Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

						Схема 3
				O	NHAlk
				S	X	9
				O	NHAr
O	OH	O	Cl		X	10
				S
	X		X	O	N3
		S
S
7		8			X	11
				S
				O		OMe
	X = H, Br			S	X	12

Мы попытались осуществить внутримолекулярную циклизацию соединения 12 (Х = Br) взаимодействием его с Bu3SnH по методике [8]. Однако, вместо ожидаемого гетероцикла 13 был выделен только продукт восстановительного дегалогенирования 14 (схема 4).

				Схема 4
			O	OMe
	O	OMe	H
			S
		Bu3SnH	14
H	Br		O
		толуол
	S
	12	т.кип.
			H
				OMe
			S
			13
Аналогично протекает реакция и для анилида 15 (R = Br) (схема 5). Вероятно,
для получения продуктов 16 необходимо применять реакцию Пшорра.
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.				377

Схема 5

					O	N
	O	N		H
					S
H		Br	Bu3SnH			O
	S		толуол
						N
			т.кип.	H
	15
					S
					16

Соединение 5 мы перевели в 3-изоцианат 19 стандартной последовательностью реакций (схема 6).

Схема 6

	O	NHNH2	O	N3	NCO
5	H		H		H
	17 S		18 S		19 S

Изоцианат 19 обладает обычными для подобных соединений свойствами (схема 7).

Схема 7

				H	O		H	O	O	H
				N	OEt		N	N	N	N
		H					H	H H			H
										S
		O	22	S			S		23		O
	H									H
							NCO
	N	N								N	NHNH2
H		H				H			H
	S						S			S
	21						19		24
				H	O			H	O
				N	N	Et		N	S	Ph
		H		S	Et		H	S
			20					25

378	Устные доклады

Интересно протекает реакция изоцианата 19 с дигидроизохинолином 26: продукт монокарбамоилирования 28 можно получить только при проведении реакции в кипящем ксилоле. При комнатной температуре образуется только продукт дикарбамоилирования 27, как это отмечалось в [8] (схема 8).

Схема 8

			NCO
N	+ 2	H	S		NH
				H	H	H
			H
				N	N
			S		O O	S
26		19			27
	130°C	2
	26		NH
			H		H
			N

O S

28

Разумеется, при использовании 2,3,3-триметил-1-метилиден-1,2,3,4-тетрагид- роизохинолина 29 образование продуктов моно- 30 или ди- 31 карбамоилирования зависит только от соотношения реагентов (схема 9).

Схема 9

			1 экв.
				N
		NCO		H	H
				N
N	+	H	30	O	S
		S
29		19	2 экв.
				N
				H	H
				N	2
				O
			31		S
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.					379

Ряд полученных хлорангидридов кислот 8, 33, 34 был использован для модификации арилгидразидов диарилгликолевых кислот 32, которые обладают широким спектром биологической активности [9] (схема 10).

H

Ph N NH

Ar

O

Ar OH

32

	O
S	Cl
	33

O

S Cl

34

8

Схема 10

	S
		H Ar	OH
O	N	N	Ar
	Ph	O
		35
	S	H Ar
			OH
O	N	N	Ar
	Ph	O
		36
H	S
		H Ar OH
	O	N N	Ar
		Ph
			O
		37

Полученные ацилгидразиды диарилгликолевых кислот 35–37 были испытаны на противовоспалительную и анальгетическую активности, причем оказалось, что введение остатков кислот 33 и 34 практически не сказывается на проявлении указанных видов активности, тогда как ацилирование 32 соединением 8 приводит к торможению воспаления на 70% через 4 ч (амидопирин – 10.5%) и увеличению времени оборонительного рефлекса до 30 с на пике действия (амидопирин – 14 с).

380	Устные доклады

Литература

1.Гевальд К., ХГС 1976 (10) 1299.

2.Sabnis R.W., Sulfur Reports 1994 16 1.

3.Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. и др., в кн. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и С-Н-, О-Н- и S-H-групп, Киев: Наукова думка, 1985, с. 200.

4.Sibor J., Pazdera P., Moleсules 1996 1 157.

5.Хрипак С.М., Добош А.А., Смаланка И.В., Микитчин А.С., ХГС 1973 (3) 326.

6.Шведов В.И., Рыжикова В.К., Гринев А.Н., ХГС 1997 (7) 972.

7.Физер Л., Физер М., Реагенты для органического синтеза, М.: Мир, 1978, с. 515.

8.Бороненкова Е.А., Сыропятов Б.Я., Горбунов А.А. и др., Хим.-фарм. журн.

1994 (8) 18.

9.Колла В.Э., Бердинский И.С., Фармакология и химия производных гидразина,

Йошкар-Ола, 1976, с. 264.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

381

Синтез, превращения и некоторые нейротропные свойства 2-фурилзамещенных конденсированных тиено[2,3-в]пиридинов

Пароникян Е.Г., Норавян А.С., Джагацпанян И.А., Арзанунц Э.М.

Институт тонкой органической химии НАН Армении 375014, Ереван, пр. Азатутян, 26

Ранее нами сообщалось о синтезе конденсированных тиено[2,3-в]пиридинов, проявляющих нейротропные свойства [1]. Синтез проводился по реакции Торпа– Циглера – взаимодействием конденсированных пиридинтионов с производными хлоруксусной кислоты, имеющих в α-положении электроноакцепторные группы

[1–4].

В настоящей работе осуществлено взаимодействие конденсированных пиридинтионов 1а, b [5] с производными 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты 2 [6, 7] (схема 1). Образование тиофенового кольца протекает легко, как и в случае производных хлоруксусной кислоты. Проведение реакции при 20°C позволило выделить промежуточные тиоалкильные производные 4а, b, которые в присутствии алкоголятов натрия также циклизуются в тиено[2,3-в]пиридины 3. Осуществлены некоторые превращения амино- и сложноэфирной групп тиено[2,3-в]пи- ридинов 3. В результате получены соединения 5–7.

Изучение психотропного спектра синтезированных соединений проводилось по общепринятым в психофармакологии методам [8]. Определялось влияние веществ в комплексе экспериментальных методов: на поведение, тактильную чувствительность, спонтанную двигательную активность мышей и крыс; на снотворный эффект нембутала у крыс; на 5-окситриптофановый гиперкинез у мышей; на токсичность фенамина у сгруппированных мышей; на эффекты апоморфина у мышей (вскарабкивание на стенку). Для отдельных соединений 3a–c, 7 определяли также влияние соединений на фенаминовую стереотипию у крыс. Вещества 3а, b, d и 7 испитывались на наличие противосудорожной активности у мышей по антогонизму с подкожным введением коразола (95 мг/кг) и электрошока. Вещества вводились животным во взвеси с метилкарбоксицеллюлозой внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. Контрольным группам вводился эмульгатор.

Показано, что испытуемые соединения незначительно угнетают спонтанную двигательную активность и не влияют на тактильную чувствительность крыс. Соединение 6 оказывает слабое возбуждающее действие на поведение животных.

У соединений 3a, b и 7 обнаружены некоторые возбуждающие свойства. Таким образом, изучение психотропного действия производных тиено[2,3-в]пи- ридинов позволило обнаружить у них слабые нейротропные свойства.

382	Устные доклады

						Схема 1
N					N	O
R		O R'		R	O	R'
	S				S
R				R
	NH +	O
X				X	N
N		Cl			N
O					O
1a, b		2			4a, b
R R					R"
X	NH2	O		O	O	O
					NH
		O
			R'		O	OMe
N N	S			N	N S
O				O
3a-j					5a, b

O	NH2	O	O	O	NH2	O	O
			OH				NH
N N	S			N N	S		NH2
O				O
6				7

1a X = О, R = Me; 1b X = СН2, R = Н; 3а X = О, R = Me, R' = ОMe; 3b X = О, R = Me, R' = ОEt; 3c X = О, R = Me, R' = MeNН;

3d X = О, R = Me, R' = PhNН; 3e X = СН2, R = Н, R' = ОMe; 3f X = СН2, R = Н, R' = ОEt; 3j X = СН2, R = Н, R' = MeNН; 4a X = О, R = Me, R' = ОMe; 4b X = СН2, R = Н, R' = ОMe; 5a R" = Ph; 5b R" = 2-фурил

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

383

Литература

1.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян А.С. и др., Xим.-фарм. журн. 1997

(10)34.

2.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А. и др., Патент РФ 1 460 984;

Бюлл. изобрет. 1995 (29).

3.Сираканян С.Н., Пароникян Е.Г., Норавян А.С., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-

Пресс, 2001, т. 1, с. 527.

4.Пароникян Е.Г., Норавян А.С., Арм. хим. журн. 2002 55 (4) 29.

5.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян А.С. и др., Xим.-фарм. журн. 1993

(11)29.

6.Мнджоян А.Л., Григорян М.Т., в сб. Синтезы гетероциклических соединений,

Изд. АН Арм. ССР, 1956, вып. 1, с. 36.

7.Пароникян Е.Г., Акопян Т.Р., Вартанян С.А., Алексанян Р.А., Арм. хим. журн.

1985 38 (11) 715.

8.Vogel H.G.,Vogel W.H., in Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Berlin: Springer, 1997, p. 204.

384	Устные доклады

Многоканальные флуоресцентные зонды на основе 3-гидроксифлавонов: дизайн, синтез и применение

Пивоваренко В.Г.

Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко Химический факультет 01033, Украина, Киев, ул. Владимирская, 64

Введение

Флуоресцентная спектроскопия находит широкое применение в исследованиях природы и состояния сложных субмолекулярных объектов, таких как мицеллы, липосомы, биологические клетки и их компоненты [1]. По своим аналитическим возможностям она во многом лидирует, позволяя регистрировать излучение одного кванта в объеме менее 1 мкм3, а также фиксировать молекулярные явления в фемтосекундной шкале времени. В исследованиях субмолекулярных объектов часто используются вспомогательные инструменты – флуоресцентные зонды. Флуоресцентный зонд – это молекула, способная при поглощении кванта света оптического диапазона испускать новый квант света. Характеристики излучения подобных молекулярных устройств (его интенсивность, положение и полуширина полосы в спектре и пр.) всегда несут определенную информацию об объекте. Задача исследователя состоит в адекватной интерпретации полученной информации. Однако часто интерпретация информации представляется сложной задачей, поскольку излучение молекулы зонда, как правило, отражает состояние сразу нескольких физических параметров микроокружения. Поэтому к химической архитектуре зонда и его флуоресцентным свойствам существует ряд жестких требований. В частности, важным требованием (если не основным) является экстракция информации об изучаемом параметре микроокружения. Эта задача решается путем фильтрации информации, а также увеличения количества каналов ее получения.

Конструкция и свойства зонда зависят не только от параметров объекта, на измерение которых он настроен, но и от типа прибора, в паре с которым он работает. Наибольшее распространение получили флуоресцентные зонды для стационарной флуориметрии и флуоресцентной микроскопии. По принципу передачи информации такие зонды следует поделить на три группы: флуоресцентные метки, интенсометрические зонды и рациометрические зонды. Флуоресцентные метки (рис. 1а) информируют только о местоположении объекта исследования, о его количестве и/или о его геометрических размерах. В этой связи к ним предъявляют лишь одно важное требование: они должны как можно ярче светиться при контакте с объектом. Яркость свечения определяется высокими значениями молярного коэффициента поглощения и квантового выхода флуоресценции.

Принцип передачи информации интенсометрическими зондами (рис. 1b) состоит в изменении интенсивности флуоресценции. На этом принципе основана

работа большинства современных флуоресцентных зондов для измерения микровязкости, рН, концентрации катионов (Ca2+, Mg2+, Na+, K+, NH4+, Zn2+, Fe3+), либо

анионов (Cl−, PO43−, AcO−), окислителей и множества других молекулярных компонентов клетки более сложного строения [1].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

385

	a
Ifl800
600
400
200
0
450	500	550	600	650

Wavelength, nm

			b
I	800
fl
	600
	400
	200
	0
	450	500	550	600	650

Wavelength, nm

			c
Ifl	60
	50
	40
	30
	20
	10
	0
	450	500	550	600	650	700

Wavelength, nm

Рис. 1. Классификация флуоресцентных зондов: флуоресцентные метки (а), интенсометрические зонды (b), рациометрические зонды (c)

Интенсометрические зонды представляют собой одноканальные устройства, в строении которых предусмотрена настройка единственного канала на сбор и передачу отобранной информации об объекте.

Главным недостатком интенсометрических зондов есть их неприменимость в условиях, когда невозможно точно определить анализируемый объем объекта – ситуация, часто встречаемая при работе с биоклетками. Кроме того, существует ряд задач, которые в принципе невозможно решить при помощи одноканальных зондов. В таких случаях применяют многоканальные зонды, примером которых являются зонды рациометрические (рис. 1c). В спектре флуоресценции они имеют две полосы, интенсивности которых изменяются при изменении отдельных параметров микроокружения. Очевидно, что многоканальные зонды являются наиболее совершенными устройствами. Они позволяют увеличить поток информации от объекта и этим упростить ее интерпретацию. Однако в настоящее время существуют лишь единичные примеры таких молекулярных устройств для флуоресцентной спектроскопии. Основной причиной сложившейся ситуации являются законы флуоресценции: подавляющее большинство химических соединений могут иметь лишь одну полосу флуоресценции в спектре.

386	Устные доклады