bushma_farma

Лекарственные средства, ↑ торможение неостриатума дофамином

Предшественники дофамина

Леводопа

Строение. Тирозин, проникая в адренергический нейрон, превращается в ДОФА. Леводопа – левовращающийся изомер ДОФА.

Механизм действия. Дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Леводопа проникает в ЦНС. Превращается в дофамин.

Действие. Леводопа восстанавливает сниженный уровень дофамина в неостриатуме. Образованный из леводопы дофамин возбуждает рецепторы на телах нейронов неостриатума и тормозит их. Устраняются симптомы поркинсонизма.

Применение. Облегчение, вызванное леводопа, проявляется только в период её наличия в организме. Эффективна в первые несколько лет приема. Это связано с постоянной гибелью дофаминовых нейронов substantia nigra.

Фармакокинетика. 97-99% Леводопы на периферии превращается в дофамин (рис. 12.8).

Рисунок 12.8. Фармакокинетика леводопы (отдельно, и в комбинации с карбидопой)

201

Побочное действие дофамина, образованного из леводо-

пы.

ЦНС. Дискинезии. [Примечание. Противоположны проявлениям паркинсонизма и отражают сверхактивность дофаминовых рецепторов в неостриатуме]. Депрессия, тревожность, возбуждение, нарушения сознания, бред, галлюцинации, ночные кошмары, эйфория.

Глаз. Расширение зрачка, приступ острой закрытоугольной глаукомы.

ЖКТ. Анорексия, тошнота, рвота.

Сердечно-сосудистая система. Аритмии.

Взаимодействие леводопы. С ингибиторами МАО (селегилин). Результат – гипертонический криз в результате ↑ образования катехоламинов.

Противопоказания. Психические заболевания. [Примечание. Обостряется течение].

Комбинированные противоэпилептические лекарствен-

ные средства. Эффекты леводопы на ЦНС усиливаются ингибиторами дофаминдекарбоксилазы, которые не проникает через ГЭБ: 1) карбидопой, 2) бенсеразидом. Они ↓ метаболизм леводопы в ЖКТ и периферических тканях. ↑ Её содержание в ЦНС. Дозу леводопы ↓ в 4–5 раз. ↓ Побочное действие образуемого на периферии дофамина.

«Наком»

Состав. Леводопа + карбидопа (10+1). «Синемет»

Состав. Леводопа + карбидопа (10+1) или (4+1).

Фармакокинетика. Имеются пролонгированные формы «синемет», что позволяет снизить кратность приема.

Побочное действие. При комбиноции леводопы с карбидопой частота дискинезий возрастает до 80%. Чаще регистрируются нарушения поведения (см. леводопа).

Мадопар

Состав. Леводопа + бенсеразид (4+1).

Леводопа в комбинации с карбидопой и бенсеразидом – сильнодействующие лекарственные средства, используемые для длительного лечения паркинсонизма.

202

Ингибиторы МАО-В

Селегилин

Механизм действия. Избирательный ингибитор МАО-В, которая метаболизирует дофамин. [Примечание. Не ингибирует МАО-А, которая метаболизирует норэпинефрин и серотонин]. ↑ Содержание дофамина в neostriatum .

Взаимодействие. С леводопой. Результат – ↑ действия последней. Дозу леводопы ↓.

Лекарственные средства, ↑ синтез, высвобождение и ↓ обратный нейрональный захват дофамина

Амантадин

Механизм действия. ↑ Синтез, высвобождение и ↓ обратный нейрональный захват дофамина в сохранившихся нейро-

нах substantia nigra.

Действие. Противопаркинсоническое (слабее леводопы), протиивогриппозное.

Побочное действие. Депрессия, беспокойство, раздражительность, малосонница, галлюцинации, нарушения сознания. Менее выражены, чем у леводопы.

Глудантан

Действие. В сравнении с амантадином, слабее влияет на ригидность и акинезию. Сильнее устраняет тремор.

Фармакокинетика. Лучше леводопы проникает в ЦНС.

Применение. В комбинации с леводопой и тригексифенидилом.

Побочное действие. См. леводопа.

Ингибиторы КОМТ. Подавление ДОФА-декарбоксилазы карбидопой и бенсеразидом приводит к компенсаторной активации КОМТ. ↓ Эффективность леводопы. В связи с этим применяют селективные ингибиторы этого фермента (толкапон) в комбинации с леводопой.

Стимуляторы рецепторов дофамина. В мозгу больных паркинсонизмом истощены ферменты биосинтеза дофамина. Поэтому полезны агонисты дофамина.

Бромокриптин

Происхождение. Алкалоид спорыньи.

203

Строение. Производное эрготамина.

Механизм действия. Частичный агонист D2-рецепторов. Применение. В комбинации с леводопой.

Побочное действие. См. леводопа. При психических заболеваниях бромокриптин вызывает ухудшение психического состояния. Серьезные проблемы с сердцем могут развиться у больных, перенесших инфаркт миокарда. У больных с заболеваниями периферических сосудов возможно ухудшение состояния в результате их сужения. Обостряется язвенная болезнь желудка.

Лизурид

Происхождение. Производное алкалоидов спорыньи.

Перголид

Механизм действия. Агонист D1- и D2-рецепторов. Применение. Больные паркинсонизмом, не получающие

леводопу. [Примечание. При длительном применении развивается толерантность].

Побочное действие. См. бромокриптин.

Лекарственные средства, ↓ возбуждение неостриатума ацетилхолином

Тригексифенидил

Механизм действия. Антагонист мускарина.

Действие. Слабее леводопы. Облегчает тремор, ригидность мышц, но не брадикинезию.

Побочное действие. Сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации.

Паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами.

Резерпин и тетрабеназин опустошают запасы дофамина в везикулах. Галопидол и фенотиазиновые нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы. Следовательно, они могут вызвать паркинсонизм. При их применении лекарственный паркинсонизм возникает ≈ через 3 месяца от начала лечения. Симптомы исчезают в течение нескольких недель или месяцев после отмены.

В1983 году открыта лекарственная форма паркинсонизма

ухимиков, пытавшихся синтезировать и применить наркотик меперидин. В действительности синтезировали и ввели себе

204

1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин. Он избирательно накапливается в дофаминовых нейронах substantia nigra. Они погибают. Развивается тяжелая форма паркинсонизма.

Спастичность. Характеризуется спазмами мышц сгибателей и мышечной слабостью. Возникает у больных рассеянным склерозом и инсультом. Механизм развития спастичности

– повреждение нисходящих тормозных путей, приводящих к гипервозбудимости -мотонейронов спинного мозга.

Классификация лекарственных средств (рис. 12.9)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ CРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СПАСТИЧНОСТИ

ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА CТВОЛ МОЗГА

ЦИКЛОБЕНЗАПРИН

ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА CПИННОЙ МОЗГ

ДИАЗЕПАМ

БАКЛОФЕН

ТИЗАНИДИН

ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АКСОНЫ МОТОНЕЙРОНОВ

БОТУЛОТОКСИН А

ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ

ДАНТРОЛЕН

Рисунок 12.9. Лекарственные средства, применяемые при спастичности

Действующие на ствол мозга

Циклобензаприн

Действие. Седативное средство на уровне ствола мозга. Применение. Острые мышечные спазмы, развивающиеся

при церебральном параличе, травмах спинного мозга. Побочное действие. Антагонист мускарина (успокоение,

нарушения сознания, зрительные галлюцинации).

205

Действующие на спинной мозг

Диазепам

Механизм действия. ГАМК-миметик в спинном мозге. Применение. Мышечные спазмы любого генеза, в том

числе при пересечении спинного мозга, травмах мышц. Побочное действие. Заторможенность.

Баклофен

Механизм действия. 1. Агонист ГАМК-В рецепторов. 2. ↓ Высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. 3. Тормозит высвобождение из нейронов спинного мозга субстанции Р. [Примечание. Субстанция Р – медиатора боли. Торможение её выделения приводит к ↓ мышечной боли при спастичности].

Действие. Менее выраженное, чем у диазепама. Применение. Для устранения спазма мышц и боли при

спастичности.

Фармакокинетика. Вводят только в спинномозговой канал. Плохо выходит из ликвора.

Побочное действие. Заторможенность. [Примечание. Менее выражена, чем у диазепама].

Тизанидин

Механизм действия. α2-Адренергический агонист. Тормозит передачу болевых импульсов в дорсальных рогах спинного мозга.

Действие. Антиспастическое, обезболивающее. Применение. Короткими курсами.

Побочное действие. ↓ АД, успокоение, сухость во рту, запор, нарушения зрения, галлюцинации.

Толперисон

Действие. Блокирует полисинаптические спинномозговые рефлексы. Угнетает ретикулярную формацию. Слабый спазмолитик и вазодилататор.

Применение. 1. Заболевания, сопровождающиеся ↑ тонуса скелетной мускулатуры (спинномозговые и центральные параличи, травмы спинного мозга, парапарезы, параплегии, рассеянный склероз, облитерирующий эндартериит). 2. Эпилепсия. 3. Энцефалопатия у детей. 4. Церебральный болевой синдром. 5. Для профилактики переломов костей перед электросудорожной терапией.

206

Фармакокинетика. Низкая биодоступность (≈ 18 %) при приёме внутрь из-за интенсивной биотрансформации.

Побочное действие. Раздражительность, малосонница, ↑ АД, диспепсия, аллергия.

Взаимодействие. С общими анестетиками, миорелаксантами, клонидином. Результат – ↑ действия толперисона.

Противопоказания. Миастения, беременность, кормление грудью, детям до 3 лет.

Лекарственные средства при спастичности, действующие на аксоны мотонейронов

Ботулотоксин А. См. «Холинергические антагонисты».

Лекарственные средства при спастичности, действующие на скелетную мускулатуру

Дантролен

Механизм действия. Блокирует высвобождение Са+2 из саркоплазматического ретикулума.

Действие. Ослабляет проявления спастичности. ↓ Сократимость мышц.

Применение. 1. Спастичность. 2. Злокачественная гипертермия. [Примечание. Возникает редко при применении галотана и суксаметония. У таких больных имеется наследственное нарушение способности саркоплазматического ретикулума удерживать Са++. Внешние сигналы приводят к внезапному и длительному высвобождению Са++ в клетках скелетных мышц. Это сопровождается массивным сокращением мышц, образованием молочной кислоты и повышением температуры тела]. Лечение. Внутривенно дантролен, контроль ацидоза и температуры тела.

Побочное действие. Мышечная слабость, успокоение, гепатит.

Лекарственные средства, применяемые при судорогах, вызванных различными ядами. Диазепам + специфические ан-

тидоты.

207

РЕЗЮМЕ

Принципы терапии эпилепсии

1.Лечение годами.

2.Монотерапия. При неэффективности – комбинирован-

ная.

3.Непрерывный прием лекарственного средства. При резкой отмене возможен эпилептический статус.

4.Минимально возможная доза (сочетание эффективности

иотсутствие побочного действия).

5.Мониторинг концентрации лекарственного средства в

крови.

Общие комментарии к фармакотерапии паркинсонизма.

Эффективность леводопы со временем ↓. Возникают побочные эффекты, осложняющие лечение. Чаще назначают «синемет». Для оптимального действия дополнительно назначают амантадин или тригексифенидил (или оба одновременно).

208

13. ПСИХОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. НЕЙРОЛЕПТИКИ. АНКСИОЛИТИКИ. СЕДАТИВНЫЕ

Михаил Бушма

«Сон разума рождает чудовищ»

Психотропные лекарственные средства

Определение. Это лекарственные средства, применяемые при нарушениях психической деятельности (психозы и неврозы), сопровождающихся напряжением, беспокойством, страхом, тревогой.

Классификация (рис. 13.1)

ГРУППЫ ПСИХОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Cнотворные Нейролептики Анксиолитики Седативные Нормотимики Психозомиметики Антидепрессанты

Психомоторные стимуляторы Психометаболические стимуляторы

Рисунок 13.1. Группы психотропных лекарственных средств

209

Снотворные. См. часть III.10. Нейролептики

Определение. Это психотропные лекарственные средства с первичным блокирующим действием на дофаминовые рецепторы ЦНС, обладающие способностью купировать психомоторное возбуждение различного генеза, а также ослаблять расстройства восприятия, мышления и социального поведения в рамках психоза.

Классификация (рис. 13.2)

НЕЙРОЛЕПТИКИ

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

С АЛИФАТИЧЕСКОЙ ЦЕПЬЮ

ХЛОРПРОМАЗИН

ЛЕВОМЕПРОМАЗИН

С ПИПЕРАЗИНОВЫМ ЦИКЛОМ

ТРИФЛУОПЕРАЗИН

ТИОПРОПЕРАЗИН ФЛУФЕНАЗИНА ДЕКАНОАТ ПЕРФЕНАЗИН

С ПИПЕРИДИНОВЫМ ЦИКЛОМ

ТИОРИДАЗИН

ПИПОТИАЗИН

ПРОИЗВОДНЫЕ БУТИРОФЕНОНА

ГАЛОПИДОЛ

ТРИФЛУПЕРИДОЛ

ДРОПЕРИДОЛ

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОКСАНТЕНА

ХЛОРПРОТИКСЕН

ТИОТИКСЕН

ДРУГИЕ

КЛОЗАПИН

ОЛАНЗАПИН

РИСПЕРИДОН

Рисунок 13.2. Нейролептики

210