Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Литература

1.Argyle С.S., Mason K.G., Smith M.A., Stern E.S., J. Chem. Soc. C 1967 2176.

2.Пашанян А.А., Ворсканян С.А., Чобанян Ж.А., Болданян Ш.О., Арм. хим.

журн. 1981 34 133.

3.Krohn K., Boker N., Floke V., Freund C., J. Org. Chem. 1997 62 2350.

4.Niedballa V., Vorbruggen N., J. Org. Chem. 1974 39 3654.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

487

Гетеро(тиа-, окса-)циклы с N-алкоксиалкилпиперидиновым фрагментом

Ю В.К.1, Фомичева Е.Е.1, Мухашева Р.Д.1, Клепикова С.Г.1, Пралиев К.Д.1, Берлин К.Д.2

1Институт химических наук им. А.Б. Бектурова 480100, Казахстан, Алматы, ул. Ч. Валиханова, 106 2Оклахомский государственный университет

74078, США, Оклахома, Стиллуотер, Физические науки, 107

В лаборатории химии лекарственных веществ (ХЛВ) Института химических наук им. А.Б. Бектурова ведутся многолетние исследования в области химии биологически активных насыщенных азотистых гетероциклов. Среди них найдены активные анальгетики, местные анестетики, антиаритмики, спазмолитики, антигистаминные и антибактериальные вещества [1–6]. В настоящем сообщении обобщены результаты экспериментальных работ в ряду насыщенных тиа- и оксапроизводных с системой азабициклононана с использованием реакции Манниха. Взаимодействием тетрагидро-4Н-пиран(тиопиран)-4-онов 1 и 2 с СН2О и 2-алкоксиэтил- или 3- алкоксипропиламинами в среде MeOH/AcOH синтезирована серия 7-алкокси- алкил-3-окса(тиа)-7-азабицикло[3,3,1]нонан-9-онов 3 и 4 [7, 8] (схема 1).

Схема 1

O				n( ) O R'"
				N
R				O
X	R'	R					R'
	R''			X
							R''
1, 2				3, 4a−d

X = O (1, 3), S (2, 4); n = 2, 3;

R = R' = R" = H; R = H, R' = R" = Me;

R" = H, R = R' = Me;

R"' = Me (a), Et (b), Pr (c), Bu (d)

Наличие метильных групп в 2,2- [9] и 2,5- [10] положениях шестичленного цикла оказывает влияние лишь на суммарный выход бициклических кетонов – он значительно уменьшается, причем образуются смеси стереоизомеров (по данным ТСХ – 2–3 вещества). Структура соединений 3 и 4 подтверждена данными ИК спектров, а также спектров ЯМР 13С. Восстановлением соединений 3 и 4 в условиях реакции Кижнера–Вольфа гидразин–гидратом в присутствии КОН в триэтиленгликоле синтезированы (схема 2) бициклопризводные 5 (Х = О) и 6 (Х = S), а

488	Устные доклады

при взаимодействии c комплексными гидридами щелочных металлов (NaBH4 в изопропаноле и LiAlH4 в диэтиловом эфире) получены (схема 3) смеси стереоизомерных спиртов 7 (X = O) и 8 (X = S).

Схема 2

		n( ) O R'"						n( ) O R'"
		N						N
		O
R				R'		R		X	R'
		X
				R''					R''
		3, 4a−d
						5 (X = O); 6a−d (X = S)

Схема 3

			n( ) O R"'						n( ) O R"'
			N						N
			O						OH
	R				R'		R				R'
			X						X
					R''						R''
	3, 4					7, 8

По данным спектров ЯМР 1Н в растворах как незамещенные в цикле кетоны 3 и 4, так и соответствующие им 7-азабицикло[3,3,1]нонаны 5 и 6 имеют конформацию циклов "кресло–кресло" (cхема 4).

Cхема 4

N N ( )nO R"'	O N ( )nO R"'	S N ( )nO R"'
O
9a−d	5a−d	6a−d
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.		489

2,2-Диметильные аналоги представляют собой смесь двух изомеров, отличающихся конформацией оксаили тиациклов ("кресло" или "ванна"), азагетероцикл имеет форму "кресла", а гидроксипроизводные 7 и 8 представляют собой смеси двух стереоизомерных спиртов [11]. Один из них существует в конформации двойного кресла с экваториальной по отношению к пиперидиновому циклу гидроксильной группой, а другой – в конформации "кресло–ванна" с аксиальной гидроксильной группой, включенной во внутримолекулярную водородную связь с неподеленной парой электронов атома азота. Были изучены противоаритмическая и антибактериальная активности и местноанестезирующее действие соединений 5 и 6 в сравнении с азотистыми аналогами 9 (Х = N) – структурными фрагментами препаратов просидол [12] и казкаин [13].

Установлено, что соединения 6 вне зависимости от значений n и R"' по показателю "продолжительность анестезии" превосходят как азотистые аналоги 9, так и эталонный препарат лидокаин. (В азотистом ряду четко прослеживается зависимость активности от длины алкоксиалкильной цепочки).

Наиболее активным противоаритмическим препаратом является соединение 6b (n = 2). Заметное антиаритмическое действие проявили соединения 6d (n = 3) и 9b, d (n = 3). Антибактериальная активность соединений 6 оказалась невысокой. Соединения оксаряда оказались неактивными, вероятнее всего это связано с их высоким токсическим действием, тогда как тиапроизводные 6 и диазазамещенные 9 имели низкую токсичность.

Проведенный анализ позволяет с уверенностью констатировать, что представленный ряд соединений (за исключением оксапроизводных) является перспективным для поиска новых биологически активных веществ.

Литература

1.Ю В.К., Пралиев К.Д., Фомичева Е.Е., Ахметова Г.С., Материалы междунар.

научной конференции "Узбекистан-Корея: научное и культурное сотрудни-

чество", Ташкент, 2000, с. 320.

2.Praliyev K.D., Yu V.K., Poplavskaya I.A., in Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids, Kartsev V.G., Tolstikov G.A., Eds., Moscow: Iridium Press, 2001, vol. 1, p. 454.

3.Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Исмагулова Н.А. и др., в сб. Химия природных и синтетических биологически активных соединений (строение, превращения и свойства): сб. трудов Ин-та хим. наук МОН РК, 2001, с. 198.

4.Искакова Т.К., Пралиев К.Д., Жаксибаева Ж.М. и др., в сб. Химия: наука,

образование, промышленность. Возможности и перспективы развития. Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию А.Б. Бектурова, 2001, с. 76.

5.Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Исмагулова Н.А. и др., в сб. Химия природных и синтетических биологически активных соединений (строение, превращения и свойства): сб. трудов Ин-та хим. наук МОН РК, 2001, с. 152.

6.Искакова Т.К., Шин С.Н., Жуманова Н.А. и др., в сб. Состояние и перспек-

тивы развития органической химии в республике Казахстан, 2002, с. 155.

490	Устные доклады

7.Фомичева Е.Е., Мухашева Р.Д., Ю В.К. и др., Изв. МОН НАН РК, Сер. хим.

2001 (6) 26.

8.Ю В.К., Мухашева Р.Д., Фомичева Е.Е. и др., в сб. Химия природных и синтетических биологически активных соединений (строение, превращения

исвойства): сб. трудов Ин-та хим. наук МОН РК, 2001, с. 237.

9.Мухашева Р.Д., Фомичева Е.Е., Клепикова С.Г. и др., Изв. НТО "КАХАК",

2002 (7) 31.

10.Ю В.К., Изв. НТО "КАХАК" 2001 (IV) 27.

11.Ю В.К., Пралиев К.Д., Шин С.Н. и др., Труды междунар. конференции "Состояние и перспективы развития органической химии в республике Казахстан", 2002, с. 232.

12.Praliyev K.D., Yu V.K., Proc. Int. Conf. on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-98), Novosibirsk, 1998, p. 143.

13.Praliyev K.D., Yu V.K., Tarakov S.A., Proc. Int. Conf. on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-98), Novosibirsk, 1998, p. 39.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

491

Синтез и свойства производных

[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазина

Янченко В.А.1, Демченко А.М.1, Гурьева А.Н.1, Бухтиарова Т.А.2, Лозинский М.О.3

1Черниговский педагогический университет 14027, Украина, Чернигов, ул. Гетьмана Полуботка, 53

2Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины 03057, Киев, ул. Эжена Потье, 14 3Институт органической химии НАН Украины 02094, Киев, ул. Мурманская, 5

Известно, что производные 4-амино-4Н-триазолил-3-тиола 1 [1, 2] проявляют анальгезирующую, антибактериальную, противогрибковую, противовирусную, противовоспалительную, противотуберкулезную, седативную и гербицидную активности [3–9]. Среди замещенных 1,2,4-триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов найдены соединения, обладающие антибактериальной [10, 11], противовирусной и противовоспалительной активностью [12].

Алкилированием 4-амино-5-R-4Н-триазолил-3-тиолов 1 замещенными хлорацетамидами 2 в водно-спиртовой среде и присутствии эквимолярных количеств K2CO3 нами синтезирован обширный ряд неизвестных ранее S-замещенных 3 (схема 1). Наличие в бензольном ядре замещенного хлорацетанилида 2 электронодонорных заместителей способствует увеличению выходов алкилтиолов 3. В спектрах ПМР соединений 3 информативными являются сигналы двупротонного синглета метиленовой группы S-CH2CONH в области δ 3.8–4.5 м.д. и двупротонного синглета N-аминогруппы в области δ 5.3–6.4 м.д. Сигнал NH-амидного протона наблюдается в виде уширенного синглета в интервале δ 10.1–10.7 м.д.

Схема 1

											O
	NH2		O				K2CO3		NH2		N R'
	N								N
R		SH + Cl			N	R'		R		S	H
	N N								N N
					H
	1		2						3

R = H, Me, CF3, Et, Pr, Bu, Pen, t-Bu;

R1 = Alk, Ar, Het

Мы получили производные 1,2,4-триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазина 4 алкилированием тиолов 1 замещенными фенацилбромидами [13–16] при 4-х часовом кипячении эквимолярных количеств компонентов в спиртовой среде (схема 2). Замена

492	Устные доклады

растворителя на этилацетат позволила сократить время реакции до 30 минут (при R = CF3 реакция заканчивается через 15 минут), а образующийся с высоким выходом продукт реакции в виде гидробромида выпадает в осадок.

Схема 2

	NH2			O		S
R	N	SH	Ar	Br	N
					N	N N Ar
	N N
					R
						HBr
	1					4

Внутримолекулярной циклизацией сульфанилацетамидов 3 под действием хлорокиси фосфора были получены N-ариламидины 5, проявляющие анальгетические свойства [17] (схема 3).

Схема 3

N	N	O			S
	S		POCl3	N
R	N			N	R'
	NH2	N			N N N
				R
		H	R'		H
	3				5

Вих спектрах ПМР вместо двупротонного синглета N-аминогруппы при

δ5.3–6.4 м.д. и сигнала ацетамидного протона при δ 10.1–10.7 м.д. (характерных для 5) появляется уширенный синглет NH-протона в шестом положении системы при δ 8.9–9.7 м.д. Более насыщенные 6,7-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]-

тиадиазины обычно получают либо восстановлением тиадиазинового ядра [18, 19], либо конденсацией соединений 6 с фенацилбромидами в присутствии двойного избытка триэтиламина [20] (схема 4). Замена бромкетонов на замещенные ароматические хлорацетанилиды позволило нам синтезировать 6,7-дигидротриазолотиа- диазин-7-карбоксанилиды 7. Следует отметить, что при этом образуется лишь один из двух возможных стереоизомеров, о чем свидетельствует отсутствие в спектрах ПМР удвоения сигналов ароматических протонов. Исходя из данных работы [5], в соединениях 7 заместители при С(6) и С(7) атомах имеют транс-расположение.

В спектрах ПМР однопротонный дублет SCH-группы проявляется	в области
δ 4.57–4.59 м.д., а однопротонный триплет NHCH-группы в области δ 4.79–4.82 м.д.
Однопротонный дублет NHCH-группы резонирует в области δ 6.93–6.97 м.д. Уши-
ренный синглет амидной группы зарегистрирован при δ 10.3–10.4 м.д.
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.	493

Схема 4

	SH	O				HN Ar
		Ar N			S
N	R'	H	Cl	N		O
	N N			N
N		Et3N			N N
	R			R	H	R'
	6				7

Однако при взаимодействии аминотиола 1 с ароматическими альдегидами и хлоруксусной кислотой вместо ожидаемой структуры 6,7-дигидротриазолотиа- диазинона 8 были получены лишь моноциклические S-алкилированные основания Шиффа 9 (схема 5). В их спектрах ПМР однопротонный синглет азометиновой группы зарегистрирован в области δ 8.6–8.9 м.д., двупротонный синглет SCH2COгруппы проявляется в области δ 3.8–4.0 м.д. Сигнал протона карбоксильной группы резонирует при δ 12.6–13.0 м.д.

Схема 5

				O	NH2			Ar
	N		Cl			N	S
N				OH	R N SH
		O
	S			O		N	N N
R	N				N N			O
	N	OH Ar H				R	H
	Ar
	9				1		8

Экспериментальные исследования по выявлению противовоспалительной и анальгезирующей активности cинтезированных соединений 4, 5 и 8 проводили в институте фармакологии и токсикологии АМН Украины. Полученные данные приведены в таблице. Изучение острой токсичности синтезированных соединений проводили по методу Прозоровского и др. [22, 23]. Изучение анальгезирующей активности проводили на модели химической ноцицептивной стимуляции – "корчи", вызванных уксусной кислотой [24], а противовоспалительной активности на модели каррагенинового отека [25]. Из таблицы 1 видно, что исследованные соединения отличаются низкой токсичностью – ЛД50 >2500 мг/кг. Поскольку соединения со структурой 4 и 5 ингибируют воспаление до 60%, то они являются перспективными для создания на их основе новых нестероидных противовоспалительных препаратов.

494	Устные доклады

Таблица 1. Анальгезирующая и противовоспалительная активность соединений 4, 5 и 8 при внутрижелудочном введении

Соединение	ЛД50	Анальгезирующая активность	Противовоспали-
	(мг/кг)	в тесте ''корчи'', вызванных	тельная активность.
		уксусной кислотой.	(% ингибирования
		(% изменения к исходному	каррагенинового
		через 60 мин)	отека)
4
(R' = OMe,	>2500	28.9	60.2
R" = н-C3H7)
5
(R = Me,	>2500	22.9	56.6
R' = 2-Me, 3-Cl)
9
(R = н-C3H7,	>2500	54.6	33.9
Ar = 4-МeOC6H4)

Литература

1.Saczewski F., Foks H., Acta Pol. Pharm. 1988 45 465.

2.Eweiss N.F., Bahajaj A.A., Elsherbini E.A., J. Heterocycl. Chem. 1986 23 1451.

3.Thomas G., Mehta D.V., Tahilramani R., et al., J. Med. Chem. 1971 14 335.

4.Srivastava U., Khan R.H., Bahel S.C., Bokin Bobai 1979 7 414.

5.Rudnicka W., Osmialowska Z., Acta Pol. Pharm. 1979 36 411.

6.Shhhu-Qing K., Sun-Yung T., Ki T., Hung-Shan C., Wei Sheng Wu Hsueh Pao

1980 20 208.

7.Singh H., Yadav L.D.S., Bhattacharya B.K., J. Indian Chem. Soc. 1979 56 1013.

8.Martin G., Lahti R.A., Rudzik A.D., et al., J. Med. Chem. 1978 21 542.

9.Holla B.S., Poojary K.N., Kalluraya B., Gowda P.V., Farmaco 1996 51 793.

10.Hosur M.C., Talawar M.B., Laddi U.V., et al., Indian J. Chem., Sect. B 1995 34 707.

11.Eweiss N.F., Bahajaj A.A., J. Heterocycl. Chem. 1987 24 1173.

12.Zi-Yi Zhang, Xiao-Wen Sun., Heterocycles 1998 48 5

13.Mohan J., Kumar V., Indian J. Chem., Sect. B 1998 37 183.

14.Vainilavicius P., Smicius R., Jakubkiene V., Tumkevicius S., Monatsh. Chem. 2001 132 825.

15.Колос Н.Н., Орлов В.Д., Слободина Е.Ю. и др., ХГС 1992 (2) 267.

16.Дябло О.В., Пожарский А.Ф., ХГС 1997 (9) 1155.

17.Демченко А.М., Бухтиарова Т.А., Назаренко К.Г., Лозинский М.О., в кн. Азо-

тистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А.,

М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 291.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

495

18.George T., Tahilramani R., Dabholkar D.A., Indian J. Chem. 1969 7 959.

19.Ibrahim Y.A., Elwahy Ahmed H.M., Fiky Ayman E.M., Heteroatom Chem. 1994 5 321.

20.Molina P., Akajarin M., Perez de la Vega M.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1987 1853.

21.Янборисов Т.Н., Касымова Н.Н., Андрейчиков Ю.С. и др., Хим.-фарм. журн.

1995 29 (8).

22.Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко А.М., Фармакология и токсикология 1978 (4) 497.

23.Трахтенберг И.М., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А., Проблемы нормы в токсикологии, М.: Медицина, 1991, с. 204.

24.Wood R.L., Animal Models in Analgesic Testing. Analgesics: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, Kuhar M., Pasternak J., Eds., New York: Raven Press, 1941, vol. 42, p. 74.

25.Тринус Ф.П., Мохарт Н.А., Клебанов Б.М., Нестероидные противовоспали-

тельные средства, К.: Здоров'я, 1975, с. 239.

496	Устные доклады