Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

Диагностика. В сыворотке крови определяют IgM, IgG, IgA, методом проточной цитофлуориметрии в периферической крови оценивают количество В-клеток памяти IgD-CD27+CD19+, экспрессию CD40L (СD154)

на Т-лимфоцитах (СD3+CD4+ клетках) после стимуляции их фитогемагглютинином in vitro, экспрессию CD40 на В-лимфоцитах.

Выявляется снижение уровней IgG и IgA на фоне повышенного содержания

IgM (более 2,0 г/л) и IgD. Лимфоциты слабо экспрессируют CD40 или

CD40L. Часто обнаруживается нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Как правило, определяется снижение активности фагоцитов. При генетическом анализе можно выявить мутации в гене CD40L.

Лечение. Специфическое и неспецифическое лечение – как и при болезни Брутона. У пациентов со стабильной нейтропенией применяется гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF). В последние годы для лечения ИД с избытком IgM с успехом используется трансплантация костного мозга или стволовых клеток из пуповинной крови.

D80.7. Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста

Новорожденные способны продуцировать практически только IgM. До

3-х месячного возраста их IgG представлены материнскими антителами,

полученными во внутриутробном периоде через плаценту и поступающими через ЖКТ из грудного молока в постнатальный период. Разрушение антител, доставшихся ребенку от матери, и усиление барьерной функции ЖКТ приводит к существенному снижению уровня IgG в сыворотке в период с 3-х до 7-и месяцев. У детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией такая депрессия по неизвестной причине сохраняется до 3-5 лет.

Клинические проявления. Частые, длительно протекающие инфекции ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, склонность к атопии.

Диагностика. Уровень IgG в сыворотке крови у детей старше года менее 5,0 г/л, у 50% пациентов ниже 2,0 г/л. Уровень IgM чаще в норме или повышен. Содержание В-лимфоцитов (CD19+ клеток) в крови в пределах

171

нормы, нередко определяется нейтропения. Образование специфических антител обычно сохранно, и пациенты адекватно реагируют на вакцинацию,

но на вирусную инфекцию ответ обычно снижен.

Диагноз выставляют при наличии лабораторных и клинических проявлений иммунодефицита, но подтвердить его можно только по достижении ребенком возраста 5 лет, хотя в большинстве случаев симптомы транзиторной гипогаммаглобулинемии исчезают к 2-3 годам.

Лечение. Пациентам, у которых респираторные инфекции возникают часто и протекают тяжело или рефрактерно, помимо антибиотикотерапии,

назначают внутривенные иммуноглобулины по 400-500 мг/кг каждые 3-4

недели. Лечение инфекционных заболеваний проводят по терапевтическим стандартам соответствующих нозологий.

D80.8. Дефицит -цепей иммуноглобулинов

Тяжелые цепи иммуноглобулинов имеют 10 изотипов ( , , 3, 1, , 1,

2, 4, , 2), которыми собственно определяется класс Ig. Легкие цепи бывают только 2-х изотипов – и . Цепь кодируется генами из 2-й

хромосомы, причем имеется 200 аллельных вариантов V-гена. Цепь кодируется генами из 22-й хромосомы, и ее V-ген имеет только 2 аллельных варианта. Таким образом, при дефиците цепей, развивающемся вследствие мутации в гене каппа (константной) цепи, резко снижается репертуар иммуноглобулинового распознавания.

Клинические проявления. Чаще всего проявляется склонностью к гнойным кожным инфекциям, лимфоаденопатией и гепатоспленомегалией. В

ряде случаев этот иммунный дефект не имеет симптоматики.

Диагностика. Общее количество иммуноглобулинов нормальное или даже повышенное, но соотношение между и -вариантами нарушено. В

нормальной популяции В-лимфоцитов 60% легких цепей иммуноглобулинов относятся к изотипу , 40% – .

172

Лечение. Специфическое и неспецифическое лечение, как и при дефиците субклассов IgG.

D15.0. Иммунодефицит с тимомой (Синдром Гуда)

Механизм неизвестен. Возможно наличие генетического фактора.

Может наблюдаться в разном возрасте (чаще между 30 и 50 годами) у

пациентов с новообразованиями из эпителиальных веретенообразных клеток ткани тимуса. Опухолевый рост сопровождается избирательной аплазией в красном костном мозге. При этом определяется нарушение созревания клеток предшественников В-лимфоцитов.

Клинические проявления. Заболевание может протекать бессимптомно, а тимома диагностируется случайно при рентгенографии грудной клетки. Наиболее часто встречающимися заболеваниями у этих пациентов являются рецидивирующие легочные (синопульмонарные)

инфекции, вызванные инкапсулированными микроорганизмами. На втором месте по частоте стоят аутоиммунные заболевания – миастения,

эритроцитарная аплазия, пернициозная анемия, диабет, идиопатическая тромбоцитопения.

Диагностика. Определяют классы и субклассы IgG, IgM, IgA,

количество CD19+ клеток в крови и косном мозге. В периферической крови у

50% пациентов обнаруживается лейкопения, у 20% – тромбоцитопения,

практически у всех отсутствуют эозинофилы (или их очень мало),

плазматических (CD38+) клеток мало либо нет. В костном мозге нет предшественников В-лимфоцитов (CD19+ CD10+ клеток). В сыворотке крови значительно снижен уровень иммуноглобулинов всех классов.

Лечение. Как и при болезни Брутона проводится заместительная терапия, доза иммуноглобулинов подбирается индивидуально. После удаления тимомы гипогаммаглобулинемия сохраняется.

173

Комбинированные иммунодефициты

В современной классификации не выделяют как отдельную группу

«недостаточность клеточного звена» поскольку первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.

Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета (рубрика D81 в МКБ-10) составляет 25-35% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки T- и B-

лимфоцитов. Характерным для этих ИД является снижение числа T-

лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД).

Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта-Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи.

Общими для всех комбинированных ИД проявлениями являются:

задержка физического развития, хронические диареи;

склонность к тяжелому острому или постоянно прогрессирующему течению заболеваний, вызванных условно патогенной флорой,

внутриклеточными паразитами (микобактериями, бруцеллами, вирусами,

простейшими) и грибами. Живые вакцины (БЦЖ, полиомиелит) могут вызвать тяжелые, потенциально смертельные заболевания;

снижение способности к реакциям ГЗТ, анергия при проведении кожных аллерготестов;

склонность к возникновению онкопатологии.

Первые три ИД, относящиеся к рубрике D81 носят следующие названия:

ТКИД с ретикулярным дисгенезом (D81.0), ТКИД с низким содержанием Т-

и В- лимфоцитов (D81.1) и ТКИД с низким или нормальным содержанием В-

174

клеток (D81.2). Эти заболевания практически не различаются по клиническим проявлениям, поэтому их обычно объединяют одним общим названием «Тяжелый комбинированный иммунодефицит».

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (D81.0, D81.1, D81.2)

Суммарная частота ТКИД составляет порядка 1-2 случая на 100 тысяч новорожденных. Встречается чаще у мальчиков, чем у девочек (3:1) так как в

50% заболевание обусловлено дефектом гена в Х-хромосоме, который кодирует -цепь рецепторов к ИЛ-2, 4, 7, 9, 15, 21. В 50% тип наследования аутосомно-рециссивный и обусловлен, по крайней мере, 8-ю различными генетическими поломками (в классификации IUIS это 8 разных заболеваний):

дефектами генов сигнальной киназы JAK3, α-цепи ИЛ-7Р, CD45, CD3δ/CD3ε/CD3ζ-цепей ТСR, DCLRE1C (Artemis), RAG1 или RAG 2 и

аденозиндезаминазы. Пациенты редко доживают до 2-х лет. Считается, что до 10% детей, погибших на первом году жизни, страдали ТКИДом.

Клинические проявления. ИД манифестируется в первые месяцы жизни анорексией и отставанием в физическом развитии. Затем появляются затяжные повторяющиеся инфекции: чаще диареи, пневмоцистные пневмонии, тяжелые кандидозы. Наряду с описанными выше общими для всего класса проявлениями у пациентов с ТКИД закономерно выявляется гипоплазия лимфатических узлов и тимуса. Нередко тимус у пациентов находится на шее и имеет эмбриональное строение.

Диагностика. В периферической крови определяют классы и субклассы

IgG, IgM, IgA, абсолютные и относительные числа СD3+ и CD19+

лимфоцитов, СD3CD16+CD64+ клеток (НК), CD4+CD31+CD45RA+ (тимических мигрантов), CD4+ и CD8+ CD45RA+CD45RO+ (наивных и Т-

лимфоцитов памяти). Также методом проточной цитофлуориметрии определяется экспрессия CD127 (α субъединицы рецептора к ИЛ-7) на Т-

лимфоцитах, CD132 (γ-цепи рецепторов для ИЛ-2, 4, 7, 9, 15 и 21) на

активированных В-лимфоцитах и сигнальных молекул ZAP-70 в Т-

175

лимфоцитах. В крови у пациентов определяется агранулоцитоз (лимфоцитов менее 3*106/л), выраженное снижение числа Т-лимфоцитов. Количество В-

лимфоцитов при разных вариантах ТКИД может варьировать от повышенного до полного отсутствия. Сывороточная концентрация Ig всех классов, как правило, значительно снижена. Проводят генетическое обследование, направленное на выявление мутаций генов γ-цепи рецепторов для ИЛ-2, 4, 7, 9, 15 и 21, генов JAK3, RAG1, RAG2, IL-7Ra и

аденозиндезаминазы ADA

Лечение. Единственным эффективным методом лечения ТКИД на сегодняшний день является трансплантация костного мозга, однако не для всех пациентов удается найти подходящего донора. Проходит клинические испытания метод, основанный на блокировании эффекта ответственной за развитие ТКИД мутации гена -цепи рецепторов интерлейкинов.

При невозможности радикального лечения рекомендуется создание максимально стерильной среды обитания, антибактериальная терапия с учетом чувствительности микрофлоры и введение иммуноглобулинов, как при болезни Брутона.

D81.4. Т-лимфопения (синдром Незелоффа, Французский тип)

ИД наследуемый по аутосомно-рецессивному типу с частотой 1:20 00050 000 новорождённых. При этом заболевании в эмбриональном периоде тимус останавливается в развитии, в результате в постнатальном периоде он не способен поддерживать созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов.

Клинические проявления. Проявляется с первых дней жизни.

Характерно развитие тяжелых гнойно-септических процессов в коже, легких и других органах с исходом в бактериальный и часто грибковый сепсис.

Нередко наблюдается гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения. Исходом заболевания, как правило, бывает гибель,

пациенты редко проживают более 2 лет.

176

Диагностика. У пациентов обнаруживается гипоплазия тимуса. В

периферической крови определяется лимфопения за счет снижения количества лимфоцитов с фенотипом CD3+ CD4+ и CD3+ CD8+.

Сывороточная концентрация иммуноглобулинов может быть сниженной,

нормальной или повышенной.

Лечение. Специфическое лечение не разработано. Эксперименты по пересадке тимуса не дали обнадеживающих результатов.

D81.5. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы

Дефекты гена пуриннуклеозидфосфорилазы, локализованного в 14

хромосоме (локус ql3.1), приводят к дефициту этого фермента, в результате нарушается расщепление пуринов, и накапливаются их метаболиты,

токсичные для стволовых клеток и ингибирующие рибонуклеотидредуктазу,

необходимую для синтеза ДНК. Наследуются аутосомно-рецессивно.

Клинические проявления. Общие для всех комбинированных ИД проявления обычно начинаются в возрасте с 6 месяцев до 6 лет.

Особенностью данного ИД является наличие у пациентов неврологических нарушений (гипотонус, спастические парезы), гипоурикемии,

хондродисплазии грудной клетки и аутоиммунной гемолитической анемии.

Практически всегда у пациентов обнаруживается гипоплазия тимуса и лимфатических узлов.

Диагностика. При лабораторном обследовании определяется снижение количества Т-лимфоцитов (CD3+ CD4+ и CD3+ CD8+ клеток) и активности в них пуриннуклеозидфосфорилазы, число В-клеток нормальное, уровень Ig

нормальный или сниженный. В лизате эритроцитов активность фермента низкая, а в сыворотке крови снижено содержание мочевой кислоты, но повышен уровень инозина и гуанозина. Увеличено содержание инозина,

гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина в моче;

Лечение. Специфическое лечение – как и при ТКИД.

177

С этим ИД связан первый пример успешного применения генотерапии.

Было произведено трансфецирование лимфоцитов детей с недостаточностью пуриннуклеозидфосфорилазы ретровирусным вектором со вставкой гена,

ответственного за синтез этого фермента.

D81.7. Дефицит молекул МНС II класса

Причиной заболевания являются мутации в транскрипционных факторах для белков МНС ІІ класса (генах С2ТА, RFX5, RFXAP, RFXANK).

Недостаточность экспрессии МНС-II на клетках тимуса приводит к нарушению позитивной селекции CD4+ лимфоцитов. Недостаточность экспрессии МНС класса II макрофагами, дендритными клетками и В-

лимфоцитами ведет к дефициту Т-хелперов. Наследуется аутосомно-

рецессивно. Встречается исключительно у выходцев Средиземноморья.

Клинические проявления. Общие для всего класса ИД проявления начинаются в первом полугодии жизни. Особенно характерны длительные повторяющиеся диареи и задержка роста и развития. Чаще всего пациенты гибнут в первые годы жизни, но возможны «стертые» формы.

Диагностика. В периферической крови оценивается количество клеток с фенотипом CD4+, CD8+, CD14+, CD19+, CD38+, DR.+ У пациентов определяется снижение числа CD4+ клеток, но лимфопения отсутствует за счет повышения количества CD8+ лимфоцитов, при нормальном содержании В-лимфоцитов плазматические клетки снижены или отсутствуют.

Экспрессия МНС ІІ класса на АПК и лимфоцитах снижена или отсутствует.

В сыворотке крови понижен уровень иммуноглобулинов.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

ИД, связанные с другими значительными дефектами

Первичные иммунодефициты, сочетающиеся с другими значительными

нарушениями (в МКБ-10 рубрика D82) составляют особую группу ИД.

178

Наряду со снижением противоинфекционной защиты при этих заболеваниях имеется патология других органов и систем: полиэндокринопатии, тяжёлые нарушения нервной системы, дефекты кроветворения, пороки развития опорно-двигательного аппарата, поражения кожи.

D82.0. Синдром Вискотта-Олдрича

Частота в популяции 1:75 000-100 000. Заболевание связывают с мутациями в гене WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) расположенном на коротком плече X-хромосомы. Ген WASP кодирует белок с таким же названием, участвующий в сигнальной трансдукции и поддержании цитоскелета. Вследствие дефектов цитоскелета нарушается способность Т-

лимфоцитов взаимодействовать с другими клетками, в том числе способность активировать В-лимфоциты, презентирующие антиген, что приводит к отклонениям в продукции Ig. Мутациями гена WASP также объясняются Х-сцепленная тромбоцитопения и Х-сцепленная нейтропения.

Клинические проявления. Болеют только мальчики. Проявляется с первых дней жизни геморрагическим синдром в виде петехий и мелены.

Позже у всех пациентов появляется экзематозный дерматит, часто с пиодермией, у 90% наблюдается поражение ЖКТ, в 60% случаев отставание в развитии, у каждого 10-ого развивается лимфопролиферативная неоплазия.

Имеется повышенная склонность к системной герпетической инфекции,

грибковым заболеваниям. Обычно погибают в течение первых 10 лет жизни.

Диагностика. Определяются классы и субклассы IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, экспрессия WASP в лимфоцитах, проводится исследование первичного гемостаза – агрегатограмма и определение размера тромбоцитов методом световой микроскопии. Выполняется молекулярно-генетическое исследование гена WASP. У пациентов обнаруживают тромбоцитопению и/или тромбоцитопатию (уменьшение размеров, изменение морфологии,

нарушение функции тромбоцитов – адгезии, агрегации и др.), эозинофилию,

179

снижение уровней IgM и IgG3, повышение IgE, IgA, IgD. Экспрессия WASP в

лимфоцитах снижена или отсутствует.

Лечение. Спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома. Эффективна трансплантация костного мозга, но донора удается подобрать не более чем 11% пациентов. При значительной эритропении возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой. Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды) – эффективны в отношении бактериальной флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов.

D82.1. Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа)

Основанная на хромосомной аберрации (несбалансированной транслокации, делеции или микроделеции в 22 хромосоме) эмбриопатия,

затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточного карманов: паращитовидные железы, тимус, часто – дугу аорты. Распространенность составляет 1 на 4000

новорожденных. 90% случаев спорадические, 10% – наследуемые. При этом ИД стволовые клетки не могут заселить отсутствующий тимус и,

следовательно, не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты. Один из немногих ИД чаще встречающийся у девочек.

Клинические проявления. Уже через 1-2 дня после рождения может возникать гипокальциемическая, гиперфосфатемическая тетания. При этом ИД характерно наличие стигм челюстно-лицевого дисэмбриогенеза

(гипертелоризма, низко расположенных ушей, недоразвития нижней челюсти), а также декстрапозиции сердца (часто) и других пороков сердца,

проявления которых (цианоз, одышка) могут доминировать в клинике после рождения. Иммунная система пациентов успешно справляется с бактериальными инфекциями, но беспомощна перед внутриклеточными патогенами (даже перед вакциной БЦЖ). При синдроме Ди Джорджа часто возникают пневмоцистные пневмонии, характерны системные герпетические и цитомегаловирусные инфекции, не отторгаются кожные трансплантаты,

180