Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Таблица 1. Продолжение

			O	OH	Hypotensive,	ACE-inhibitor,	ER-32935	[16]
			H		diuretic	neutral-
				S		endopeptidase-
	O		N			inhibitor
	N	O
	H
	SH
			HN	NH2	Anticoagulant	Thrombin-	WD-97-	[17]
	H			NH		inhibitor	012035
		S
	N			S
Ph	O O	N		N
		H	O
	O				Immuno-	Tyrosine-	WD-98-	[18]
					suppressive	kinase-	011590
S	N					inhibitor
	S
O	OMe
	Ph		MeO	OMe	Cardiovascular,	Calcium-	Ho-7	[19]
					inotropic	antagonist
S
	O
S	N
	N
	H		N
	O				Endocrine-Gen.	Tyrosine-	WD-97-	[20]
						kinase-	001705
		N		N		inhibitor

S

S

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

277

Таблица 1. Продолжение

	O	O	Cytostatic	NADH-	WD-98-	[21]
	N			oxidase-	012067
N		N	Cl	inhibitor
	S
		H
		O	Antiarthritic	Interleukin-	WD-94-	[22]
	S N			1-β-inhibitor	002888
N

N H S N

S

H

N

O S

Vasotropic,	Neuropepti-	WD-2000-	[23]
antiinfertility,	dea-antago-	013369
antidepressant,	nist-Y5

anticonvulsant,

hypotensive, cerebroprotective, hemo-

O static, cardiant, R sedative

O	O	NH	Antibacterial	Protein-	PNU-	[24]
				synthesis-	177780,
	N
		O		inhibitor	PNU-
					176797

F

−O S+

O	Antilipemic,	MTP-inhibitor,	WD-99-	[25]
S	antiarterio-	VLDL-	016459
	sclerotic	antagonist

N	OH
H	O

278	Устные доклады

Таблица 1. Продолжение

	H	O	O				Anti-inflam-	Elastase-	PNU-	[26]
			S				matory	inhibitor	156575
O	N			S	N	N N
	O						OH
						O
					O		Cardiant,	Vasopepti-	BMS-	[27]
			O		S	H	hypotensive	dase-inhibitor	198433,
HS					N				BMS-
			N						253653
Ph			H	O
				HO		O
NH2							Anti-HIV	HIV-Protease-	GS-4234,	[28]
								inhibitor-1	GS-4263
				Ph
		O		O
				S	O
	HO					Ph
			HO	O
							NH2
			OH	OH			Antidiabetic	Hypoglycemic	Kotalanol	[29]
HO
			+S
				OH		OH
			O
			O− S	O			OH
			O HO				OH
Доклад			сделан		по	материалам обзора,		полный текст которого опубликован:

в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 206.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

279

Литература

1.Карцев В.Г., Лакеев С.Н., Майданова И.О. и др., в кн. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 206.

2.RWDI/WDA Derwent Databases, London, 2000.

3.Sadykov R.F., Sibiryak S.V., Kataev V.A., Sergeeva S.S., Proc. XIII Int. Congr. on Pharmacology, Munich, Germany, 1998, P52.28.

4.Jpn. Patent 7 215 878, 1995.

5.Bond A., Hicks C.A., Ward M.A., et al., Proc. Eur. Forum Neuroscience 2000, Brighton (UK), 2000, poster 106.05.

6.Passarotti C.M., Valenti M., Grianti M., Boll. Chim. Farm. 1994 133 (9) 510.

7.Horwell D.C., Bryans J.S., Kneen C.O., Ratcliffe G.S., World Patent 29 101, 1997.

8.Bischofberger N.W., Choung U.K., Kwawczyk S.H., et al., US Patent 5 811 450, 1998.

9.Dixit D.M., DiMaio J., Lemaire S., Proc. 215th Am. Chem. Soc. National Meeting, Dallas, 1998, poster MEDI 139.

10.Bell M.G., Muehl B.S., Winter M.A., Eur. Patent 832 891, 1998.

11.Jpn. Patent 11 116 476.

12.Mizuno A., Shibata M., Iwamori T., Inomata N., Eur. Patent 749 971, 1997.

13.Haj-Yehia A., World Patent 31 060, 2000.

14.Villhauer E.B., US Patent 6 107 317, 2000.

15.Taniguchi A., Yamamoto T., Watanabe S., Proc. 67th Ann. Meeting Jpn. Pharmacol. Soc., Kyoto, 1994, P-645.

16.Matsuoka T., Saito M., Mori N., et al., Jpn. J. Pharmacol. 1996 71 (Suppl. 1) 146.

17.Tarazi M., DiMaio J., Siddiqui M.A., Proc. 214th Am. Chem. Soc. National Meeting, Las Vegas, 1997, poster MEDI 052.

18.Tu N.P., Madar D.J., BaMaung N.Y., et al., Proc. 216th Am. Chem. Soc. National Meeting, Boston, 1998, poster MEDI 261.

19.Studenik C., Lemmens-Gruber R., Heistracher P., Gen. Pharmacol. 1999 33 (4) 319.

20.Sawyer T.K., Proc. II Winter Conference on Medicinal and Bioorganic Chemistry, Steamboat Springs, Colorado (USA), 1997, L-30.01.97.

21.Alonso M., Manu M., Arteaga C., et al., Proc. XV Int. Symp. on Medicinal Chemistry, Edinburgh (Scotland), 1998, P344.

22.Miller W.H., Pinto D.J.P., McHugh R.J.Jr., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (6) 843.

23.Marzabadi M.R., Wong W.C., Noble S.A., US Patent 6 124 331, 2000.

24.Friis J.M., Shobe E.M., Palandra J., et al., Proc. 39th Int. Conf. on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San-Francisco, 1999, poster F-569.

25.Yanagita T., Anno T., World Patent 61 015, 1999.

26.Bissolino P., Alpegiani M., Corigli R., et al., Proc. XIV Int. Symp. on Medicinal Chemistry, Maastricht (Netherlands), 1996, poster 5.10.

27.Cohen M.B., Kostis J., Klapholz M., et al., Proc. 101st Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Century City, Los Angeles, 2000, PI-23.

28.Cherrington J.M., Mulato A.S., Fuller M.D., et al., Proc. 36th Int. Conf. on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, 1996, poster I3.

29.Jpn. Patent 086 653, 2000.

280	Устные доклады

Производные [1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазина – новый класс противовирусных препаратов

Кислый В.В.1, Демченко А.М.1, Квачева З.Б.2, Лозинский М.О.3

1Черниговский педагогический университет 14027, Украина, Чернигов, ул. Гетьмана Полуботка, 53

2ГУ НИИ эпидемиологии и вирусологии НАН Беларуси 220001, Минск, ул. К. Цеткин, 14 3Институт органической химии НАН Украины 02094, Киев, ул. Мурманская, 5

Соединения, содержащие 1,2,4-триазиновый цикл, проявляют широкий спектр биологической активности. Известны противомикробные препараты [1–3], вещества с высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью [4, 5], действующие на центральную нервную систему [6], активные против ВИЧ [7]. Исходными соединениями наших исследований являлись бифункциональные 4-амино- 6-R-3-метилтио-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-оны 1, полученные [8] конденсацией серии α-кетокарбоновых кислот с тиокарбогидразидом и последующим алкилированием промежуточных 4-амино-6-R-3-меркапто-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов иодметаном в метанольном растворе метилата натрия.

Мы синтезировали ряд 4-амино-6-R-3-ариламино-4,5-дигидро-1,2,4-триазин- 5-онов 2 (схема 1) нуклеофильным замещением метилтиогруппы на остаток ариламина при сплавлении эквимолярных количеств исходных реагентов при темпе-

ратуре 150–160°С.

									Схема 1
			O	NH2		H
		ArNH2		N		N	R
	NH2				N
		SMe	R	N
O	N					2
R	N N			H				H	H
	1	HNO2	O			SMe	O
				N				N	N
							Ar'NH2		R'
				N N				N N
			R				R
	R = H, Me, t-Bu, Ph			3					4

При нитрозировании (NaNO2 + HCl) аминотриазинонов 1 происходит дезаминирование с образованием триазинонов 3, которые также вступают в реакцию

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

281

нуклеофильного замещения с ариламинами с образованием 3-ариламинозаме- щенных 4. Отмечено, что N-ариламидины 4 образуются с более высокими выходами и в более мягких условиях, чем соответствующие 4-аминоамидины 2.

В спектрах ПМР соединений 4 однопротонный синглет NH-группы триазинового кольца зарегистрирован в области 11.9–12.2 м.д. Тогда как сигнал NH-группы остатка ариламина расположен в более сильном поле при 7.5–9.6 м.д. Аналогичный сигнал амидинового протона у производных 4-аминотриазин-5-онов 2 наблюдается приблизительно в той же области спектра – 8.8–9.1 м.д. Характерной особенностью спектров соединений 2 является наличие двупротонного синглета NNH2-аминогруппы в области 5.6–5.8 м.д.

Кипячением 4-амино-6-(трет-бутил)-триазин-5-она 1 (R = CMe3) с трехкратным избытком сероуглерода в растворе пиридина и последующей обработкой полученной пиридиниевой соли конц. HCl с выходом 93% получен 3-(трет- бутил)-7-сульфанил-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-он 5 (схема 2). Алкилированием последнего замещенными α-хлорацетанилидами синтезированы соответствующие S-ацетанилиды 6. В их спектрах ПМР присутствуют сигналы трет-бутильногофрагментаввидесинглетавобласти1.3–1.5 м.д. Сигналыпротонов метиленовой группы SCH2CO зарегистрированы при 3.8–4.5 м.д. Однопротонный синглет амидного протона соединений 6 находится в области 10.0–13.6 м.д. Сигналы ароматических протонов и их заместителей находятся в характерных для них областях спектра ПМР.

											Схема 2
									O
					R'"Hal		t	-Bu	N	N	R'"
									N N	S	S
				O
									8
		CS2, Py	t-Bu			N
					N
							SH
		HCl		N N		S
O						5
				O					O
t-Bu		NH2	Ar
	N			N	K2CO3		t	-Bu	N	N
											S
N N		SMe		R Cl					N N	S
				O							O
1									6
		Ar'NCS	t-Bu		N	N H					N R
				N N		S	N
					7						R'
									R"

282	Устные доклады

Взаимодействие эквимолярных количеств бифункционального амина 1 и соответствующего ароматического изотиоцианата в растворе сухого пиридина сопровождается интенсивным выделением метилмеркаптана и образованием 7-арила-

мино-3-(трет-бутил)-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-онов 7 (схема 2).

В спектрах ПМР последних девятипротонный синглет трет-бутильной группы зарегистрирован при 1.41 м.д. Сигнал аминного протона находится в области 10.8–10.9 м.д. и исчезает при регистрации спектра ПМР с добавлением нескольких капель D2O.

При алкилировании тиолов 5 алкилгалогенидами в сухом ацетоне в присутствии безводного карбоната калия были получены соответствующие 3-(трет- бутил)-7-алкилсульфанил-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-оны 8. Наличие алкилсульфанил групп в синтезированных веществах дало возможность предполагать о вероятном вступлении их в реакцию нуклеофильного замещения с ароматическими аминами и еще одном способе синтеза N-ариламидинов 7. Сплавление на масляной бане эквимолярных количеств 8 и пара-толуидина при 170°С сопровождалось бурным выделением метилмеркаптана с образованием кристалллического продукта. Но ПМР спектр полученного соединения содержал лишний протон и был идентичен спектру вышеупомянутого соединения 4 (R' = 4-Me). Таким образом, было установлено, что взаимодействие алкилмеркаптопроизводных 8 с ароматическими аминами приводит к распаду тиадиазольного цикла конденсированной системы и образованию 3-ариламино-6-R-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5- онов 4.

Кипячением 6-(трет-бутил)замещенного триазин-5-она 1 с 80%-ным гидразингидратом был получен 4-амино-6-(трет-бутил)-3-гидразино-4,5-дигидро-1,2,4- триазин-5-он 9 (схема 3), взаимодействие которого с арилизотиоцианатами позволило получить замещенные тиосемикарбазиды 10.

											Схема 3
O	NH2	NH2		NH2	H					NH2
	N	NH	O	N	N	NH		BuOH	O	N	N
											N
t-Bu	N N			N N S NH				−Ar'NH2		N N
			t-Bu						t-Bu		SH
	9			10		Ar'				11
			O	NH2					Ar	N
				N	N	N			O	N	N
				N N						N N	N
			t-Bu		S				t-Bu		SH
				12		R	O			13
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.											283

Кипячение последних в н-бутаноле сопровождается внутримолекулярной циклизацией по атому азота во втором положении триазинового кольца с отщеплением соответствующего ариламина и образованием замещенного 8-амино-3-сульфанил- триазолотриазин-7-она 11. Его взаимодействие в присутствии оснований как с фенацилбромидами, так и с замещенными α-хлорацетанилидами приводит к соответствующим S-метилацилированным соединениям 12 (R = Ar, NHAr). Соединения 12 (R = Ar) были получены встречным синтезом при изучении взаимодействия тиосемикарбазидов 10 с ароматическими α-галогенкетонами. В спектрах ПМР соединений 10–12 группа N-NH2 зарегистрирована в виде двупротонного синглета в области 5.9–6.1 м.д. Взаимодействием N-аминотиола 11 с ароматическими альдегидами в присутствии каталитических количеств сильных кислот получен ряд оснований Шиффа 13.

Структура полученных соединений доказана на основании данных ПМР и ИК спектроскопии.

Изучение противовирусной активности проводили в НИИ эпидемиологии и микробиологии НАН Белоруси (Минск). Определение токсичности исследуемых соединений и их антивирусной активности проводили в культуре, которая перевивалась с клеток почки зеленой мартышки – BGM в логарифмической фазе роста культуры (третьи сутки in vitro). В качестве ростовой среды использовали Дальбеко модифицированную среду Игла (ДМЕМ) с 10% эмбриональной сывороткой крупного рогатого скота и добавлением антибиотика гентамицина в дозе 100 мкг/мл. Противовирусную активность препаратов по отношению к РНК-содержащим вирусам: Коксаки Б3 (Nancy), ECHO-30, и ДНК-содержащего вируса простого герпеса I типа, а также определения величины химио-терапевтического индекса (ХТИ) проводили общепринятыми методами. За максимально переносимую дозу (МПД) исследуемого вещества принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерацию клеток BGM. Рабочая доза (РД) составляла половину МПД. Отсутствие цитопатического действия вирусов при добавлении препаратов и ее присутствие без препаратов свидетельствовало о наличии антивирусной активности у исследуемых соединений. Как показали исследования, противовирусную активность проявляют именно дезаминированные 3-ариламино-6-R-4,5-дигидро- 1,2,4-триазин-5-оны 4, тогда как соответствующие им 4-N-аминопроизводные 2, имея значительно более низкие показатели МПД, противовирусную активность не проявляют.

Как показали результаты исследований, противовирусной активностью обладают и замещенные 3-(трет-бутил)-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4- онов 6–7, имеющие в седьмом положении системы как фрагменты α-сульфанила- рилцетамидов так и ариламинов. Следует отметить, что ариламины 7, обладая широким спектром противовирусной активности и имеют более высокие химиотерапевтические индексы.

Таким образом, в результате проведенных исследований изучены возможности химической модификации гетероциклических соединений, содержащих ядро 1,2,4-триазина, обнаружена высокая противовирусная активность полученных веществ и ее зависимость от строения 1,2,4-триазинов.

284	Устные доклады

Литература

1.Hideki M., Isao A., Koichi I., Jpn. Patent 09 124 617, 1995; Chem. Abstr. 1997 127 342253r.

2.Abd El-Samii, Zakaria K., El-Feky S.A., J. Chem. Technol. Biotechnol. 1995 63

(2) 135; Chem. Abstr. 1995 123 256602k.

3.Mohan J.K., Indian J. Chem., Sect. B 1990 29 (7) 645.

4.Hisashi T., Hiroyoshi S., Akito T., Takatoshi I., PCT Int. Appl. WO 92 02 513, 1992; Chem. Abstr. 1992 116 235661u.

5.Sztanke K., Tkaczynski T., Acta Pol. Pharm. 1997 54 (2) 147.

6.Antoni T.J., Jordi F.C., PCT Int. Appl. WO 9 720 827, 1997; Chem. Abstr. 1997 127 81468z.

7.El-Gendy Z., Abdel Rahman R.M., Indian J. Heterocycl. Chem. 1995 4 (4) 293.

8.Dornow A., Menzel H., Marx P., Chem. Ber. 1964 57 (8) 2173.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

285

Синтез и реакционная способность азакумаринов

Коваленко С.Н.1, Черных В.П.1, Журавель И.А.1, Карасев А.А.2

1Национальный фармацевтический университет 61002, Украина, Харьков, ул. Пушкинская, 53

2Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина 61077, Украина, Харьков, пл. Свободы, 4

На сегодняшний день химия азакумаринов представлена структурами семи типов:

	5	4	3	5	4	3
	6			6
	7	O	O	N	O	O
	N
	2H-пирано[2,3-b]пиридин-2-он			2H-пирано[2,3-c]пиридин-2-он
		A			B
	5	4	3	N	4	3
	N
				5
	6	O	O	6	O	O
	7			7

2H-пирано[3,2-c]пиридин-2-он 2H-пирано[3,2-b]пиридин-2-он

		C			D
	4	5		N	8
N		6	N			7
2	N	O O	3		O	O
				4

7H-пирано[2,3-d]пиримидин-7-он 6H-пирано[3,2-c]пиридазин-6-он

E F

5 4

N 3

N

O O

8

2H-пирано[2,3-d]пиридазин-2-он

G

Наиболее широко в синтезе азааналогов кумаринов используются различные модификации реакции Пехмана [1]. Взаимодействие гидроксипроизводных пиридина с яблочной кислотой или с эфирами β-оксокислот в присутствии катализаторов позволяет получать 8-азакумарины А с алкильными и арильными заместителями в положениях 3 и 4 пиранового фрагмента. Сложность проведения конденсации многие авторы объясняют образованием стабильных комплексов замещенных пиридина с катализатором или протонированием пиридинового азота [2, 3]. Кроме того, реакция усложняется возможностью образования побочных

286	Устные доклады