Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

H

O

D

+

OD

D

D

D

D3O

D

D

D

H2

D

+

D

D

D O

N

D

D

O

D

ND

..

H(D)

OD

D

12

H2

4

D D2C 11

5

9

3

2

10 CD2

+

6

7 8

1

H(D)

N

−D3O

D D

H(D)

5d'

Ранее нами было установлено, что фурфурилиденкетоны 1а, b при взаимодействии с гидразингидратом в зависимости от соотношения реагентов образуют с высокими выходами соответствующие азины, либо циклоалка(с)пиразолины [6]. В продолжение этих исследований мы синтезировали ранее неизвестные кетоны несимметричного строения – 2-фурфурилиден-6-арилиденциклогексаноны [7]. Последние получены конденсацией циклогексанона с альдегидами ароматического и фуранового рядов в условиях основного либо кислотного катализа. При реакции несимметричного 2-фурфурилиден-6-бензилиденциклогексанона 8 (схема 3) с гидразингидратом при соотношении 2 : 1 ожидаемые азины не образуются, а реакции кетона 8 с избытком гидразингидрата и фенилгидразином протекают с участием сопряженной системы связей С=С−С=О и приводят к образованию с выходами до 90% продуктов азациклизации – гексагидроиндазолам 9a, b строение которых было подтверждено анализом их спектров 1Н и 13С ЯМР.

Схема 3

			R
		H	N	N
	NH2NHR
		Ph 3
	4			7a
	O	3a
	5	6	7
		H		H
	O		Fu
	8	9a R = H;
		9b R = Ph
	Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.			317

В спектре ЯМР 1Н соединений 9а, b сигналы вицинальных протонов при атомах С(3) и С(3а) с J3,3а = 12 и 14 Гц свидетельствуют об их транс-располо- жении. В спектре ЯМР 13С (табл. 1) сигналы sp3-гибридных атомов углерода С(3) и С(3а) и атомов С(7), С(7а) подтверждают строение соединений 9а, b.

Таблица 1. Спектры ЯМР 13С соединений 9а, b

Соединение				δ, м.д.
	С(3)	С(3а)	С(4)	С(5)	С(6)	С(7)	С(7а)	=СН
9а	74.38	57.50	30.00	25.00	29.00	122.07	144.23	125.37
9b	72.72	56.31	27.97	22.98	27.79	119.72	143.27	125.96

Таким образом, нами предложены пути перехода от доступных α,β-непре- дельных кетонов фуранового ряда к пятичленным азотсодержащим гетероциклам – циклоалкапирролидинам, пирролизидина и гексагидроиндазолам.

Литература

1.Jia Z., Quail J., Dimmock J., Acta Crystallogr. 1989 45 (2) 285.

2.Dhar D.N., The Chemistry of Chalcones and Related Compounds, New York: Wiley, 1981.

3.Kawamata J., Jhoue K., Jnabe T., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998 71 (12) 2777.

4.Химия пяти-, шестичленных N,O-содержащих гетероциклов, под ред. Кривенько А.П., Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1997.

5.Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г., ХГС 1983 (11) 1561.

6.Кривенько А.П., Запара А.Г., Иванников А.Н., Клочкова И.Н., ХГС 2000

(4) 471.

7.Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г., ХГС, в печати.

318	Устные доклады

Краун-эфиры как катализаторы синтеза О- и S-гликозидов N-ацетилглюкозамина

Курьянов В.О.1, Чупахина Т.А.1, Чирва В.Я.1, Григораш Р.Я.2, Котляр С.А.2, Камалов Г.Л.2

1Таврический национальный университет 95007, Украина, АР Крым, Симферополь, ул. Ялтинская, 4 2Физико-химический институт НАН Украины 65080, Одесса, Люстдорфская дорога, 86

Ранее нами было показано, что гликозилирование фенолов, синтетических аналогов кумаринов и хромонов 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-α-D-глюко- пиранозилхлоридом 1 с выходами от 43 до 86% легко протекает в системе безводный ацетонитрил–К2СО3–15-краун-5 (15К5) [1, 2]. С целью изучения влияния строения и размера цикла краун-эфиров, а также расширения границ применения метода, были проведены исследования реакции хлорида 1 с фенолами 2–4 при катализе различными бензокраун-эфирами, а также с тиофенолом 5 и гетероароматическими тиолами 6–9 и бензоксазолоном 10 в присутствии 15К5.

AcO O Cl

AcONHAc

OAc

1

OH

OH

OH

SH

		OMe
				NO2	5
2	3		4

S	O		Ph
	N		O
O	O	SH	N N	SH
	6		7
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.				319

O			H
		N N
N	Cl		N
			O
N SH		N SH	O
8		9	10

Изучалась каталитическая активность [3,3]дибензо-18-краун-6 ([3,3]ДБ18К6), [2,4]дибензо-18-краун-6 ([2,4]ДБ18К6), [1,5]дибензо-18-краун-6 ([1,5]ДБ18К6), мо-

нобензо-18-краун-6 (МБ18К6) и дифенил-20-краун-6 (ДФ20К6).

	O		O	O	O	O
	O	O	O
	O	O	O	O	O	O
					O	O
	O		O
	МБ18К6		[3,3]ДБ18К6		[2,4]ДБ18К6

O	O		O
		O	O
O		O	O
O	O	O
			O
ДФ20К6		[1,5]ДБ18К6

Гликозилированию подвергались фенолы 2–4. Реакцию проводили, как описано в [1], используя эквимолярные количества хлорида 1, гликозил-акцептора, безводного поташа и 20 мол. % краун-эфира. Полученные данные сравнивались с таковыми для 15К5 (табл. 1).

320	Устные доклады

Таблица 1. Выходы арилгликозидов и время реакции, полученные для бензо- краун-эфиров в сравнении с 15-краун-5

Краун-эфир				Агликон
		2			3			4
	Выход,		Время, ч	Выход,		Время, ч	Выход,		Время, ч
	%			%			%
[3,3]ДБ18К6	42	7		76	4		49	6
[2,4]ДБ18К6	73	5		86	5		72	7
[1,5]ДБ18К6	83	2.5		75	4.5		68	4
ДФ20К6	81	2.5		67	4.5		69	6
МБ18К6	66	4		83	6		74	5
15К5	43	7		76	7		43	9

Как видно из данных таблицы, несимметричные бензокраун-эфиры при прочих равных условиях являются более эффективными катализаторами данной реакции, чем 15К5 и ДБ18К6. По-видимому, решающую роль играет не размер макроцикла, а его конформационные особенности, что подтвердил проведенный нами синтез фенил 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозида в присутствии дициклогексано-18-краун-6 (смесь изомеров А и В). Несмотря на высокую эффективность данного катализатора в различных реакциях нуклеофильного замещения [3], выход фенилгликозида составил 39%, что даже несколько ниже, чем для двух других симметричных краун-эфиров (см. табл. 1).

Гликозилирование тиольных соединений 5, 6, 8 и 5-метилбензоксазолона 10 в аналогичных условиях при катализе 20 мол. % 15К5 показало, что метод применим не только для получения О-, но также и S-гликозидов N-ацетиглюкозамина, причем природа связанного с нуклеофильным центром радикала не оказывает существенного влияния на ход реакции и выходы целевых продуктов. Так, выходы гликозидов 11–14 составили 59, 75, 61 и 58%, соответственно, причем зафиксировано образование только S- и O-гликозидов.

AcO	O	S	Ph	AcO	O	S		N
								O
							O
AcO		NH		AcO		NH		S
								O
	OAc Ac				OAc Ac
	11					12
OAc		N	O		OAc
	S					O		O N
O		N
								NH O
AcO	NH				AcO
OAc Ac						OAc Ac
13						14
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.								321

Однако в случае тиолов 7 и 9 реакция осложняется образованием двух продуктов (схема 1). Наряду с 1-тиогликозидами 15 и 17 (выход 20 и 42%, соответственно) наблюдается образование N-гликозидов 16 и 18 (выход 17 и 35%, соответственно).

Факт образования гликозидов двух типов подтверждается ПМР спектрами синтезированных соединений. В спектрах S- и O-гликозидов 11, 12, 13, 14, 15 и 17 идентифицированы сигналы протонов углеводного остатка: синглеты О- и N-ацетильных групп в области 1.82–2.08 м.д., скелетных протонов в области 4.03–5.27 м.д., дублет протона ацетамидной группы с химическим сдвигом 5.32–6.38 м.д. и константой спин-спинового (КССВ) взаимодействия 9 Гц, а также дублет аномерного протона с химическим сдвигом 4.85–6.21 м.д. и КССВ 9.6–11 Гц, что однозначно подтверждает β-конфигурацию гликозидной связи. Сигналы протонов агликонов по величинам химических сдвигов, характеру и мультиплетности сигналов соответствуют ожидаемым и свидетельствуют о том, что гликозил-акцеп- торы в условиях реакции не подверглись деструктивным или иным изменениям.

Характерными особенностями спектров гликозидов 16 и 18 является смещение сигнала аномерного протона в более слабое поле по сравнению с сигналом про-

тона NH-группы (5.82 м.д. (Н-1) и 5.65 м.д. (NH) для 16, и 6.21 м.д. (Н-1) и 5.81 м.д. (NH) для 18), что не наблюдается для О- и S-гликозидов [1, 4, 5], в спектрах которых дублет протона у С-1 всегда проявляется в более сильном поле, чем дублет протона ацетамидной группы.

Таким образом, нами показана принципиальная возможность и высокая эффективность использования различных краун-эфиров в синтезе О- и S-арил- и гетарилгликозидов N-ацетилглюкозамина. Установлено, что в случае глюкозамидирования гетероароматических тиолов, существующих в различных таутомерных формах, наряду с тиогликозидами также может наблюдаться образование N-гли- козидов.

Схема 1

N	SH		OAc	N	Ph
				N	O
N	O		O
			AcO	S
Ph	OAc		AcO	NHAc
	O	Cl
	+		+	15
H	S AcO	NHAc
			OAc
N	OAc			S
N
	O		O
	1				O
Ph			AcO	N
				N
	7
			AcO	NHAc	Ph
				16

322	Устные доклады

HS

N

N N

Cl

S H

N

N N

Cl

9

Литература

					Cl
			N
		OAc	N		N
			O	S
OAc		AcO	OAc	NHAc
O	Cl			17
+			+
AcO	NHAc
OAc			S		N
		OAc
					Cl
1			O	N
					N
		AcO		NHAc
			OAc
				18

1.Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е. и др., Биоорган. хим. 2001 6

(27) 434.

2.Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е. и др., Хим. прир. соед. 2001 1 35.

3.Общая органическая химия, под ред. Кочеткова Н.К., М.: Химия, 1982,

т. 2, с. 419.

4.Roy R., Tropper F., Synth. Commun. 1990 14 (20) 2097.

5.Roy R., Tropper F.D., Romanowska A., et al., Glycoconjug. J. 1991 2 (8) 75.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

323

Стерео- и региоселективные реакции присоединения 2- и 3-гидроксиметилиндолов к аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислотам

Лавренов С.Н.1, Королев А.М.1, Турчин К.Ф.2, Преображенская М.Н.1

1НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН 119021, Москва, Б. Пироговская, 11 2Центр по химии лекарственных средств ВНИХФИ Москва, ул. Зубовская, 7

Аскорбиген – {2-C-[(индол-3-ил)метил]-α-L-ксило-гекс-3-улофуранозоно-4-лак- тон} 3, который является природным соединением и содержится в некоторых растениях семейства крестоцветных (капусте различных видов, редисе, редьке и др.), является высоко активным соединением, повышающим резистентность организма к различным химическим и биологическим воздействиям, и является перспективным объектом для изучения.

Аскорбиген образуется при взаимодействии 3-гидроксиметилиндола 1 с L-ас- корбиновой кислотой 2 в мягких условиях – при комнатной температуре в водноспиртовой среде при рН 4.5–5 [1] (схема 1).

Схема 1

					HO
						O	O
HO					O
		OH					OH
			O		OH
		HO		O pH 4−5
	+
N		H		H2O/EtOH
						N
H		HO		OH
	1		2		3	H

Это пример простого стерео- и региоселективного образования С-С связи в результате электрофильного присоединения скатильного катиона по 2-С положению молекулы L-аскорбиновой кислоты, с последующей стабилизацией образующейся молекулы за счет дополнительного замыкания гемикетального фуранозного цикла с участием 6-OH и 3-кетогрупп АК. Со стереохимической точки зрения эта реакция транс-присоединения, то есть вступающие в реакцию функциональные группы располагаются по разные стороны двойной связи.

В некоторых случаях, например, при взаимодействии 1-(индол-3-ил)-1,2-этан- диола 4 с аскорбиновой кислотой 2, происходит цис-присоединение, когда стабилизация молекулы с образованием второго фуранового цикла происходит не за

324	Устные доклады

счет 6-ОН и 3-кетогрупп 2, как в аскорбигене, а за счет концевой OH-группы этандиольного заместителя индола, и 3-кетогруппы 2, которые, создавая гемикетальный фурановый цикл по одну сторону с соседним скатильным атомом, образуют "цис-изомер" аскорбигена 5. Стереоизомеры 5 по скатильному центру (*) были разделены и стереохимия их была установлена методами ЯМР [2] (схема 2).

Схема 2

HO	OH	OH			HO	OH
	HO
						O		O
			O		+				+
				O		H
	+	H			H	HO		OH	H
N
		HO		OH		O	*		NH
H
4			2			5
		H	H	O	O
		HO

OH

OO NH

6

Дополнительную стабильность этой молекуле придает образование, при подкислении, полного кеталя 6 у 3-С атома за счет взаимодействия гемикетального гидроксила и 6-ОН группы остатка аскорбиновой кислоты.

В случае N-гидроксисукцинимидного эфира N-карбоксиметиласкорбигена, сначала происходит образование гемикеталя 7 с участием 6-ОН и 3-кетогруппы, а затем внутримолекулярная лактонизация гемикетальной ОН-группы с образованием трициклического продукта 8 (схема 3).

				Схема 3
	HO		HO
		O	O	O
	O	O	O
		OH		OH
	HO		O
			O
		N	N
	SuO
		O 7	8
	Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.			325

В отличие от 3-гидроксиметилиндола, 2-гидроксиметилиндол 9a менее реакционноспособен. Он не взаимодействует с аскорбиновой кислотой, и не образует аскорбигеноподобных структур 10a, даже в достаточно жестких условиях (при нагревании, в интервале рН 1–6), но при длительной инкубации реакционной смеси, в ней накапливается дегидроаскорбиновая кислота 11, образующаяся при окислении аскорбиновой кислоты кислородом воздуха, с которой 9a взаимодействует с образованием тетрациклического продукта 3-(1,2-дигидроксиэтил)- 3а,10с-дигидрокси-3а,5,6,10с-тетрагидро-3Н-2,4-диокса-6-аза-циклопента[с]флуо- рен-1-она 12a (схема 4).

Схема 4

							HO		O	O
	HO									OH
	R N			OH					O OH	N R
							pH ~ 4
		+	HO	O	O
				H		H2O/EtOH
				HO	OH
	9a, b			2			OH		10a, b
					HO
		+
	OH						HO		O
		O O							O
HO
								O OH
	H					N
	O	O
						R
		11
						13a, b
	pH ~ 4	H2O/EtOH
HO O		O				O O			O
		OH		H+					OH
HO	HO O				O		HO O
				ацетон
		N							N
		R							R
	12a, b			R = H (a), Me (b)					14a, b

Если аскорбиновую кислоту предварительно окислить в дегидроаскорбиновую, то реакция протекает значительно быстрее, и выходы увеличиваются до 50–60%. При взаимодействии 12a с ацетоном в присутствии п-толуолсульфокислоты, были получены соответствующие кристаллические изопропилиденовые производные 14a.

326	Устные доклады