Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

антигенами отца, чужеродными матери, однако плод не только не отторгается, но и полноценно развивается в течение всего периода беременности. Более того, повторные беременности от того же отца не только не индуцируют отторжение плода, но и не влияют на сроки беременности. Иными словами, полностью не работают законы трансплантационного иммунитета.

Предполагается, что решающую роль в предотвращении реакции отторжения играют барьерная функция трофобласта, отсутствие на трофобласте свободных для распознавания классических HLA-антигенов плода, синтез в лимфоидных тканях матки блокирующих IgG антител против

HLA-антигенов на клетках эмбриона и плаценты. Кроме того, на 12-16-й

неделе начинают синтезироваться фетальные антигены (фетопротеины α, α2, γ, β и др.), оказывающие дополнительное иммуносупрессивное действие.

Антигенные маркеры плаценты имеют общие детерминанты с антигенными компонентами почечных клубочков и тканей головного мозга.

При нарушении выработки блокирующих антител, антигены плаценты стимулируют выработку антител перекрестно реагирующих с тканями мозга и почек. Предполагается, что возникновение нефропатии при беременности объясняется этими аутоиммунными реакциями.

Гипотеза формирования фетоплацентарного барьера. Большую роль в формировании барьерной функции плаценты, ослабляющей иммунную атаку антител матери против чужеродных для материнского организма отцовских антигенов эмбриона, в настоящее время отводят IgE. Этот иммуноглобулин существует только у плацентарных млекопитающих, и во время беременности регистрируется повышение продукции IgE. У. П. Фолк и П. М. Джонсон (1983) показали, что ответ иммунной системы матери на антигены плода напоминают реакцию на антигены макропаразитов.

Вероятно, это филогенетическая модификация механизмов продуктивного воспаления в ответ на паразитарную инвазию.

201

Известно, что при браках партнеров, совпадающих по набору HLA-

антигенов, плацентогенез нарушается. То есть, антигенная чужеродность матери и плода необходима для запуска процесса образования полноценного фетоплацентарного барьера. Эмбрион формируется в условиях,

благоприятных для развития анафилактических реакций, так как матка изначально богата тучными клетками. При беременности их содержание еще больше увеличивается и особенно вблизи места имплантации эмбриона,

формирующаяся плацента также выделяет в кровь матери гистамин.

Благодаря антигенной чужеродности на границе тканей матери и эмбриона при активном участии мастоцитов запускаются анафилактические реакции и механизмы гиперчувствительности замедленного типа.

Образующиеся медиаторы анафилаксии активируют свертывающую систему и тем самым способствуют отложению фибрина. В местах соприкосновения материнской крови с тканью эмбриона образуется слой вещества, близкий по своему составу к тромбам. Этот слой экранирует эмбриональные антигены от иммунной системы матери и участвует в задержании материнских антител и иммунных комплексов.

Иммунитет и беременность. В организме матери при нормально протекающей беременности всегда создается состояние транзиторного иммунодефицита, обеспечивающее вынашивание плода. При этом в крови наблюдаются снижение уровня IgG, умеренное увеличение содержания IgA и IgM, угнетение функции нейтрофилов (особенно хемотаксиса и бактерицидности по отношению к грамотрицательной и кокковой флоре), а

также подавление синтеза активных форм кислорода макрофагами.

Формирующийся во время беременности иммунный статус способствует повышенной восприимчивости к вирусным (грипп, гепатит, полиомиелит,

краснуха, ветряная оспа) и бактериальным инфекциям. Однако попытки воздействия на иммунную систему беременных могут осложнить беременность или стимулировать выкидыш и, следовательно,

нецелесообразны и даже опасны. Исключением является патология,

202

обусловленная Rh-конфликтом между матерью и ребенком: гемолитическая болезнь новорожденных. Разработка метода профилактики этой болезни относится к наиболее ярким достижениям клинической иммунологии.

Суть феномена состоит в том, что у Rh+-плодов, вынашиваемых Rh--

матерями развивается гемолиз эритроцитов. Матери могут иммунизироваться D антигеном Rh-системы в ходе родов или абортов.

Иммунизация приводит к выработке противорезусных иммуноглобулинов класса G, максимальная концентрация которых достигается примерно через

2-4 месяца. Эти антитела отличаются большой продолжительностью жизни и способностью свободно проникать через фетоплацентарный барьер в организм плода. При первой беременности резус отрицательной матери резус положительным плодом организм матери обычно не вырабатывает достаточного количества анти-Rh D антител, чтобы причинить вред плоду.

Однако при второй беременности резус положительным плодом гемолитическая болезнь развивается примерно в 3% случаев, при третьей беременности – в 10% случаев, при последующих беременностях этот процент прогрессивно возрастает. Связываясь с антигенами D, на поверхности эритроцитов, противорезусные антитела активируют комплемент по классическому пути. В результате мембраноатакующие комплексы, формирующиеся на эритроцитах, вызывают их гемолиз.

Профилактика гемолитической болезни проводится анти-Rh0(D)-

иммуноглобулином. Механизм его действия неясен, предполагается, что он связывается с D-антигеном, поступающим в организм матери, и препятствует выработке собственных противорезусных антител, возможна, также,

стимуляция синтеза антиидеотипических антител или подавление продукции антител посредством связывания с FcγRII-рецепторами. Введение анти- Rh0(D)-иммуноглобулин показано всем резус отрицательным женщинам при ошибочном переливании резус положительных эритроцитов,

самопроизвольном и искусственном аборте и прерывании внематочной беременности или сразу после рождения резус положительного ребенка или

203

во время следующей беременности. До внедрения этой иммунопрофилактики в широкую практику внутриутробная смертность в результате Rh-конфликта составляла, по данным ВОЗ, 5-10%.

Иммунология лактации. В раннем постнатальном периоде основные факторы иммунитета ребенок получает от матери через молозиво и молоко.

В молозиве содержится 1,6-2,4*106 лейкоцитов, из которых около 50%

приходится на лимфоциты и столько же на макрофаги и нейтрофилы. В

зрелом молоке количество лейкоцитов снижается до 1,3-1,5 х106, причем на лимфоциты приходится только 10%. Кроме клеток, в молоке содержатся лизоцим (мураминидаза), фактор резистентности к стафилококку,

лактопероксидаза, лактоферрин, интерфероны, комплемент,

иммуноглобулины (IgM и IgG в форме сывороточных иммуноглобулинов, а IgA в основном в виде SIgA, причем в молозиве SIgA в 15-40 раз больше, чем в зрелом молоке).

Высокое содержание SIgA в молоке восполняет недостаточность местного иммунитета кишечника ребенка и препятствует развитию инфекций, особенно, обусловленных Е.colli, пневмококками,

стрептококками, холерным вибрионом и вирусом полиомиелита.

204

Глава6

Этиология,иммунопатогенез,принципы

диагностики и лечения аутоиммунных

заболеваний

Иммунный ответ на антигены собственных клеток и тканей, а также антигены комменсальной микробиоты называется аутоиммунным, и он может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний (АЗ). В норме иммунная система не распознает и не реагирует на собственные антигены,

что обусловлено наличием иммунологической толерантности к собственным антигенам или аутотолерантности. Существует несколько механизмов формирования аутотолерантности.

Механизмы формирования аутолерантности

TCR и BCR лимфоцитов формируются во время созревания и дифференцировки этих клеток в центральных лимфоидных органах.

Процессы реаранжировки генов, лежащие в основе формирования TCR и BCR, происходят случайным образом, при этом количество возможных вариантов антигенсвязывающих фрагментов иммуноглобулинов (BCR)

достигает 5*1013, количество вариантов TCR 1018. Такое огромное разнообразие предполагает возможность образования TCR, способных распознавать свои собственные антигены (аутоантигены), или антигенсвязывающих фрагментов иммуноглобулинов, способных связывать собственные антигены. Однако имеются механизмы, посредством которых происходит элиминация аутореактивных лимфоцитов, в первую очередь селекция.

205

Центральная селекция Т-лимфоцитов. Эпителиальные клетки мозгового слоя тимуса экспрессируют транскрипционный фактор AIRE,

обеспечивающий включение генов, кодирующих белки различных тканей организма. В результате эти клетки могут синтезировать и презентировать тимоцитам, проходящим селекцию, практически любые белки нашего организма (аутоантигены). Лимфоциты, TCR которых обладают высоким сродством к презентированным аутоантигенам, подвергаются апоптозу или превращаются в регуляторные клетки. Однако лимфоциты с низкой аффинностью к аутоантигенам могут миновать этот этап, размножиться и попасть в кровоток. Следующий этап элиминации таких потенциально аутореактивных клонов Т-лимфоцитов реализуется на периферии.

Периферическая селекция Т-лимфоцитов. В норме вышедшие из тимуса Т-лимфоциты благодаря наличию соответствующих рецепторов могут из циркуляции проникнуть только в лимфатические узлы, и не могут попасть ни в какие другие органы и ткани. Следовательно, аутореактивный наивный Т-лимфоцит, который избежал апоптоза в тимусе, не сможет найти свой аутоантиген и через 4-5 дней погибнет.

Регуляторные Т-клетки. В развитии неотвечаемости на собственные антигены также участвуют Treg. Толерантность, обусловленная регуляторными клетками, называется регуляторная толерантность.

Существует два типа регуляторных клеток. Общим для обоих видов регуляторных клеток является экспрессия CD4 и CD25 на их поверхности, а

также транскрипционного фактора FoxP3.

Аутореактивные Т-лимфоциты, превратившиеся в регуляторные Т-

клетки в тимусе, называются естественными или натуральными (nTreg). При распознавании на периферии аутоантигенов, презентированных АПК или соматическими клетками (которые в определенных ситуациях также могут экспрессировать антигены в комплексе с МНС II класса) nTreg начинают продуцировать TGF-β и ИЛ-10. Эти цитокины подавят активацию и

дифференцировку в эффекторные клетки аутореактивных Т-лимфоцитов, в

206

случае распознания ими аутоантигена. Более того, в отсутствие провоспалительных цитокинов под влиянием TGF-β и ИЛ-10 эти аутореактивные Т-лимфоциты превращаются в индуцированные регуляторные Т-клетки (iTreg), включающие в себя регуляторные клетки первого типа (Treg1), продуцирующие ИЛ-10, и Т-хелперы 3 (ТH3),

продуцирующие TGF-β. В результате содержание цитокинов в среде еще

больше возрастет.

Еще одним механизмом формирования периферической аутотолерантности является индукция анергии аутореактивных клонов.

Известно, что клетки периферических тканей презентируют на своей поверхности собственные антигены в комплексе с молекулами МНС I класса,

а дендритные клетки – с молекулами МНС обоих классов. Однако клетки периферических тканей не экспрессируют костимулирующие молекулы, а

ДК в отсутствие провоспалительных цитокинов экспрессируют их в минимальном количестве. В случае распознавания антигена Т-лимфоцитами в отсутствии костимулирующих сигналов от АПК, развивается стабильная утрата способности Т-лимфоцитов к активации или их анергия.

Таким образом, центральная селекция – это механизм позволяющий элиминировать вновь сформированные высоко аутореактивные клоны Т-

лимфоцитов в тимусе. Принцип периферической толерантности,

индуцируемой у зрелых потенциально аутореактивных лимфоцитов, все-таки покинувших тимус, основан на индукции анергии или неотвечаемости на аутоантигены, супрессии регуляторными клетками или индукции развития из наивных Т-лимфоцитов регуляторных клеток, а не эффекторных.

Селекция аутореактивных В-лимфоцитов. Этот процесс осуществляется по принципам аналогичным селекции Т-лимфоцитов. Можно выделить следующие этапы селекции аутореактивных В-лимфоцитов:

клональная селекция незрелых B клеток в костном мозге;

периферическая селекция наивных B клеток;

207

недостаток помощи от T клеток.

Центральная селекция В-лимфоцитов осуществляется в костном мозге.

Аутоспецифические В-клетки, провзаимодействовавшие со стромальными клетками костного мозга, аналогично Т-лимфоцитам подвергаются апоптозу.

Те аутореактивные В-лимфоциты, которые все-таки попали в циркуляцию,

могут здесь встретить и распознать аутоантиген, но после связывания антигена В-клетки утрачивают на своей поверхности молекулы адгезии,

позволяющие им попасть в лимфатический узел, а без костимуляции со стороны дендритных клеток лимфатических узлов В-лимфоциты погибают.

Аутореактивные клоны В-лимфоцитов, избежавшие элиминации на этапах центральной и периферической селекции, могут служить источником аутоантител, но концентрация их будет невелика, поскольку без Т-

лимфоцитов В-клетки не могут эффективно пролиферировать и продуцировать антитела. Поэтому у любого здорового человека можно выявить аутоантитела к широкому спектру аутоантигенов, но в небольших,

диагностически не значимых количествах.

Этиология аутоиммунных заболеваний

К развитию аутоиммунной патологии может привести поломка любого из механизмов, обеспечивающих толерантность к собственным антигенам.

Нарушение тимической селекции, по всей видимости, одна из самых важных причин утраты толерантности к собственным антигенам.

Нарушение тимической селекции. С периода полового созревания начинается постепенная инволюция тимуса – каждый год примерно 3% ткани вилочковой железы замещается жировой и соответственно тот путь, который проходят Т-лимфоциты в процессе селекции уменьшается, а вероятность того, что аутореактивные Т-лимфоциты избегнут апоптоза и выйдут в циркуляцию увеличивается. Соответственно увеличивается и риск развития аутоиммунных заболеваний. Длительный прием кортикостероидных

208

препаратов, как и хронический стресс, сопровождающийся повышенной продукцией гормонов надпочечников, ускоряют инволюцию тимуса и тем самым приводят к нарушению процессов центральной селекции.

Аутоиммунные заболевания часто начинаются через короткий промежуток после острых инфекций. Считается, что выделяемые в ответ на инфицирование провоспалительные цитокины, способствуют выходу незрелых клеток не только из костного мозга, но и из тимуса. В этом случае повышается вероятность выхода в циркуляцию Т-лимфоцитов, непрошедших селекцию, а значит с большой вероятностью аутореактивных.

Нарушение периферической селекции. Наивные лимфоциты,

покидающие центральные органы иммунной системы, в нормальных условиях не могут попасть ни в какие ткани, а только в лимфатические узлы.

Однако при развитии воспалительной реакции в ответ, например, на инвазию патогенов, на эндотелии сосудов, локализующихся в очаге воспаления,

начинается усиленная экспрессия молекул адгезии, что обеспечивает выход лейкоцитов из циркуляции. Благодаря этому, в ткань могут мигрировать и аутореактивные Т-лимфоциты, избежавшие селекции в тимусе и попавшие в кровоток. Разрушение клеток и тканей в результате инфекционного воспалительного процесса приводит к презентации аутоантигенов, в том числе внутриклеточных, которые ранее были «спрятаны». С другой стороны,

взаимодействие продуктов патогенов с PRRs вызывает активацию дендритных клеток: усиленное выделение провоспалительных цитокинов и увеличение экспрессии на их поверхности костимулирующих молекул. В

таких условиях, наивные аутореактивные Т-лимфоциты могут активироваться, активно размножиться и дифференцироваться в эффекторные аутореактивные лимфоциты.

Иммунопривилегированные органы. По определению P.Medawar

иммунологически привилегированными называются органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. К этим

209

органам относят головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы,

внутренние среды глаза, беременную матку, щитовидную железу. Антигены иммунопривилегированных органов по неизвестной причине не представлены в тимусе, поэтому аутореактивные Т-лимфоциты, способные распознать эти антигены не элиминируются в процессе центральной селекции. Нарушение барьерной защиты иммунологически привилегированных органов может стать причиной аутоиммунных реакций.

Развитие воспаления значительно повышает вероятность поступления в эти органы аутореактивных клонов Т-клеток. Так при травме или инфекционном воспалении яичка может развиться аутоиммунный орхит, при иммунизации животных основным белком миелина в полном адъюванте Фрейнда развивается экспериментальный аллергический энцефаломиелит.

Классическим примером аутоиммунной реакции в иммунологически привилегированном органе является симпатическая офтальмия –

воспалительное вялотекущее негнойное заболевание второго, до этого здорового, глаза, обусловленное поражением (обычно травмой) первого.

Возникает это воспаление через недели и месяцы после травмы. В случае тяжелых повреждений одного глаза риск развития симпатической офтальмии второго достигает 20%. Выборочность заболевания, вероятно, обусловлена тем, что репертуар TCR и BCR формируется случайным образом и у этих

20% на момент травмы в циркуляции по воле случая были аутореактивные к собственным антигенам глаза Т-лимфоциты. В результате образовались эффекторные аутоспецифичные Т-клетки, инициировавшие воспалительную реакцию во втором, ранее здоровом глазе.

Модификация структуры собственных белков организма. Некоторые лекарственные средства, а также тяжелые металлы, такие как свинец или ртуть, могут индуцировать развитие аутоиммунных реакций. Не все механизмы реализации аутоиммунных процессов, возникающих при воздействии этих веществ понятны, но предполагается, что они связываются с белками организма, изменяя их конформацию и антигенные свойства. В

210