Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

результате иммунная система воспринимает собственные измененные белки как чужеродные и соответственно на них реагирует. Большинство лекарственных болезней связано именно с изменением структуры собственных белков и появлением антител против них. Лекарственная болезнь может поражать самые разные органы и имеет очень разнообразную клинику, однако при отмене медикаментов процесс может полностью закончиться и наступит выздоровление, так как нет антигена – нет ответа.

Наиболее известные примеры состояний, ассоциированных с приемом лекарственных препаратов – это аутоиммунная гемолитическая анемия индуцированная -метил-ДОФА, который модифицирует D (Rh) антиген,

системная аутоагрессия (вплоть до волчаночного синдрома) под влиянием пенициллинамида и прокаинамида, полиартрит с образованием антиядерных антител, вызываемый изониазидом, резистентность к β2-агонистам при их частом приеме вследствие модификации β2-адренорецепторов, приводящей к выработке блокирующих антител.

Молекулярная мимикрия. Молекулярная мимикрия – схожесть отдельных белковых молекул инфекционных агентов с антигенами организма человека. В результате иммунный ответ, направленный против патогенов, может быть реализован и против собственных тканей организма.

Наличие схожих эпитопов в составе антигенов Yersinia enterocolitica и

рецепторов к тиреотропному гормону может приводить к тому, что антитела,

выработанные против данного возбудителя, будут стимулировать либо подавлять продукцию гормонов щитовидной железы. Антитела к пневмококковому полисахариду могут перекрестно реагировать с антигенами сердца и почек. Аутоантитела, выявляемые при язвенном колите,

взаимодействуют с некоторыми штаммами E.coli. Установлено, что поражение при болезни Чагаса связано с антителами к Trypanosoma cruzi.

Антигены Klebsiela имеют схожесть с HLA-B27, что может играть роль в патогенезе анкилозирующего спондилита. Гомология некоторых белков

теплового шока (БТШ) микобактерии туберкулеза (МТ) и человека

211

составляет 80%, в результате БТШ являются четвертым фактором вирулентности МТ, поддерживающим хроническое течение воспалительного процесса за счет индукции аутоиммунных процессов.

В качестве классического примера заболевания, патогенез которого связан с молекулярной мимикрией, обычно приводят острую ревматическую лихорадку, но это не совсем верно. При ревматической лихорадке, как и при постстрептококковом гломерулонефрите, антитела вырабатываются против стрептококкового антигена М. Этот антиген имеет высокое сродство к коллагену IV, входящему в состав базальных мембран клубочков почек, а

также соединительной ткани эндокарда, суставов, кожи. В результате поражения указанных органов инициируют антистрептококковые антитела,

связываясь с комплексами антиген-коллаген IV.

Дефекты регуляторных Т-лимфоцитов. Этот вариант часто обусловлен мутациями гена FOXP3. У мышей известна мутация sc (scurfy),

фенотипически проявляющаяся полиспецифическими аутоиммунными поражениями кишечника, эндокринных и других органов. У человека описана рецессивная мутация этого гена, вызывающая сцепленный с Х-

хромосомой синдром полиэндокринопатии, энтеропатии — IPEX-синдром

(Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).

Фенотипически сходные изменения наблюдают при мутации или нокауте генов (gene knockout) ИЛ-2, его рецептора, а также TGFβ, CTLA-4 и PD-1 (мембранные молекулы регуляторных T-лимфоцитов, участвующие в реализации их функций). Во всех случаях в основе патогенеза заболевания лежит ослаблении функции различных регуляторных Т-клеток, как следствие, нарушается формирование регуляторной толерантности, что существенно повышает риск развития аутоагрессии.

Генетические факторы. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играет генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом генов системы HLA. Уже идентифицирован ряд аллельных вариантов молекул HLA II класса ассоциированных с нарушением

212

аутотолерантности. Например, анкилозирующий спондилит чаще встречается у носителей HLA-В27, ревматоидный артрит – HLA-DR4, СКВ –

HLA-DR3, целиакия – HLA-DQ2/DQ8, сахарный диабет (СД) I типа – у

гетерозигот HLA-DR4/HLA-DR3, в то время как генотип HLA-DR2

ассоциирован с наиболее низкой частотой развития СД I типа.

В развитии аутоиммунной патологии также играют роль дефекты ряда генов, обусловливающие нарушение центральной и периферической селекции. Так, например, дефект генов, кодирующих белок AIRE

проявляется в виде наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 (APS-1). Мутации генов, которые кодируют факторы,

угнетающие пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, например

CTLA4, ведут к гиперактивации иммунного ответа и повышают риск развития аутоиммунных процессов. Наследственный дефицит С1, С2 и С4

компонентов комплемента ассоциирован с развитием СКВ. Гиперэкспрессия или гипоэкпрессия генов цитокинов, факторов трансдукции клеточного сигнала и некоторых ранних транскрипционных факторов также связаны с развитием АЗ (например, гиперэкспрессия Ras в синовиальных фибробластах наблюдается при ревматоидном артрите). Мутации в генах рецепторов

NOD2, участвующих в антибактериальной защите и ограничивающих поступление антигенов комменсалов в слизистую кишечника, могут быть причиной Болезни Крона.

Генетическая предрасположенность приводит к развитию АЗ, далеко не в 100% случаев. Важную, но не всегда понятную роль в инициации аутоиммунных заболеваний, играют факторы внешней среды, такие как инфекционные заболевания, особенности питания, прием медикаментов и воздействие токсинов. Совместное влияние генетических и средовых факторов способствует преодолению механизмов толерантности и развитию аутоиммунной патологии. У генетически предрасположенных к АЗ людей больше шансов возникновения ряда совпадений – нарушения толерантности

и встречи аутореактивных клонов лимфоцитов, вышедших на периферию со

213

своим аутоантигеном, который в других условиях (без воздействия инфекционного фактора и развития воспаления или действия лекарств,

токсинов, травмы и т.д.) был бы недоступен.

Иммунодефицитные заболевания. Иммунодефицитные заболевания могут приводить к нарушению формирования аутотолерантности и как следствие к аутоиммунной патологии.

Патогенез аутоиммунных заболеваний

Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактивных клонов Т-лимфоцитов еще не означает наличие патологического процесса.

Так, у всех людей в сыворотке присутствуют небольшие количества

«естественных» аутоантител, которые в силу слабого сродства к антигенам и ограниченности эффекторных функций не способны вызвать повреждение тканей. Практически у всех здоровых людей определяются в небольшом

(диагностически незначимом) титре антифосфолипидные антитела, антитела

ктиреопероксидазе и тиреоглобулину, антинуклеарные антитела,

ревматоидный фактор и др. В основе аутоиммунной патологии лежат только те формы иммунного ответа на собственные антигены, которые вызывают повреждение клеток и/или тканей, несущих аутоантиген. Причем в основе патологических процессов, приводящих к повреждению тканей антителами и эффекторными Т-лимфоцитами при аутоиммунных заболеваниях, лежат те же иммунные механизмы, которые используются в защите против инфекций.

В патогенезе аутоиммунных заболеваний основную роль играет гиперчувствительность II и III типов, меньшее значение имеют клеточно-

опосредованные реакции (IV тип). Иммунные реакции, реализуемые по механизму I типа гиперчувствительности (IgE-опосредованные реакции),

существенной роли в развитии аутоиммунной патологии не имеют.

II тип гиперчувствительности. Этот тип гиперчувствительности традиционно называется цитотоксическим, хотя повреждение клеток

214

является конечным этапом реакции далеко не во всех случаях (таблица 13).

Особенностью II типа является то, что антиген фиксирован, то есть тесно связан либо с клеткой (располагается на ее поверхности или находится в цитоплазме клетки), либо с экстрацеллюлярным матриксом (например,

коллагеном IV типа). Аутоантитела вырабатываемые против этих антигенов относятся преимущественно к классу G, реже M. При связывании антител с аутоантигенами в тканях образуются фиксированные иммунные комплексы.

Таблица 13 – Характеристики реакций гиперчувствительности II типа

	Факторы	Варианты
		Цитотоксический	Не цитотоксический
	Антитела (класс)	IgG и IgM	IgG и IgM
	Антиген	Тканевой, мембранный или	Клеточные рецепторы
		цитоплазменный
	Эффекторный	Активация комплемента,	Антитело, связываясь с
	механизм	армирование фагоцитов, NK- и Т	рецептором, нарушает его
		клеток, посредством связывания	функцию
		аутоантител с Fc-рецепторами
	Последствия	Гибель клетки, повреждение	Связаны с нарушением
		ткани	передачи сигналов
	Примеры	Аутоиммунная анемия,	Болезнь Грейвса,
		тромбоцитопения, нейтропения	миастения gravis

Далее процесс развивается так же, как при внедрении инфекции: комплексы антиген-антитело активируют комплемент по классическому пути. В

результате этого появляются С3а и С5а компоненты комплемента, которые,

действуя на сосуды, вызывают расширение артериол, выход в ткани жидкости и экстравазацию лейкоцитов, то есть инициируется местная воспалительная реакция. Третий компонент воспаления – альтерация обусловлен образованием на поверхности несущих аутоантиген клеток мембраноатакующих комплексов, разрушающих клеточные мембраны, а

также цитолитическим действием армированных аутоантителами эффекторных клеток.

215

Образование аутоантител против эритроцитарных антигенов приводит к развитию аутоиммунной гемолитической анемии. Один из механизмов тромбоцитопении обусловлен образованием антитромбоцитарных антител.

Полное разрушение аутоантителами обкладочных клеток в слизистой желудка является причиной атрофического аутоиммунного гастрита. При синдроме Гудпасчера антитела вырабатываются к внеклеточному антигену – коллагену IV типа, составляющему основу базальных мембран почек и легких. При миастении образуются антитела против ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к блокаде рецепторной функции нервно-

мышечного соединения и к развитию мышечной слабости. Аутоантитела при болезни Грейвса продуцируются против рецепторов ТТГ, расположенных исключительно на клетках щитовидной железы. При тироидите Хашимото аутоантитела продуцируются против тироидной пероксидазы. Таким образом, II тип гиперчувствительности лежит в основе органоспецифических аутоиммунных заболеваний.

Гиперчувствительность III типа. Реакции гиперчувствительности этого типа носят название иммунокомплексные (таблица 14).

Таблица 14 – Характеристики реакций гиперчувствительности III типа.

Антитела (классы)	IgG (IgM, IgA)
Антиген	Растворимый или очень широко представленный (ДНК)
Эффекторный механизм	Армирование фагоцитов, NK- и Т клеток, посредством
	связывания аутоантител с Fc-рецепторами, активация
	комплемента
Последствия	Воспаление, связанное с миграцией и активацией
	нейтрофилов и других лейкоцитов
Примеры	СКВ, гломерулонефриты, сывороточная болезнь,
	феномен Артюса и другие

В реакциях этого типа участвуют не связанные с какой-либо определенной тканью, нефиксированные антигены – чаще всего это растворимые антигены, либо антигены очень широко распространенные в организме. Так, например, при системной красной волчанке антитела

216

вырабатываются против ДНК, а значит, поражаться могут любые клетки.

Если антитела связываются со свободно циркулирующими антигенами,

образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). В местах, где активно идет фильтрация или снижена скорость кровотока, ЦИК преципитируются на сосудистой стенке и выходят в ткани. Поэтому при иммунокомплексных заболеваниях чаще всего поражаются почки, кожа,

суставы, серозные поверхности и мелкие сосуды. Иммунные комплексы,

депонированные в тканях, активируют систему комплемента: С3а и С5а

вызывают дегрануляцию тучных клеток, действуют на эндотелий сосудов совместно с гистамином и вызывают расширение сосудов и повышение их проницаемости. Все это приводит к выходу жидкости (отеку) и клеток

(клеточная инфильтрация) из сосудов в ткани – развивается широкомасштабный воспалительный процесс, захватывающий, как правило,

ряд органов. Таким образом, аутоиммунные заболевания, при которых за повреждение тканей несут ответственность реакции гиперчувствительности

III типа, как правило, системные и сопровождаются развитием аутоиммунного васкулита.

Гиперчувствительность IV типа. Реакции гиперчувствительности IV

типа носят название клеточно-опосредованных или реакций замедленного типа. Общая характеристика таких реакций представлена в таблице 15.

В патогенезе аутоиммунных заболевания клеточно-опосредованные реакции обычно являются дополнением к реакциям гиперчувствительности II

и III типов. В процессе реализации цитотоксических и иммунокомплексных процессов в очаги воспаления мигрируют аутореактивные лимфоциты.

Альтерация собственных клеток приводит к тому, что появляется достаточное количество АПК, презентирующих аутоантигены. В результате аутореактивные лимфоциты активируются и начинают активно пролиферировать и продуцировать цитокины, в том числе провоспалительные. Кроме того активированные лимфоциты, как CD8+

клетки так и Т-хелперы, обладают цитотоксической активностью. У Т-

217

хелперов эта активность обусловлена экспрессией поверхностной молекулы

TNF-β, при взаимодействии которой с Fas-рецепторами клеток мишеней инициируется апоптоз и тем самым поддерживается процесс альтерации.

Таблица 15 – Характеристики реакций гиперчувствительности IV типа

	Факторы		Варианты
	Вызывают	TH1 клетки	TH2 клетки	Цитотоксические
				T-лимфоциты
	Антиген	Растворимый		Связанный с
				клеткой
	Эффекторный	TH1-зависимые	TH2-зависимые эффекторы	Прямая
	механизм	эффекторы	(эозинофилы, базофилы)	цитотоксичность
		(макрофаги)
		Хроническое воспаление. Развивается		Гибель клеток-
	Последствия	медленно (дни) и сохраняется длительное
				мишеней
		время
		Контактный	Хронические аллергические
	Примеры	дерматит,		Сахарный диабет
		реакция на	заболевания (при сочетании	1-го типа
			с реакциями I типа)
		туберкулин

Некоторые органоспецифические аутоиммунные заболевания обусловлены развитием преимущественно реакций IV типа, в которых ТН1

клетки и цитотоксические Т-лимфоциты напрямую повреждают клетки-

мишени. Однако чаще всего в развитии аутоиммунных заболеваний участвуют разные механизмы. Так, например, при сахарном диабете 1 типа и при ревматоидном артрите (РА) наиболее значимую роль играют Т-

клеточный механизм повреждения тканей, однако имеют значение и антитело-опосредованные реакции. При СКВ основные механизмы,

вызывающие повреждение тканей, базируются на реакциях II и III типов, но обязательно в присутствии IV.

Таким образом, клеточно-опосредованные реакции способствуют поддержанию активности воспалительного процесса при аутоиммунных заболеваниях за счет поддержания повышенной продукции

218

провоспалительных цитокинов и разрушения собственных клеток –

источников аутоантигенов.

Общая характеристика аутоиммунной патологии

Аутоиммунными заболеваниями (АЗ) называют патологические процессы, основой которых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, экспрессирующих эти аутоантигены.

Аутоиммунным заболеваниям свойственны общие черты:

общие закономерностям течения иммунных реакций при аутоиммунных процессах и ответе на инвазию инфекционных патогенов идентичны;

из-за постоянного персистирования аутоантигена АЗ всегда имеют затяжной характер с признаками самоподдержания.

Затяжное или хроническое течение аутоиммунных заболеваний

обусловлено тем, что многие аутоантигены, в отличие от инфекционных патогенов, не могут быть элиминированы и постоянно присутствуют в организме. Иммунный процесс длится до тех пор, пока есть антиген.

Аутоиммунный процесс в поджелудочной железе при сахарном диабете может прекратиться, когда будут уничтожены все β-клетки островков Лангерганса, но при многих других АЗ процесс заканчивается только вместе с жизнью пациента. Яркий пример, СКВ, при которой аутоантигены

(нуклеопротеиды) содержатся в каждой клетке нашего организма.

проявления аутоиммунных заболеваний зависят от локализации аутоантигена (органоспецифичности)

Если аутоантигены содержатся только в определенном органе, поражение имеет локализованный характер, затрагивая соответствующий орган; при широкой распространенности аутоантигенов в организме развивается системный процесс. В зависимости от этого выделяют органоспецифичные и системные аутоиммунные заболевания. Основные различия между ними

219

представлены в таблице 16. В каждой из этих групп заболеваний аутоиммунные процессы могут реализоваться с участием разных эффекторных иммунопатологических механизмов (таблица 17). Тем не менее, можно отметить, что в патогенезе системных АЗ доминируют иммунокомплексные реакции, а механизм органоспецифических АЗ связан преимущественно с реакциями II типа.

Таблица 16 – Различия между органоспецифическими и системными АЗ

Характеристики	Органоспецифические	Системные
Концентрации аутоантигенов	Низкие	Высокие
Аутоантитела	Органоспецифичные	Не имеют органной
(Т-лимфоциты)		специфичности
Тип реакции	II (наряду с IV)	III (наряду со II и IV)
Органы-мишени	Чаще железы и желудок	Сочетанные поражения
	(нередки сочетания)	кожи, почек, суставов
Основы терапии	Заместительная	Подавление воспаления
		и синтеза антител
Злокачественно	Клетки органа-мишени	Лимфоциты
перерождаются

Таблица 17 – Примеры органоспецифических и системных АЗ с указанием

преобладающих типов реакций гиперчувствительности.

Органоспецифические аутоиммунные заболевания (тип реакции)

Тироидит Хашимото (II, IV) Микседема (II) Тиреотоксикоз (II, IV) Сахарный диабет I типа (IV) Тяжелая миастения (II) Язвенный колит (IV, II) Синдром Гудпасчера (II) Хронический гастрит (II, IV) Целиакия (II, IV)

Острая ревматическая лихорадка (II, IV) Кардиты (II, IV)

Гломерулонефриты (II, III, IV)

Капилляротоксикозы (II, III, IV) Эндартерииты (II, III, IV)

Рассеянный склероз (IV) Аутоиммунная гемолитическая анемия

(II)

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (II)

Пернициозная анемия (II) Идиопатический фиброзирующий альвеолит (III, IV)

Первичный билиарный цирроз печени

(II, IV)

Вульгарная пузырчатка (II) Симпатическая офтальмия (II, IV) Острый передний увеит (II, IV)

220