Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

К антифосфолипидным антителам относят антитела к кардиолипину,

антитела к β2-гликопротеину и волчаночный антикоагулянт. Основной мишенью антикардиолипиновых антител (IgG и IgM) является неоантиген,

образующийся при взаимодействии кардиолипина (фосфолипида) и

сывороточного белка β2-гликопротеина, который является естественным антикоагулянтом. Волчаночный антикоагулянт представляет собой IgG к

фосфолипидам, которые играют большую роль в тромбообразовании.

Выявление волчаночного антикоагулянта является коагулогическим тестом Наличие антител к β2- гликопротеину и кардиолипину является

международным лабораторным диагностическим критерием АФС (2006 год),

а совместно с антителами к двуспиральной ДНК и Sm-антигену – критерием СКВ. IgG и/или IgM к кардиолипину выявляются у 20-50% пациентов с СКВ и 3-20% лиц с другими системными АЗ.

Аутоантитела к компонентам клеток определенных тканей и

органов. При диагностике ряда органоспецифичных заболеваний, играет

роль обнаружение аутоантител к компонентам некоторых тканей и органов:

при первичной надпочечниковой недостаточности – антител к клеткам коры надпочечников;

при первичном биллиарном циррозе – антител к митохондриям;

при хроническом активном гепатите – антител к гладкомышечным клеткам;

при СКВ с поражением ЦНС – антител к нейронам и к P-белку рибосом;

при аутоиммунном гастрите – антител к обкладочным клеткам;

при диффузном токсическом зобе и хроническом лимфоцитарном тиреоидите – антител к микросомальным антигенам щитовидной железы;

при целиакии – антител к тканевой трансглутаминазе, эндомизию и ретикулину. Наилучшие клинико-лабораторные характеристики имеет тест выявления антител к эндомизию класса IgA, которые отмечаются у

95% пациентов с целиакией.

231

В качестве резюме следует отметить, что высокий титр аутоантител важный, но не обладающий 100% диагностической надежностью признак АЗ.

Другие тесты, используемые при диагностике АЗ

При АЗ могут определяться самые разнообразные изменения лабораторных показателей. Их спектр и направленность в, первую очередь,

будут определяться тем, какие органы и системы вовлечены в патологический процесс. Анализ этих изменений помогает в проведении дифференциальной диагностики конкретных заболеваний, однако предметом данного раздела являются показатели, используемые в клинической практике для уточнения аутоиммунной этиологии заболевания, независимо от локализации поражения.

Кроме определения аутоантител при проведении лабораторной диагностики АЗ могут быть полезны оценка состояния системы комплемента, обследование на наличие криоглобулинов, HLA типирование.

Система комплемента. Поскольку система комплемента практически всегда вовлекается в иммунный ответ, оценка ее состояния помогает уточнить стадию и этиологию заболевания. С этой целью можно использовать определение гемолитической активности комплемента

(CH50). Снижение CH50 свидетельствует:

об активации комплемента на момент проведения исследования, либо произошедшей не ранее чем за 2 суток до исследования;

о системном АЗ в активном периоде, сопровождающимся системным васкулитом;

о наследственной недостаточности комплемента.

Наследственный дефицит С1, С2 и С4 компонентов комплемента,

участвующих в активации СК по классическому пути, приводит к нарушению клиренса апоптотических клеток и иммунных комплексов и ассоциирован с развитием и более тяжелым течением СКВ.

232

CH50 может возрастать при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, синдроме Рейтера, артритах, сопровождающих хронические воспалительные заболевания кишечника.

Криоглобулины. Криоглобулины представляют собой свободные или входящие в состав иммунных комплексов иммуноглобулины, которые при снижении температуры ниже 37°С преципитируют.

Смешанная криоглобулинемия характерна для васкулитов. Чаще всего определяется при изолированном поражении мелких сосудов кожи конечностей, подверженных действию холода. При низкой температуре утратившие растворимость иммунные комплексы оседают на эндотелии и активируют комплемент, что приводит к развитию васкулита.

Кроме того уровень поликлональных криоглобулинов может быть повышенным при аутоиммунных заболеваниях (СКВ, узелковом периартериите, синдроме Шегрена и болезни Кавасаки); гепатитах C, B, A,

гемобластозах, хронических инфекциях и саркоидозе. В этих случаях провоцируемые холодом проявления васкулита сопутствуют симптомам основного заболевания.

Моноклональная криоглобулинемия (наличие криоглобулинов одинаковой специфичности – моноклональных антител) развивается на фоне множественной миеломы и ее разновидностей, в частности макроглобулинемии Вальденстрема, связанной с избыточным синтезом моноклонального криоглобулина класса IgM.

Антигены системы HLA. В настоящее время HLA типирование становится рутинным методом, однако для диагностики АЗ в клинической практике реальную значимость имеет только определение экспрессии HLA-

В27. В европейской популяции частота встречаемости этого антигена составляет 5-7%. У пациентов с анкилозирующим спондилитом HLA-B27

определяется в 95-100% случаев, при синдроме Рейтера – в 40%, при хроническом переднем увеите – в 25%, при псориатическом артрите с поражением позвоночника – в 11%. Относительный риск развития

233

заболевания в зависимости от экспрессируемых антигенов системы HLA

представлен в таблице 19.

В некоторых частных случаях при проведении дифференциальной диагностики может быть полезным определение DQ2 и DQ8. Выявление у пациента гаплотипа HLA-DQ2/DQ8 в сочетании с антителами к тканевой трансглутаминазе позволяет с чувствительностью 98,8% и специфичностью

96,2% установить диагноз целиакии.

Таблица 19 – Ассоциации некоторых заболеваний с системой HLA

	Заболевания	Класс HLA	Относительный
			риск
	Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)	B27	O-207,9; K-91,0
	Болезнь Рейтера	B27	37,6
	Аутоиммунный увеит	B27	14,6
	Бактериальные артриты	B27	14-30
	Подострый аутоиммунный тиреоидит	B35	18,9
	Псориаз	Cw6	13,3
	Синдром Гудпасчера, рассеяный склероз	DR2	13,1
	Герпетиформный дерматит	DR3	17,3
	Селективный дефицит IgA	DR3	17,0
	Хронический аутоиммунный гепатит	DR3	13,9
	Идиопатический мембранозный гломерулонефрит	DR3	12,0
	Целиакия	DR3	11,6
	Инсулинозависимый сахарный диабет	DR3/4	14,3
	Вульгарная пузырчатка, миастении	DR4	14,6

Примечание: К – кавказоидная раса, О – ориентоидная раса.

Принципы лечения аутоиммунной патологии

Выбор терапевтический мероприятий для пациента всегда индивидуален и зависит от конкретного заболевания, его стадии, активности, вовлеченных в патологический процесс органов, степени компенсации, наконец, от его возраста и пола, однако, существуют общие принципы лечения,

универсальные для всех заболеваний аутоиммунной этиологии. Можно

выделить три основных направления терапии АЗ:

234

1.обучение пациента, неспецифические лечебные мероприятия;

2.противовоспалительная терапия:

нестероидные противовоспалительные средства (НПВС),

глюкокортикостероиды (ГКС),

базисная (иммуносупрессивная, цитотоксическая) терапия,

иммунотропные препараты;

3.Заместительная терапия.

Главная цель обучения – заставить пациента понять, что его заболевание

– это на всю его оставшуюся жизнь. Необходимо научиться с этим жить.

Необходимо научиться контролировать свое состояние. Необходимо, чтобы прием препаратов базисной и/или заместительной терапии был не тягостной необходимостью, а элементом образа жизни. Неспецифические лечебные мероприятия включают диету, которая будет зависеть от наличия патологии желудочно-кишечного тракта или характера метаболических нарушений,

вызванных основным заболеванием, а также двигательный режим,

особенности которого будут определяться степенью вовлечения в патологический процесс опорно-двигательного аппарата, либо наличием сердечнососудистой недостаточности.

Наиболее частая причиной назначения НПВС является наличие у пациента суставного синдрома. Препараты этой группы назначаются только в период выраженных клинических проявлений и отменяются по мере исчезновения симптоматики.

ГКС, цитостатики и иммунотропные средства назначаются, как правило,

только при системных АЗ. При органной аутоиммунной патологии, за исключением заболеваний толстого кишечника, почек, печени, крови и ЦНС препараты этих групп обычно не используются.

Общим показанием к назначению ГКС является наличие активности воспалительного процесса. ГКС подавляют воспаление, в том числе выброс провоспалительных цитокинов макрофагами, ингибируют миграцию

235

лейкоцитов в очаг воспаления, а также индуцируют апоптоз лимфоцитов и эозинофилов. Таким образом, ГКС имеют широкий спектр действия

(выраженное противовоспалительное, слабое иммуносупрессивное) и

одновременного много побочных эффектов, поэтому как дозы, так и побочные эффекты должны тщательно контролироваться. По этой причине и с целью уменьшения дозы, глюкокортикостероиды часто комбинируют с другими иммуносупрессорными препаратами.

Значительно более выраженной иммуносупрессивной активностью в сравнении с кортикостероидами обладают цитостатики, к которым относят алкилирующие средства (циклофосфамид, хлорамбуцил, и др.) и

антиметаболиты (меркаптопурин, азатиоприн, фторурацил и др.).

Представители этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Однако эти препараты не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться побочными явлениями.

Они подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно понижение общих защитных функций организма, активация вторичной инфекции, развитие септицемии, при длительном применении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований. К

иммунодепрессантам с селективным действием относятся циклоспорин А и такролимус, которые ингибируют в клетке действие кальциневрина, что приводит к блокаде продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-лимфоцитов.

Иммуномодуляторная терапия с использованием иммунотропных биологических препаратов характеризуется селективностью и высокой эффективностью действия. Действие биологических препаратов направлено против определенных противовоспалительных цитокинов TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6 (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, анакинра, тоцилизумаб) либо на блокаду конкретных рецепторов (CTLA4, CD20), связанных с активацией и пролиферацией Т- или В-лимфоцитов (абатацепт, ретуксимаб). В настоящее

236

время эти препараты уже активно используют в лечении ревматоидного артрита, СКВ, болезни Крона, неходжкинских лимфом и др.

В настоящее время учеными разрабатывается ряд новых перспективных направлений в лечении аутоиммунных заболеваний в частности аутологичная трансплантация стволовых клеток при СКВ и системной склеродермии, использование ИЛ-10 при лечении псориаза, применение интерферонов и пептидов антагонистов для лечения рассеянного склероза.

Перспективными терапевтическими подходами является использование ингибиторов металлопротеиназ и блокаторов цитозольной фосфолипазы А2 в

качестве НПВС, а также генотерапия.

Несмотря на современные достижения, лечение АЗ, в особенности органоспецифичных, часто сводится к замещению утрачиваемой функции,

например, при сахарном диабете – к назначению инсулина.

Дополнительная информация

Терминология

Относительный риск или отношение рисков (англ. related risk (RR)) в

медицинской статистике и эпидемиологии является отношением риска наступления определенного события у лиц подвергшихся воздействию фактора риска, по отношению к контрольной группе.

Диагностическая чувствительность (англ. sensitivity) – это способность диагностического метода давать правильный результат,

определяется как доля истинно положительных результатов среди всех проведенных тестов.

Диагностическая специфичность (англ. specificity) – это способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов, определяется как доля истинно отрицательных результатов среди здоровых лиц в группе исследуемых.

237

Глава7

Частная аутоиммунная патология

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание, основным признаком которого является воспаление синовиальных оболочек суставов.

Наряду с клиникой деформирующего артрита, у 20% пациентов отмечаются внесуставные проявления заболевания.

Заболеваемость РА достаточно высокая и составляет 1-2% среди взрослого населения независимо от расы и климатогеографических условий.

Чаще болеют женщины – среди всех пациентов лица женского пола составляют 70%. Заболевание может начаться в любом возрасте, но чаще в

30-50 лет. Без специфической терапии РА имеет склонность к прогрессированию, хотя периоды ярких клинических проявлений обычно чередуются с периодами относительного улучшения. Последствиями ревматоидного артрита является деградация суставного хряща, с

последующей эрозией костной ткани, что приводит к потере функции сустава и инвалидизации. Около 90% пациентов с агрессивной формой РА становятся инвалидами, эти лица составляют 15-20% от общего числа инвалидов. Средняя продолжительность жизни пациентов с этим заболеванием на 10-15 лет меньше ожидаемой. При системных формах РА пятилетняя выживаемость не превышает 50%.

Этиология ревматоидного артрита

До настоящего времени многие аспекты этиопатогенеза РА остаются не совсем понятными. Так, например, продолжает дискутироваться вопрос,

против каких аутоантигенов при РА может быть направлена иммунная агрессия и почему поражаются суставы. Аутоантитела, определяемые при

238

этом заболевании, направлены против антигенов, которые напрямую с суставами не связаны. Так ревматоидный фактор, который обнаруживается у

75-80% пациентов, представляет собой антитела, чаще всего класса М,

против Fc-фрагментов IgG. Антинуклеарные антитела (антитела к гистонам и к дсДНК), выявляемые у 40-50% лиц, страдающих РА, направлены против антигенов ядер, которые имеются у подавляющего большинства клеток нашего организма. Антитела против циклического цитруллинированного пептида и антитела к кератину, определяемые соответственно у 80% и 40%

пациентов, направлены против измененных протеинов соединительной ткани или эпителия. Существует гипотеза о наличии некого Х-антигена соединительной ткани суставов, который и является мишенью аутоагрессии,

однако он до сих пор не обнаружен.

Микрохимеризм. В качестве одной из причин развития РА предполагается микрохимеризм. В последние десятилетия учеными была доказана связь микрохимеризма с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, такими как сахарный диабет, склеродермия и др.

Микрохимеризм это явление, характеризующееся присутствием в организме индивидуума небольшой популяции клеток генетически отличных от его собственных. Химерные клетки способны к приживлению и длительной персистенции в организме, а значит, способны к воспроизводству и дифференцировке. Определено, что у человека на 1 млн. собственных клеток приходится приблизительно 1 «чужая»/химерная клетка. Существует несколько видов естественного микрохимеризма.

материнский (трансплацентарный) микрохимеризм – миграция материнских клеток в организм плода. Для лиц мужского пола эта основная причина микрохимеризма, у женщин есть и другие важные источники микрохимеризма;

фетальный микрохимеризм – миграция клеток плода в организм матери во время каждой беременности. Патологическое течение беременности

239

способствует проникновению в организм матери больших количеств

клеток плода;

переход клеток от старших братьев и сестёр к младшим в последующие беременности через посредничество матери, обмен клетками между близнецами во внутриутробный период (близнецовый микрохимеризм);

обмен клетками между партнерами при незащищенных половых контактах;

трансплантационный микрохимеризм (искусственный микрохимеризм) –

результат гемотрансфузий и трансплантаций органов.

Вцелом источников микрохимеризма у женщин значительно больше и это может служить объяснением более высокой заболеваемости аутоиммунной патологией, в том числе и РА, у женщин.

О косвенной связи РА с микрохимеризмом свидетельствует тот факт,

что у 75-90% женщин, страдающих РА, первые симптомы заболевания возникали спонтанно в период беременности, затем через 3-4 месяца регрессировали, однако спустя какое-то время заболевание у этих женщин вновь манифестировало. Было также показано, что в сыворотке крови пациенток с РА уровень фетальной ДНК (то есть ДНК ее детей) коррелирует со степенью активности заболевания.

При изучении фенотипа химерных клеток оказалось, что достаточно большой процент этих клеток представлен стволовыми клетками с фенотипом СD34, также были обнаружены клетки с фенотипом CD4 и CD8.

Предполагается, что лимфоциты плода, попадая в организм матери, могут распознавать некоторые антигены матери как чужие (генотип матери на 50%

не совпадает с генотипом плода) и инициировать иммунный ответ.

Особенности местного иммунитета при РА. Установлено, что преимущественный фенотип Т-лимфоцитов из синовиальных оболочек пациентов с РА – CD45R0. То есть это клетки памяти, которые не образовались в данной ткани, а мигрировали извне, причем миграция

лимфоцитов в синовиальную оболочку не происходит, до тех пор, пока не

240