bushma_farma

Механизм действия. Временно ингибируют холинэстеразу. Блокируется разрушение ацетилхолина в синапсах. Он накапливается. Это усилители ацетилхолина. Действуют в местах его выделения. ↑ Ответ всех холинорецепторов.

Физостигмин

Действие. ↑ Тонус и моторику гладких мышц, особенно кишечника и мочевого пузыря.

Применение. 1. Атония этих органов. 2. Отравления антагонистами мускарина (например, атропином). 3. В глазных каплях при острой закрытоугольной глаукоме и для вызывания спазма аккомодации.

Фармакокинетика. Проникает в ЦНС.

Побочное действие. Судороги. Механизм: ингибирование холинэстеразы в синапсах на скелетных мышцах приводит к накоплению ацетилхолина и судорогам.

Неостигмин

Действие. На скелетные мышцы более выраженное, чем у

физостигмина.

Применение. 1. Атония ЖКТ и мочевого пузыря. 2. Как антидот конкурентных миорелаксантов. 3. Миастения гравис. [Примечание. Миастения гравис – аутоиммунное заболевание, вызванное антителами против никотиновых рецепторов в нейромышечных синапсах].

Фармакокинетика. Водорастворим. Не проникает в ЦНС. Действует 2-4 часа.

Пиридостигмин

Действие. Cм. неостигмин. Менее активен.

Применение. Полиомиелит, энцефалит, миастения. Двигательные расстройства после травм и параличей.

Фармакокинетика. Действует дольше пиридостигмина.

Галантамин

Происхождение. Алкалоид клубней подснежника. Механизм действия. Сильный ингибитор холинэстеразы. Действие. См. физостигмин. Облегчает проведение воз-

буждения в нейромышечных синапсах. Восстанавливает нерв- но-мышечную проводимость, блокированную конкурентными миорелаксантами. Возбуждает ЦНС. ↑ Тонус гладких мышц, секрецию пищеварительных и потовых желез. Вызывает миоз.

101

Применение. Миастения, мышечная дистрофия. Двигательные и чувствительные нарушения при полиневритах, нарушениях мозгового кровообращения, полиомиелите, детском церебральном параличе. Как антагонист конкурентных миорелаксантов. Атония кишечника и мочевого пузыря. Отравление холинергическими антагонистами.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Проникает в ЦНС. Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиаль-

ная астма, стенокардия, брадикардия.

Амиридин

Механизм действия. 1. Обратимый ингибитор холинэстеразы. 2. Блокатор калиевых каналов возбудимых мембран.

Действие. ↑ Нервно-мышечную передачу.

Применение. Невриты, полиневриты, миастения, параличи, парезы, атония кишечника, родовая слабость, болезнь Альцгеймера.

Такрин

Механизм действия. Ингибирует холинэстеразу и МАО; ↓ обратный нейрональный захват норэпинефрина, дофамина, серотонина.

Применение. Болезнь Альцгеймера.

Противопоказания. Бронхиальная астма, эпилепсия, нарушения функции печени.

Амбеноний. См. неостигмин.

Действие. Более выраженное. Фармакокинетика. Действует дольше.

Эдрофоний

Применение. Диагностика миастении гравис. [Примечание. Вводят в вену. Мышечная сила ↑ в течение 10-20 минут].

Необратимые ингибиторы холинэстеразы (рис. 6.12)

НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

ЭХОТИОФАТ

ИЗОФЛУРОФАТ

АРМИН

ПАРАТИОН

Рисунок 6.12. Необратимые ингибиторы холинэстеразы

102

Эхотиофат

Строение. ФОС.

Механизм действия. Ковалентно связывается с холинэстеразой. После этого отщепляется изопропильная группа («старение»). Для восстановления активности необходим синтез нового фермента.

Действие. См. возбуждение парасимпатической и соматической систем. Затруднение дыхания, судороги.

Изофлурофат, армин

Механизм действия. См. эхотиофат.

Применение необратимых ингибиторов холинэстеразы. Высокотоксичны. Поэтому применяют только в глазных каплях для вызывания миоза и при острой закрытоугольной глаукоме.

Паратион

Применение. Инсектицид.

Реактиваторы холинэстеразы (рис. 6.13)

РЕАКТИВАТОРЫ

ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

ИЗОНИТРОЗИН

ПРАЛИДОКСИМ

Рисунок 6.13. Реактиваторы холинэстеразы

Изонитрозин

Механизм действия. Прочно связывается с ингибитором. Устраняет ингибирование фермента. При назначении до «старения» фермента, может предотвратить действие изофлурофата. При применении нейропаралитических газов, которые вызывают «старение» в течение секунд, менее эффективен.

Действие. Восстанавливает сниженную активность холинэстеразы.

Пралидоксим

Применение. Антидот ФОС. [Примечание. Применяют с

атропином].

103

Острое отравление мускарином

Клиника. Брадикардия. Удлинение интервала РQ. Атриовентрикулярные блокады. ↓ АД. Клокочущее, затрудненное на вдохе дыхание. Сильная болезненная перистальтика ЖКТ (слышно на расстоянии). Непроизвольное мочеиспускание. Рвота, понос. Расширение сосудов кожи. Резкое потоотделение (больной «купается» в поту). Интенсивное слюнотечение. Сужение зрачков. Спазм аккомодации (дальние предметы видны неясно и в преувеличенных размерах). Мелкие подергивания мышц. Возбуждение. Судороги. Смерть от гипоксии.

Помощь. Атропин в вену.

Острое отравление ингибиторами холинэстеразы.

См. Острое отравление мускарином, но более выражено возбуждение ЦНС. [Примечание. ФОСы проникают в ЦНС]. АД ↓, затем ↑.

Помощь. Атропин в вену + реактиваторы холинэстеразы (в первые часы).

РЕЗЮМЕ (табл. 6.1)

104

Таблица 6.1. Резюме холинергических агонистов

Лекарственные	Свойства					Применение
средства
Пилокарпин	Агонист мускарина				Острая		закрытоугольная
					глаукома (наилучший)
Бетанехол	Агонист мускарина				Атония мочевого пузыря
	Агонист	мускарина и			1.	Для вызывания миоза при
Карбахол	никотина				операциях на глазу
					2.	Острая	закрытоугольная
					глаукома (при неэффектив-
					ности пилокарпина)
Физостигмин	Обратимый		ингибитор		1.	Атония кишечника, моче-
	холинэстеразы.			Незаря-	вого пузыря
	женный		третичный		2.	Отравление атропином
	амин. Проникает в ЦНС.				3.	Острая	закрытоугольная
					глаукома (при неэффектив-
					ности пилокарпина)
Неостигмин	Обратимый		ингибитор		1.	Атония кишечника, моче-
	холинэстеразы.			Заря-	вого пузыря
	женный	четвертичный			2.	Антидот		конкурентных
	амин. Не проникает в				миорелаксантов
	ЦНС. Действует долго				3.	Миастения гравис
	(2 – 4 часа)
Эдрофоний	Обратимый		ингибитор		Диагностика			миастении
	холинэстеразы.			Корот-	гравис
	кодействующий			(10–20
	минут)
Изофлурофат	Необратимый			ингиби-	Острая		закрытоугольная
	тор холинэстеразы. Дей-				глаукома
	ствует сверхдолго (1 не-
	деля)

105

7. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ

Михаил Бушма, Кирилл Бушма

Белена (Hyoscyamus niger)

«Чувство собственного достоинства заключается не в получении признания, а в его достижении»

(Аристотель)

Блокируют: 1) выделение ацетилхолина, 2) рецепторы ацетилхолина.

Лекарственное средство, блокирующее выделение ацетилхолина (рис. 7.1)

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, БЛОКИРУЮЩЕЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА

БОТУЛОТОКСИН А

Рисунок 7.1. Лекарственное средство, блокирующее выделение ацетилхолина

Ботулотоксин А

Происхождение. Токсин, выделяемый анаэробной Грам (+)

палочкой Clostridium botulinus.

Механизм действия. Проникает в холинергический нейрон и связывается с белком синаптобревином мембраны везикула.

106

Ацетилхолин не выделяется в синапс. Затем наступает дегенерация аксонов. [Примечание. Проводимость восстанавливается через месяцы].

Применение. Косоглазие, детский церебральный паралич, спастичность, потливость.

Фармакокинетика. Вводят в строго определённые мышцы или ограниченные участки кожи. Не проникает в ЦНС.

Побочное действие. Слабость.

Взаимодействие. С конкурентными миорелаксантами, аминогликозидами, тетрациклинами, полимиксинами, линкозамидами, эритромицином. Результат – ↑ действия ботуло-

токсина А.

Лекарственные средства, блокирующие рецепторы аце-

тилхолина: антагонисты мускарина и никотина.

Антагонисты мускарина (рис.7.2)

АНТАГОНИСТЫ МУСКАРИНА

РАСТИТЕЛЬНЫЕ

АТРОПИН

ГИОСЦИН

ПЛАТИФИЛЛИН

СИНТЕТИЧЕСКИЕ

МЕТАЦИН

ГОМАТРОПИН

ФУБРОМЕГАН

ПИРЕНЗЕПИН

ИПРАТРОПИУМ

ТРОВЕНТОЛ

Рисунок 7.2. Антагонисты мускарина

Механизм действия. Блокируют мускариновые рецепторы в парасимпатической системе, а также симпатической, иннервирующей потовые железы.

107

Растительные (третичные амины) Атропин Происхождение. Алкалоид красавки.

Строение. Не похож на ацетилхолин и мускарин (рис. 7.3).

H3C H3C N+ H3C

H3C H3C N+

H3C

H

H

H

C

C

O

C

CH3

H

H

O

H

H

C

C

O

C

CH3

H

H

C

C

O

H

H H

АЦЕТИЛХОЛИН

МУСКАРИН

АТРОПИН

H2C

C

CH2

O

H

N

CH3 C

O

C

C

CH2OH

H

C

C

CH

H

2

2

H

Рисунок 7.3. Строение ацетилхолина, мускарина и атропина

Механизм действия. Конкурентный блокатор мускариновых рецепторов. Сродство атропина к рецептору в 1000 раз выше, чем у ацетилхолина. Блокада рецептора малыми дозами атропина устраняется большими концентрациями ацетилхолина или агонистов мускарина (рис.7.4).

Рисунок 7.4. Конкуренция между гиосцином, атропином и ацетилхолином (АХ) за мускариновый рецептор

108

Действие. После блокады атропином мускариновых рецепторов устраняется парасимпатическая иннервация органов. Остается симпатическая, за исключением потовых желёз.

ЦНС. Стимуляция, затем длительное седативное действие. В токсической дозе – возбуждение, ажитация, галлюцинации, кома. Устраняет тремор при болезни Паркинсона. [Примечание. Тремор и скованность мышц при этом заболевании – результат преобладания холинергической активности в неостриатуме. Однако при этом заболевании его не применяют изза большого количества побочных эффектов]. Угнетает рвотный центр.

Глаз. 1. Расширяет зрачок. Механизм. Блокируются мускариновые рецепторы круговой мышцы радужки. Она расслабляется. Радиальные мышцы радужки, расширяющие зрачок, сокращаются, потому что нет противодействия круговой мышцы. 2. ↑ Внутриглазное давление. Механизм. Радужка утолщается. Закрывает фонтановы пространства и Шлеммов канал. Блокируется отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза в центральный венозный синус. 3. Вызывает паралич аккомодации. Механизм. Цилиарные мышцы расслабляются. Натягивают цинновые связки. Хрусталик вытягивается. Хорошо видны дальние предметы. 4. Блокирует слезные железы (ощущение «песка» в глазах).

Сердце. Кратковременная брадикардия (возбуждение центров вагуса). Затем блокируются мускариновые рецепторы в пейсмекере. Развивается тахикардия. [Примечание. Проникает через плаценту. Вызывает тахикардию у плода].

Легкие. Расширение бронхов, блокада секреции.

ЖКТ. Сухость во рту. Желудочная секреция ↓ в меньшей степени. ↓ Тонус и перистальтика ЖКТ.

Детрузор. Расслабляется. Затрудняется мочеотделение. Потовые железы. Блокируются. У взрослых температура

↑ после больших доз атропина. У детей лечебные дозы вызывают лихорадку.

Применение: 1) с диагностической, 2) профилактической,

3)лечебной целью.

Сдиагностической. Закапывают в глаза перед измерением преломляющей способности хрусталика. [Примечание. Расши-

109

ряется зрачок. Больше света попадает на хрусталик. Его кривизна не изменяется. Он вытягивается. Это удобно для диагностики].

Спрофилактической целью. Перед операцией для профилактики: 1) рвоты, 2) вагусной остановки сердца, 3) пневмонии. [Примечание. Блокирует секрецию слюнных и бронхиальных желез. ↓ Вероятность пневмонии, но необходима катетеризация мочевого пузыря из-за расслабления детрузора].

Слечебной целью. 1. Ириты, иридоциклиты, травмы глаз. [Примечание. Обеспечивает покой глаза]. 2. Спазмы ЖКТ. [Примечание. Спазмы желчевыводящих путей, вызванные морфином, не устраняет]. 3. Синусовая брадикардиия. 4. Частые позывы на мочеиспускание, энурез. [Примечание. Энурез

–непроизвольное ночное недержание мочи у детей]. 5. Отравление ФОС. [Примечание. Содержатся в инсектицидах]. 6. Отравление мухоморами. [Примечание. Содержат мускарин].

Гиосцин

Происхождение. См. атропин.

Действие. См. атропин. На ЦНС действует сильнее и длительнее. В противоположность атропину, в лечебной дозе угнетает ЦНС (утомляемость, успокоение, сонливость, блокада краткосрочной памяти). В токсической также возбуждает ЦНС.

Применение. См. атропин + кинетозы. Мускариновая передача импульсов имеет отношение к вестибулярным нарушениям, проявляющимся в движении (кинетозы). Для их профилактики (тошнота, рвота) применяют гиосцин в форме ТТС. Приклеивают за ухом перед полетом (рис.7.5).

ГИОСЦИН

Рисунок. 7.5. Гиосцин – эффективное лекарственное средство при кинетозах

110