Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

выявляют рецидивирующую кандидозную инфекцию, поскольку без миелопероксидазы нейтрофилы неактивны в отношении Candida albicans.

Диагностика. Такая же, как и при хронической гранулоцитарной болезни. Для подтверждения диагноза цитохимически определяют активность фермента в клетках.

Лечение. Специфического лечения нет. Проводят симптоматическую терапию с использованием противогрибковых препаратов.

E70.3 Болезнь Чедиака-Стейнбрика-Хигаси

Редкое заболевание (в мире описано около 200 случаев). Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В основе синдрома лежит мутация гена CHS1 (так же называемого LYST), кодирующего белок известный как Lysosomal Traffiking Regulator. Этот белок играет ключевую роль в обеспечении транспорта ферментов в лизосомы и таких белков как гранзимы и перфорин – в секреторные гранулы цитотоксических клеток.

Нейтрофилы способны фагоцитировать, но поскольку фаголизосомы не формируются – бактерии не разрушаются. Страдает цитотоксическая активность NK и цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того с дефектом гена CHS1 связано нарушение хемотаксиса лейкоцитов.

Клинические проявления. Проявляется в раннем возрасте рецидивирующими инфекциями, вызываемыми гноеродной флорой. По мере прогрессирования заболевания часто развиваются анемия, тромбоцитопения и абсолютная лейкопения. Характерны полный альбинизм или очаги витилиго на закрытых участках кожи, в этом случае на открытых участках кожа нормальная или гиперпигментированная. Нередко определяется гепатоспленомегалия, нарушения ЦНС (нистагм, периферическая нейропатия, умственная отсталость), фотофобия, гипергидроз, склонность к лимфоретикулярным опухолям. Пациенты погибают от инфекций или злокачественных новообразований обычно до достижения возраста 10 лет.

191

Диагностика. При световой микроскопии в лейкоцитах и тромбоцитах обнаруживаются гигантские азурофильные гранулы, дающие положительную реакцию на пероксидазу. Снижен хемотаксис и переваривающая способность нейтрофилов. Снижена активность NK и

цитотоксических лимфоцитов.

Лечение. Радикальный метод лечения – аллогенная трансплантация костного мозга. Симптоматическое лечение проводится так же, как и при хронической гранулоцитарной болезни.

D84.0 Дефект антигена-I (LFA-1) лимфоцитов.

ИД, относящийся к этой рубрике, носит название дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency – LAD). Выявляется с частотой

1:1 000 000. LAD типа 1 – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит мутация гена, кодирующего β2-

субъединицу интегрина нейтрофилов (молекулы LFA-1, взаимодействующей с ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток). Экспрессия на нейтрофилах рецепторов, участвующих в процессах адгезии (CD11a/CD18)

резко снижена или не определяется. LAD-1 характеризуется нарушением трансэндотелиальной адгезии и хемотаксиса нейтрофилов, а также способности фагоцитировать бактерии опсонизированные СЗb, так как CD18

является компонентом мембранного рецептора фагоцитов CR3,

связывающего молекулы С3b на поверхности микробных клеток.

Дефицит адгезии лейкоцитов второго типа (LAD-2) наследуется аутосомно-рецессивно, обусловлен мутациями генов фукозилтрансфераз,

приводящими к нарушению метаболизма фукозы и дефектам структуры

Sialyl-Lewis X, (CD15s). В результате нейтрофилы не могут катиться по эндотелию сосудов, а также утрачивают способность к хемотаксису.

Клинические проявления. Проявляется рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями кишечника (наиболее часто),

легких, кожи, слизистой рта и половых органов и стойким лейкоцитозом (на

192

фоне инфекции – до 100*109 /л, при отсутствии инфекции – в пределах 1520*109 /л). В тяжелых случаях в анамнезе обычно есть указание на позднее отпадение пуповины. Инфекции кожи, часто осложняются медленно заживающими некрозами, после которых остаются грубые рубцы.

Большинство пациентов с тяжелыми формами этого ИД погибают на первом голу жизни.

Диагностика. Определение уровня IgG, IgM, IgA. Определение экспрессии CD18, CD11a,b,c на нейтрофилах, исследование миграционной способности лейкоцитов методом проточной цитофлуориметрии.

Лечение. Излечение возможно только при проведении аллогенной трансплантации костного мозга. Симптоматическое лечение проводится так же, как и при хронической гранулоцитарной болезни. Положительный эффект могут дать трансфузии гранулоцитов.

Дефекты в системе комплемента

ИД этой группы в МКБ-10 отнесены в рубрику D84. Дефицит компонента СК может быть связан с его повышенным потреблением,

распадом, генетически-опосредованным снижением синтеза, а также с усиленным синтезом ингибиторов или с действием аутоантител. Дефекты СК проявляются повышением чувствительности к бактериальным инфекциям,

частыми воспалительными процессами, иммунокомплексной патологией и др. Повышение уровня компонентов комплемента может отражать их сверхобразование, дефицит ингибиторов и другие состояния.

Дефекты СК считаются редкой разновидностью первичных ИД (1-3%) и

имеют различные типы наследования: недостаточность пропердина – Х-

сцепленный рецессивный, дефицит С1 INH – аутосомно-доминантный,

недостаточность остальных факторов – аутосомно-рециссивный.

193

Дефицит компонентов классического пути активации комплемента

Дефицит компонентов C1qrs и рецептора CR1. Этот ИД может быть не только врожденным, но и приобретенным. Наиболее частые причины:

нефротический синдром, гипогаммаглобулинемия, малярия, СПИД (дефицит

CR1), тромбоэмболическая болезнь. Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (гломерулонефритам, системной красной волчанке, системному гипокомплементэмическому васкулиту, артритам),

частым заболеваниями верхних дыхательных путей (ринитам и бронхитам) и

крупозной пневмококковой пневмонии.

Дефицит компонента C2. Наиболее часто встречаемый врожденный дефицит системы комплемента. Приобретенные причины:

гломерулонефриты, системная красная волчанка, малярия, внутривенное введение контрастных веществ. Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (волчанка, васкулиты, дерматиты,

гломерулонефриты), но может не иметь никаких клинических проявлений.

Дефицит компонента C4. Приобретенные причины: малярия,

тромбоэмболическая болезнь, гипогаммаглобулинемия. Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (высокий риск СКВ,

гепатитов, гломерулонефрита, сахарного диабета 1 типа, болезни Шенлейна-

Геноха) и артериальной гипертензии, но может не иметь никаких клинических проявлений.

Диагностика. Определяется снижение концентрация соответствующих компонентов комплемента.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

Дефицит компонентов комплемента C3, B, D и Р

Дефицит компонента C3. Этот ИД может быть не только врожденным,

но и приобретенным. Наиболее частые причины: серповидноклеточная анемия (потребление), септический шок, мембранозно-пролиферативная

194

форма хронического гломерулонефрита, нефротический синдром,

хроническая печеночная недостаточность, липодистрофия, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ, кожная замедленная форма порфирии (активация комплемента и образование анафилотоксинов под действием порфиринов и света). Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит), тяжелым рецидивирующим инфекциям (пневмония,

менингит, перитонит, сепсис), липодистрофии.

Дефицит фактора B. Приобретенные причины: нефротический синдром, спленэктомия. Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям

Дефицит фактора D. Приобретенные причины: ожоги. Проявляется склонностью к гноеродным инфекциям и заболеваниям, вызываемым Нейссериями.

Дефицит фактора P. Приобретенные причины: нефротический синдром, спленэктомия. Проявляется склонностью к менингококковой инфекции.

Диагностика. Определяется снижение концентрация соответствующих компонентов комплемента.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

Дефицит компонентов комплемента С5-С9

Приобретенной причиной этих ИД может быть перенесенный вирусный гепатит.

Дефицит компонента С5. Проявляется склонностью к инфекционным и иммунокомплексным заболеваниям, себорейному дерматиту.

Дефицит компонента С6. Клинически не проявляется.

Дефицит компонента С7. Проявляется склонностью к синдрому Рейно, менингококковому менингиту, инфекциям мочевыводящих путей.

195

Дефицит компонента С8. Проявляется повышенной чувствительностью к Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis и

склонностью к развитию СКВ.

Дефицит компонента С9. Проявляется склонностью к рецидивирующему течению менингококковой инфекции, но может не иметь никаких клинических проявлений.

Диагностика. Определяется снижение концентрация соответствующих компонентов комплемента.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

Дефицит маннозосвязывающего лектина

Нарушение продукции маннозосвязывающего лектина (МСЛ),

обусловленное мутациями в гене МСЛ, локализованном на 10 хромосоме,

сопровождается сниженной резистентностью к респираторнотропным инфекциям, например к Streptococcus pneumonia.

Клинические проявления. Дефицит МСЛ сопровождается высоким риском развития пневмоний, отитов и сепсиса, склонностью к частым инфекциям и к затяжному течению инфекционно-воспалительных заболеваний. Чаще проявляется в первые 2 года жизни. С другой стороны,

имеются свидетельства того, что низкий уровень МСЛ защищает против микобактериальной инфекции, а у пациентов лепрой уровень МСЛ существенно выше, чем у здоровых.

Диагностика. Определяется снижение концентрация МСЛ в крови.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

Дефицит ингибитора компонента C1 (С1INH)

Семейная аутосомно-доминантная форма ангионевротического отека или наследственная недостаточность С1INH. Подробно рассматривается в главе 10 «Аллергические заболевания».

196

Дефицит факторов I и H

Фактор I (его гены локализованы на хромосоме 4) входит в состав комплекса CR1, локализованного на мембране эритроцита. За сутки один эритроцит инактивирует до 1000 молекул С3b. При недостатке фактора I

постоянно происходит запуск активации комплемента по альтернативному пути, из-за чего концентрация компонента С3 снижается. Фактор I активен только при наличии фактора Н (его ген CFH локализован на хромосоме 1).

Клинические проявления. Дефицит фактора I проявляется повторяющимися тяжелыми гноеродными инфекциями с деструкцией и ночной пароксизмальной гематурией (С3b на эритроцитах не инактивируется и запускает сборку мембраноатакующего комплекса, в результате – гемолиз).

При дефиците фактора H отмечается высокий риск развития гемолитико-уремического синдрома и в целом склонность к нефропатиям.

Диагностика. Определяется снижение концентрации в сыворотке крови компонента С3.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

Физиологические иммунодефициты

Физиологические иммунодефициты (антенатального периода, раннего детского возраста, старческий и периода беременности). Естественные состояния, при которых иммунная недостаточность обусловлена незрелостью, особенностями гормональной регуляции либо инволюционными изменениями иммунной системы. Особенности системы иммунитета в антенатальный период и у детей раннего возраста были изложены в главе 4. Данный раздел посвящен физиологическим иммунодефицитам старческого возраста и периода беременности.

197

Иммунодефицит при старении

Трудно точно определить возраст, в котором проявляется старческий иммунодефицит. У большинства людей клинически значимые проявления этого ИД возникают после 70 лет, однако изменения в иммунной системе, в

итоге приводящие к старческому иммунодефициту, постепенно накапливаются в течение всей жизни человека. Так, инволюция тимуса начинается с годовалого возраста и проходит в несколько этапов.

На первом происходит «перифериализация» функций тимуса, когда часть «полномочий» передается от тимуса популяции периферических Т-

лимфоцитов. На периферии происходит накопление Т-клеток памяти против наиболее распространенных экзоантигенов (инфекционных, пищевых и т.д.).

Благодаря «библиотеке», создаваемой дендритными клетками в лимфатических узлах и скоплениях, эти лимфоциты являются долгоживущими и обеспечивают защиту от основной массы потенциально агрессивных факторов и толерантность к безопасным антигенам (бактерий комменсалов, пищи). Тимусзависимый путь развития осуществляется в незначительном масштабе и обеспечивает ответ на более экзотические антигены. С возрастом функциональная активность тимуса еще больше снижается. Число Т-клеток, образующихся в тимусе у старых людей,

составляет менее 1% от их количества, продуцируемого тимусом новорожденных. Снижение секреции основного гормона тимуса тимулина начинается с периода полового созревания и к возрасту 60 лет гормон практически не удается обнаружить. Уровень других гормонов тимуса с возрастом также снижается, хотя и несколько слабее.

Постоянно в течение всей жизни происходит атрофия эпителиального ретикулума. Лимфоэпителиальные структуры замещаются жировой тканью,

поэтому масса тимуса у человека практически не меняется в течение жизни.

Потеря активной ткани тимуса составляет в среднем возрасте примерно 3%, а

в старости – 1% в год. Теоретически при таком темпе она должна

198

практически полностью исчезнуть к 120 годам жизни, но на практике после

60 лет происходит резкое опустошение тимуса: одновременно утрачиваются эпителиальные и лимфоидные клетки. В первую очередь атрофируется кора,

участки нормальной ткани тимуса сохраняются только вокруг сосудов.

Процесс инволюции и дефицит гормонов тимуса приводят к функциональной и количественной недостаточности периферических Т-

лимфоцитов. Этот эффект достаточно долго клинически не манифестируется,

однако после 60-70 лет проявления иммунодефицита, как правило, начинают регистрироваться. В первую очередь происходит снижение численности Т-

лимфоцитов на периферии (особенно в циркуляции). Преимущественно оно затрагивает CD4+ клетки, меньше – СD8+ субпопуляцию. Среди хелперов в большей степени снижается количество Th1-, в меньшей – Тh2-клеток.

Численность В-лимфоцитов и ЕK-клеток существенно не изменяется,

активность фагоцитов может даже повыситься.

Вследствие снижения Т-зависимого гуморального ответа повышается удельный вес низкоаффинных иммуноглобулинов, преимущественно IgA. В

специфический гуморальный ответ вовлекается ограниченное число специфических клонов (олигоклональный ответ) и увеличивается вклад поликлональной (т.е. неспецифической) составляющей.

Нарушаются селекционные процессы в тимусе и регуляторная активность Т-клеток. Примерно у 50 % старых людей определяются высокий титр аутоантител к широко распространенным (ДНК, коллаген, IgG), и

органоспецифическим (белки щитовидной железы) антигенам. Это накопление аутоантител довольно редко проявляется клинически, но положительно коррелирует со смертностью старых людей от сосудистых заболеваний и рака.

Показано, что развитие климактерического синдрома и его тяжесть во многом определяются гиперактивностью аутоиммунных реакций по отношению к антигенам яичников. В качестве критериев тяжести

199

климактерического синдрома предложено использовать следующие величины титров антител против яичников:

легкая степень тяжести – от 1:8 до 1:32;

средняя степень тяжести – от 1:32 до 1:128;

тяжелый КС – выше 1:128.

Климактерический синдром, осложненный ожирением, сопровождается уменьшением активности фагоцитов.

Следует отметить, что изменения иммунного статуса, выявленные в ходе лабораторного обследования, при отсутствии клинической картины ИД не являются показанием для назначения иммуномодуляторов. Коррекцию иммунного статуса при климактерическом синдроме следует проводить только при наличии клинических проявлений иммунодефицита. Для этого, (наряду с заместительной гормональной терапией), назначают тималин или тактивин, спленин по стандартным схемам (в сочетании с витаминами Е и С,

глютаминовой кислотой).

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть: возрастные нарушения в тимусе и ослабление Т-клеточного надзора создают повышенную предрасположенность к аутоиммунным процессам,

способствует повышению частоты опухолей, приводят к ослаблению проявлений аллергических процессов. Повторные и хронические стрессы могут ускорить старение иммунной системы.

Особенности функционирования иммунной системы при беременности и лактации

Плод как аллотрансплантат. В иммунологическом аспекте вынашивание плода, носителя чужеродных антигенов, является иммунологическим парадоксом. Известно, что у млекопитающих срок жизни аллогенных трансплантатов, полностью несовместимых по антигенам системы МНС, составляет в среднем 10-15 дней. У эмбриона HLA-антигены

появляются уже через 96 ч после оплодотворения, 50% из них являются

200