиной, мезоксалевой, трифторпировиноградной кислот и гексафторацетоном независимо от температуры).

Склонность α,β-ацетиленовых фосфонитов образовывать в реакциях с активированными карбонильными соединениями продукты бициклического строения 6 возрастает при уменьшении как электрофильных свойств карбонильного углеродного атома, так и объема заместителей R" и R'''.

Замещенные 2,7-диокса-1λ5-фосфабицикло[3,2,0]гепт-4-ены 6 (δР 6.2−15.0 м.д.) представляют собой новые уникальные бициклические системы с узловым пентакоординированным атомом фосфора. На примерах 6а (R = Et, R' = Ph, R" = CN, R''' = t-Bu) и 6b (R = R' = R" = Me, R''' = CO2Me) методом РСА установлено, что молекулы соединений 6 имеют близкий к плоскому бициклический каркас с атомом фосфора, который находится в тригонально-бипирамидальной конфигурации. Эндоциклические связи Р-О расположены в аксиальных положениях, а экзоциклические связи Р-О и эндоциклическая связь Р-С − в экваториальных.

Cхема 3

R

R

R

R"

R R O R"

−

R"'

O

R O

O P

O

O

P

+

O−

O

P+ O

+ R"

R"'

R"'

R'

R'

R'

A

B

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

423

R" R"

O−

R"'

R"

O

R"

R"'

R"' R"'

O P O

O

R" R"'

+

при охлаждении:

O

P

R'

R

O

O

R

R" = AlkOC(O), R"' = Me;

R

R" = Ph, R"' = CN

O R

R'

R"'

R"

4

R

O

при охлаждении:

R'

O

P

R" = AlkOC(O), R"' = Me

O R

5

при любых

R'

R"

O

R'

температурах:

R"'

R" = AlkOC(O), R"' = Me;

R"' R"

R" = R"' = AlkOC(O);

−

R"' R"

R"

+

O

R"'

R" = AlkOC(O), R"' = CF3;

P

O P

O

R" = R"' = CF3;

при нагревании:

R

O O

R

R O O R

R" = AlkOC(O), R"' = Me;

C

6

R" = t-Bu, R"' = CN

3. Реакции α,β-ацетиленовых производных Р(III) с активированными

карбонильными соединениями в присутствии протонодоноров

Взаимодействие активированных карбонильных соединений с α,β-ацетиленовыми фосфонитами в присутствии протонодоноров начинается, вероятно, как и в их отсутствие, с образования биполярного иона А. Его дальнейшие превращения определяются в первую очередь природой группы, связанной с карбонильным углеродным атомом. При наличии малоакцепторных группировок (например, в случае CF3COPh) происходит протонирование биполярного иона, приводящее к получению ациклического ацетиленового фосфината 7 (схема 4). Если же у карбонильного атома присутствуют более акцепторные группы (как, например, в эфирах пировиноградной, бензоилмуравьиной и мезоксалевой кислот), то они способствуют перегруппировке биполярного иона А в бетаин В. Последний либо протонируется с образованием соответствующего ациклического ацетиленового фосфоната 8 (в случае эфиров пировиноградной кислоты, при 20°С), либо замыкается в циклический илид С (в случае эфиров бензоилмуравьиной и мезоксалевой кислот или в реакциях с участием эфиров пировиноградной кислоты при 80°С и выше). Протонирование илида С водой приводит к получению 2-алкокси-2-оксо- ∆3-1,2λ5-оксафосфоленов 9, а спиртами − 2,2,2-триалкокси-∆3-1,2λ5-оксафосфоле- нов 10.

Таким образом, взаимодействие диалкил(алкинил)фосфонитов с эфирами мезоксалевой, бензоилмуравьиной и пировиноградной кислот в присутствии прото-

424	Устные доклады

нодоноров открывает новый путь синтеза пятичленных кислородфосфорсодержащих гетероциклов [4].

Схема 4

R

R

R

R"

R R"

−

R"'

O

R O

R O

O P

O

+ R"

R"'

O

P

+

O−

O

P+ O

A

R"'

B

R'

H2O

R'

R'

H2O

−ROH

R'

R"

−ROH

R

O

R"

20°C

R"'

−

O

P

OH

+ O

C

R"

P

R

O

R"'

R"'

R

O

O

R

O

O

P

R'

H2O

ROH

−ROH

7

R" = CF3;

R'

R"

R'

R"

R'

R"' = Ph

R"'

R"'

8

O

O

P

P

R" = AlkOC(O);

O

R

O

O

R R"' = Me

O

R

O

9

R

10

R" = AlkOC(O), R"' = Ph; R" = R"' = AlkOC(O)

R" = AlkOC(O), R"' = Me (при нагревании)

Оксафосфолены 9 (δР 37–40 м.д.) с тетракоординированным атомом фосфора являются устойчивыми соединениями. Они хранятся на воздухе длительное время без видимых изменений, тогда как оксафосфолены 10 (δР 30−34 м.д.) с пентакоординированным атомом фосфора на воздухе медленно гидролизуются.

4. Взаимодействие α,β-ацетиленовых производных Р(III) c α-галогенкарбониль-

ными соединениями

Взаимодействие диалкиловых эфиров алкинилфосфонистых кислот с α-бромке- тонами происходит с одновременным образованием соединений трех типов – О-алкил(алкинил)кетофосфинатов 11 (схема 5), О-алкил-О-алкенил (алкинил)фосфонатов 12 и производных 1,4λ5-оксафосфорина 13 [5]. Таким образом, реализуются реакции Перкова, Арбузова и гетероциклизации. Вклад того или иного

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

425

направления зависит от строения алкоксильного радикала у атома Р, заместителей у карбонильного углеродного атома и β-алкинильного атома С, а также от природы растворителя и температуры процесса. В общем случае соотношение образующихся винилфосфонатов 12, кетофосфинатов 11 и 1,4λ5-оксафосфоринов 13 составляет соответственно (%): 46–70 : 5–40 : 6–33.

Cхема 5

R

R

R R O

−

R R O

O

R"

R"

Br

O P

O

O

P

+

O−

O

P+

O

+ R"

Br

Br

R'

R'

R'

A

E

O

−

HO

−

−RBr

R R

R R

O

R"

Br

O

R"

Br

+

O

+

O

R

O

R"

P

P

O

O

P

R'

R'

D

F

R'

12

−RBr

O

R

O

R"

R

O

O

R

Br−

P

O

P

+

R"

O

R'

R'

−RBr

11

R O O

P

R" O R'

13

Образование соединений 11–13 происходит согласно ниже приведенной схеме с вероятным возникновением первоначально биполярного иона (типа А), который превращается затем в квазифосфониевый интермедиат D (в результате 1,2-мигра-

426	Устные доклады