133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

3.Propiolactona are putere mică de penetrare, acţionează asupra unui număr mare de germeni, mai puţin faţă de spori; necesită o umiditate crescută, este cancerigenă pentru animale. Folosită pentru sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea ţesuturilor pentru gaze.

4.Oxidul de propilenă este inflamabil şi se asociază cu CO2 sau freon. Acelaşi mecanism de acţiune cu oxidul de etilenă, are putere de penetrare mai mică, mai puţin eficace.

Avantaj - prin descompunere formează propilenglicolul, în timp ce oxidul de etilen conduce la etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice).

5.Bromura de metil - ca dezinfectant în atmosferă umedă (umiditate mai scăzută) cu putere mare de penetrare, dar acţiunea bactericidă inferioară celorlalte gaze.

Sterilizarea cu radiaţii nu este prevăzută de F.R. X. Este cunoscuta şi sub denumirea de „sterilizare la rece”.

Se folosesc:

1)radiaţii de natură electromagnetică (U.V., I.R., raze gamma);

2)radiaţii corpusculare electronice (particulele β sau electroni cu energie înaltă).

3)unde elastice (ultrasunete)

Radiaţiile U.V. sunt bactericide la λ = 240 - 280 nm, însă au putere de penetrare foarte slabă la această lungime de undă, realizând o sterilizare de suprafaţă.

Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri şi boxe sterile, săli de operaţii) şi uneori pentru menţinerea sterilităţii apei proaspăt distilate, în strat subţire, pentru a pătrunde radiaţiile.

Favorizează formarea de legături între bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor nucleici, formându-se dimeri care distrug microorganismele.

Când acţionează asupra aerului şi a obiectelor contaminate nu trebuie să existe obstacole între sursa de radiaţii şi germenii distruşi, deoarece radiaţiile U.V. acţionează prin iradiere directă.

Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul care lucrează în aceste condiţii trebuie să poarte echipament de protecţie, să-şi protejeze ochii cu lentile fumurii.

Sterilizarea prin radiaţii ionizante, numită şi radiosterilizare foloseşte radiaţiile gamma sau beta negative.

Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai scăzută decât Co6o, însă în ambele cazuri se iau precauţii de protejare a mediului şi operatorului. Camera de iradiere izolată, izotopul sub forma de pelete, este inclusă în tuburi din otel inoxidabil, ţinut sub apă.

Oficializată pentru materiale chirurgicale de unică folosinţă, articole de pansament, sutură, seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializă.

121

Radiaţii β corpusculare provin din acceleratorii de electroni şi sunt accelerate la energie foarte înaltă, au capacitate de penetrare şi acţionează cu o viteză mai mare decât radiaţiile.

Se iau aceleaşi precauţii a condiţiilor de sterilizare: deci numai în centre specializate supuse unor norme speciale.

Radiaţiile acţionează asupra microorganismelor în 2 moduri:

a)fie direct asupra acizilor nucleici pe care îi inactivează;

b)fie indirect prin trecerea prin apă, producând ionizarea apei, formânduse radicali liberi şi peroxizi ce acţionează asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere.

Rezistenta microorganismelor la radiaţii creşte prin îngheţare, dar se micşorează sensibilitatea radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme.

Unele grupe au acţiune protectivă asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacţionează cu radicalii liberi.

Pentru siguranţa sterilizării în fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probează trecerea radiaţiilor prin produsul supus sterilizării.

Indicator este o bucată (bandă) de clorură de vinil cu puţină heliantină; policlorura de vinil eliberează puţin HCl şi face ca heliantina să vireze în roşu.

Se mai pot utiliza şi indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus.

Sterilizarea prin radiaţii I.R. se aplică în cazul fiolelor de sticlă şi seringilor. Efectul depinde de proprietăţile optice ale materialelor supuse sterilizării, de mărimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de I.R. şi materiale.

Condiţionarea aseptică a medicamentelor are loc în blocurile sterile. Se utilizează acest procedeu, în încăperi speciale cu o asepsie cât mai riguros posibilă, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate în recipientul de condiţionare finală.

Spaţiul sterilizat, are diverse dimensiuni:

¾vitrină - boxă sterilă;

¾un spaţiu ce înconjoară o maşină de umplut şi închis fiole;

¾o sală întreagă - bloc steril.

Dificultăţile depind de dimensiunea spaţiului. În boxele sterile toate operaţiile sunt comandate din exterior, în timp ce în sălile sterilizate operatorul pătrunde în interior, astfel cel care lucrează devine sursă de infectare. La aerul sterilizat, să ţină seama de condiţiile de confort ale operatorului.

Condiţiile care trebuie îndeplinite în aceste spaţii sterile sunt în funcţie de produsele ce se fabrică. Condiţiile sunt mai puţin riguroase la condiţionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu de dezvoltare a microorganismelor,

şi mai riguroase dacă se înfiolează o soluţie apoasă dintr-un produs opoterapic. Cele mai importante surse de contaminare:

a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminată cu particule cu diverşi germeni;

122

b)operatorul: din pielea, părul sau căile respiratorii ale acestuia;

c)materiile prime: dacă acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofiţi, drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetală) sau germeni patogeni sub formă de spori (la cele de origine animală). Cele de sinteză sunt lipsite de microorganisme, dacă se prepară corect şi se păstrează corespunzător.

d).solvenţii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas.

e).materiile de ambalaj şi sistemele de închidere necorespunzătoare. Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeţele

instalaţiilor, se depun particule încărcate cu germeni patogeni.

O importanţă deosebită o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizantă, cu filtre cu pori de dimensiuni mici, care reţin şi microorganismele mai mici de 1 µm.

Încărcarea cu microorganisme a aerului - există o floră saprofită nepatogenă şi o floră accidentală, de germeni patogeni. Mai periculoşi sunt germenii patogeni existenţi în stare de spori: streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; aceştia se găsesc mai ales în apropierea oamenilor, iar în aer nu supravieţuiesc mult.

Aceşti germeni sunt transportaţi de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult în aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picăturile din mucoasele nazale şi faringiene ale oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimentează rapid; cele mici, în atmosferă uscată se deshidratează, transformânduse în mici nuclee seci, care se depun lent şi conţin germeni patogeni.

De aici reiese necesitatea sterilizării aerului, înainte de a fi introdus în cameră. Sterilizarea este precedată de o prefiltrare care opreşte praful şi o mare parte din microorganisme şi se împiedică colmatarea. Prefiltrarea poate fi umedă sau

uscată.

Filtrele sterilizante sunt confecţionate din: hârtie, celuloză, membrane de celuloză sau vată de sticlă.

Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatură şi umiditate) şi supus radiaţiilor U.V..

Introducerea şi circulaţia aerului se realizeaza prin doua metode:

1. Curgerea convenţională - turbulentă, când aerul filtrat este pompat în cameră, pentru a produce o presiune pozitivă. Are o curgere turbulentă, curăţă şi îndepărtează particulele ce se depun.

2. Curgerea laminară. În instalaţiile de aer, se mişcă în camera aseptica în linii paralele, fără a produce vârtejuri.

Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de

l’Aine).

Confecţionate din fibre legate cu rezine sau lianţi acrilici; iniţial din celuloză sau azbest. Azbestul înlocuit cu fibre de sticlă, Filtre Hepa din sticlă, sunt plăci pliante în formă de armonică, incluse în peretele prin care pătrunde aerul.

123

Apirogenitatea. O condiţie de calitate importantă este absenţa impurităţilor pirogene.

Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impurităţi pirogene produce diferite răspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri musculare la picioare şi dorsal; alterarea stării generale, leucopenie şi ridicarea temperaturii mult peste normal; (de unde şi provine şi numele de pirogene - generează căldură).

Aceste fenomene sunt trecătoare, însă la anumiţi pacienţi, în stare critică, dau şocuri grave.

Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar şi virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular.

Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substanţe macromoleculare, cu greutate moleculară depăşind un milion, de natură lipidică. Acţiunea lor este mărită de proteine şi în special de fracţiunile polizaharidice care măresc solubilitatea fracţiunii lipidice.

Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase:

-de la solvenţi, cea mai importantă sursă fiind apa;

-unele substanţe active, în special cele cu apă de cristalizare, cele obţinute prin biosinteză;

-unii adjuvanţi;

-aparatura folosită la preparare;

-recipiente incorect pregătite şi condiţii de stocare necorespunzătoare între preparare şi sterilizare. Distrugerea acestor impurităţi, odată prezente în preparatele injectabile, este dificilă, fiind termostabile. Nu pot fi îndepărtate prin sterilizare obişnuită, sunt solubile în apă şi nu sunt afectate de bactericidele obişnuite.

Pirogenele sunt nevolatile şi teoretic ar trebui îndepărtate din apă printr-o distilare corect condusă.

Există posibilitatea antrenării de către vapori a unor picături mici de apă care trec în condensat fără a fi supuse vaporizării, atunci când apa care a fost supusă distilării este pirogenă.

Acest fenomen este numit „primaj” şi este favorizat de o fierbere turbulentă, de inexistenţa obstacolelor în calea vaporilor de apă, care să oprească picăturile sau utilizarea unei ape brute cu o duritate mare.

Trebuie să se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizată, cu schimbători de ioni sau chiar prin distilare, pentru că la o concentraţie mare de săruri se proiectează apa în exterior (se favorizează primajul).

Alt factor important este reprezentat de construcţia aparatului de distilat, care trebuie să aibă un vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii să fie produşi cu viteză redusă, evitând fierberea violentă şi micşorând posibilitatea de antrenare a picăturilor de apă.

124

Suprafaţa de condensare a vaporilor este astfel proiectată încât să suprime antrenarea picăturilor, colectând şi returnând picăturile mai grele, care conţin apă.

Este utilă instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieşirea vaporilor, pe care să se condenseze picăturile de apă.

Asepsia la locul de preparare şi modul de colectare au un rol foarte important în asigurarea calităţii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaţiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face în recipiente sterilizate în prealabil şi care sunt închise etanş după umplere.

Lipsa particulelor insolubile (solutiile). Soluţiile injectabile trebuie să fie limpezi, lipsite de particule insolubile. Se înţelege prin particule insolubile, particule vizibile cu ochiul liber, respectiv: particule de substanţă nedizolvate, materiale biologice şi nebiologice cu dimensiuni ce le fac observabile (fibre de celuloză, de azbest, scame, plastomeri, cauciuc, amidon, bacterii şi fungi, etc). Această condiţie obligatorie de calitate este asigurată prin operaţia de filtrare.

Sursele de impurificare a soluţiilor injectabile sunt deosebit de variate: impurităţi aduse din recipiente, din etapa de închidere a recipientelor, din spaţiul de productţe, unele pot apare chiar în timpul conservării sau în momentul administrării.

Dintre impurităţi cele mai periculoase sunt fibrele de azbest care pot determina apariţia cancerului pulmonar, motiv pentru care la ora actuală azbestul este contraindicat pentru operaţiile de filtrare ale soluţiilor parenterale.

Pentru prevenirea impurificării preparatelor parenterale se vor lua măsuri la prepararea lor, astfel încât să reducă la minimum prezenţa impurităţilor vizibile sau invizibile.

Inocuitatea. Este o condiţie de calitate obligatorie pentru preparatele parenterale, fiind absolut necesar ca ele să nu prezinte toxicitate, să fie inofensive pentru organism. Inocuitatea este o condiţie esenţială pentru substanţele medicamentioase condiţionate în preparate parenterale, pentru solvenţii folosiţi, cât şi pentru substanţele auxiliare. Este o proprietate care depinde de puritatea materiilor prime folosite, care trebuie să corespundă condiţiilor de calitate impuse pentru medicamentele sterile: să prezinte puritate chimică, fizică şi microbiologică.

Izotonia. Soluţiile injectabile care intră în contact cu lichidele tisulare după administrare, trebuie să aibă pe cât posibil aceeaşi presiune osmotică cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din sânge, a fi bine tolerate – nedureroase şi resorbabile.

Presiunea osmotică este una dintre cele patru proprietăţi coligative ale soluţiilor, cea mai importantă din punct de vedere farmaceutic (acela care depind de numărul de ioni sau molecule dizolvate într-un anumit volum de soluţie, deci depind de concentraţia molară).

125

Compoziţia serul sanguin îi conferă o anumită valoare a proprietăţilor coligative, deci şi a presiunii osmotice (greu de apreciat şi de măsurat) aproape egală cu presiunea osmotică a soluţiei de clorură de sodiu 9 g‰.

Prin administrarea unei soluţii în organism apar o seri de modificări în metabolismul apei şi electroliţilor, manifestate prin fenomenul de osmoză, în care intervine presiunea osmotică (fig nr.16).

Fig.nr.16. Influenţa soluţiilor cu presiuni osmotice diferite asupra globulelor roşii (a. soluţie hipotonica; b. soluţie izotonica; c. soluţie hipertonica)

Procesul de osmoză se referă la difuziunea spontană a solventului din soluţia cu concentraţia mai mică, în soluţia cu concentraţia mai mare printr-o membrană semipermeabilă ce separă cele două soluţii, permeabilă numai pentru solvent cu intenţia de a se egaliza concentraţia dintre cele două compartimente.

Importanţa pe care o are presiunea osmotică în biologia celulară, membranele biologice comportându-se ca membrane semipermeabile, schimbând constituenţii cu mediul extern.

Izotonia soluţiilor administrate parenteral sau în contact direct cu mucoasele (oftalmice, pentru spălarea cavităţilor interne) se va realiza ori de câte ori este posibil.

Condiţia de izotonie este importantă în cazul soluţiilor injectabile administrate intravascular.

Apar astfel, termeni izoosmotic şi izotonic. Considerându-se că soluţiile izoosmotice (cu aceeaşi presiune osmotică cu serul sanguin şi mucoasa conjunctivala) sunt şi izotonice, totuşi membranele biologice nu funcţionează totdeauna ca membrane semipermeabile, permiţând pătrunderea unor particule de substanţă dizolvată. Ele sunt permeabile pentru apă şi pentru unele din substanţele dizolvate. În acest caz trebuie să se facă distincţie între izoosmotic şi izotonic.

În sens biologic o soluţie este izotonică cu serul sanguin atunci când nu modifică dimensiunea şi forma eritrocitelor.

Practic izotonizare se realizează prin aducerea soluţiei la o concentraţie în particule dizolvate, egală cu cea a sângelui.

126

Soluţiile care au aceeaşi concentraţie molară, la o temperatură constantă, aceeaşi presiune osmotică şi acelaşi punct de congelare cu serul sangiun sunt considerate izotonice.

Soluţiile mai diluate, au o presiune osmotică mai mică decât a serului sanguin, sunt soluţii hipotone(hipotonice), iar cele care sunt mai concentrate sunt hipertone(hipertonice).

Importanţa izotoniei se demonstrează urmărind comportarea globulelor roşii în soluţia de NaCl 9‰. În soluţia de NaCl 9‰, hematiile nu se modifică deci rămân intacte; plasate însă într-o soluţie de NaCl 4‰ vor suferi o mărire de volum – turgescenţa hipotonică. Pentru a se creea un echilibru, apa din soluţie pătrunde în interiorul hematiilor; în final hematiile plesnesc, hemoglobina iese în exterior instalandu-se fenomenul de hemoliză.

Dacă hematiile sunt plasate într-o soluţie hipertonă 50‰ de clorură de sodiu; hematiile se aplatizează, se zbârcesc, se crenelează, apa internă trece în exteriorul hematiei, se instaleaza fenomenul de plasmoliză.

Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandându-se ca soluţiile hipotone să se izotonizeze, conform recomandarilor FR X. Este o condiţie obligatorie pentru soluţiile administrate i.v. în volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluţiile hipotone administrate în volume de 5 ml sau mai mari.

La soluţiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza.

Uneori concentraţii izotonice sunt şi izoosmotice. De cele mai multe ori aceste concentraţii sunt diferite. Dintre substanţele la care cele două concentraţii sunt egale amintim: NaCl în concentratie de 9‰; sorbitolul în concentratie de 5,5‰; lactatul de sodiu la o concentratie de 18‰.

Exista o serie de substanţe care se comportă diferit: clorura de amoniu traversează membrana hematiilor.

Soluţia altor substanţe nu exercită nici un fel de presiune osmotică: soluţia de uree, de aminofilină, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraţie).

Sunt substanţe care au o presiune osmotică inferioară la concentraţia izotonică calculată teoretic: glucoza care teoretic este izoosmotică cu serul sanguin la 5%, practic este izotonică la 10%.

Alte substanţe acţionează asupra permeabilităţii membranelor hematiilor – hemolitice sau precipită proteinele plasmatice.

Determinarea concentraţiei izoosmotice a unei soluţii prin măsurarea directă a presiunii osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotică se evaluează indirect prin determinarea scăderii punctului de congelare, care este o proprietate coligativă a soluţiei. Se admite că punctul de congelare al plasmei şi cel al soluţiei de NaCl 9‰ este egal cu 0,520C ( t = -0,520).

Pentru substanţele care disociază intervine coeficientul de disociere, pentru soluţiile foarte diluate, poate fi egal cu numărul de ioni în care poate disocia substanţa.

127

Metoda de calcul oficializată de farmacopee este stabilită pe baza observaţiilor efectuate asupra comportării soluţiilor injectabile cu presiune osmotică diferită faţă de globulele roşii.

La substanţele care disociază apar coeficienţii de disociere:

în doi ioni = 1,5 în trei ioni = 2

în patru ioni = 2,5.

Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c‰ = m=, 0,2308 −(ci +ic' 1i1 + c2i2 +...) M r 0.

Trebuie izotonizată o soluţie hipotonă şi trebuie stabilită cantitatea de izotonizant.

Toate aceste metode determină concentraţia izoosmotică. Când izoosmoza nu este egală cu izotonia pentru determinarea concentraţiei izotonice se folosesc metode biologice:

1.metoda hemolitică – soluţia de studiat se amestecă cu sânge uman defibrinat; după amestecarea cu perle de sticlă, este centrifugat şi se măsoară culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau mai puţin intensă în funcţie de gradul de hemoliză produs de soluţia hipotonă. Se face o scară etalon cu acest sânge tratat în aceleaşi condiţii cu concentraţii hipotone diferite de clorură de sodiu.

2.metoda hematocritului – constă în determinarea volumului de globule roşii în condiţii determinate. Globulele roşii se separă de sânge = bulion sau piure de globule roşii, se ia un anumit volum şi se aduce în 2 eprubete, aducând la acelaşi volum. Într-o eprubetă este plasată plasmă umană; în cealaltă este 1 ml soluţie de studiat. După un timp de contact se măsoară volumul ocupat de hematii. Dacă volumul este mai mare decât din eprubeta cu plasmă soluţia este hipotonă. Dacă volumul este mai mic soluţia este hipertonă. Sunt izotonice NaCl 9‰, glucoza 100‰.

Importanţa izotoniei la administrarea i.v. Volume mari de soluţii hipotone duc la hemoliză, iar în organism are loc invadarea cu apă, anemie hemolitică, icter hemolitic, anemii, edeme, convulsii.

Administrarea i.v. de soluţii hipertone în volume mari dă hiperglicemie, deshidratare celulară, diureză osmotică, pierderea apei şi a electroliţilor cu deshidratare generală, comă.

Uneori folosim soluţii hipertone i.v. deoarece pentru soluţiile izotonice ar fi nevoie de cantităţi prea mari de apă. Se preferă soluţiile hipertone administrate i.v. lent într-o venă cu debit mare, fluxul sanguin diminuând concentraţia.

128

La administrarea intrarahidiană, soluţiile trebuie să fie izotonice pentru că lichidul cefalorahidian se află în cantitate mică (160 ml), nu poate dilua şi are o circulaţie (viteză) lentă.

Pentru administrarea i.m. soluţia apoasă trebuie să fie uşor hipertonă realizând o exoosmoză, creşte resorbţia.

Administrarea s.c. necesită volume mici şi soluţiile pot fi hiposau hipertone, deoarece administrate în ţesutul gras nu dau senzaţii nedorite.

Intracutanate – în volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc toxine pentru a vedea răspunsul). Prin inflamaţia produsă se vede răspunsul organismului, de aceea soluţia trebuie să fie izotonă, pentru ca inflamaţia să fie determinată de substanţa test, nu de hiposau de hipertonicitate.

Izohidria. Toleranţa. Stabilitatea. Izohidria – ajustarea pH-ului soluţiilor injectabile. Izohidria nu se realizează decât în anumite cazuri. Deci se urmăreşte administrarea soluţiei injectabile, la acelaşi pH cu lichidele biologice. Acestea

(sângele, limfa, lichidul cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 – 7,45.

pH-ul are importanţă în formularea şi prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiţionează tolerarea de către organism şi în special de către hematii a preparatelor injectabile, precum şi stabilitatea şi deci conservarea şi uneori activitatea preparatelor injectabile.

pH-ul ideal 7,35 – 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substanţe active (exemplu soluţia injectabilă de epinefrină, stabilă la un pH 3,5 – 4; soluţia de acid ascorbic la pH 5 – 6; unii alcaloizi bază precipită dacă pH-ul scade sub 7).

Adesea toleranţa şi stabilitatea unui produs variază cu pH-ul şi aceste două calităţi nu sunt totdeauna maxime la acelaşi pH.

Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micşorează stabilitatea, se recurge la un compromis, alegând un pH nu prea greu de tolerat şi care să asigure totodată o stabilitate acceptabilă.

Toleranţa organismului la variaţia de pH este în funcţie de prezenţa sau absenţa unei substanţe tampon la formulare.

Prin studiu s-a stabilit că ţesuturile organismului (în special sângele) posedă o capacitate de tamponare, ce face ca ele să suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind între 4 şi 10. la extreme, respectiv la pH = 4 şi pH = 10, durerea este lejeră şi trecătoare. La soluţiile tamponate reacţiile sunt diferite; soluţiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai puţin tolerate decât soluţiile netamponate la acelaşi pH.

S-a demonstrat prin experimentări pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluţii tamponate şi netamponate. Ţesuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluţiile injectabile netamponate. Dacă soluţia este tamponată cele două sisteme tampon (al soluţiei şi al ţesuturilor) intră în competiţie şi

129

restabilirea neutralităţii se face mai lent, durerea este mai durabilă, existând riscul de lezare a ţesuturilor.

Dacă stabilitatea substanţelor active cere pH nefiziologic, este preferabil să nu se folosească sisteme tampon, ci să se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o bază

(soluţia injectabilă de adrenalină cu acid tartric sau acid clorhidric; soluţia de atropină cu acid clorhidric). Dacă soluţia trebuie tamponată, pentru că substanţa este foarte sensibilă şi zona de pH de maximă stabilitate este îngustă, se tamponează cu un sistem tampon cu slabă putere de tamponare şi care să acţioneze în concentraţii mici.

Când nu se pot folosi sisteme tampon, substanţa activă este condiţionată sub formă de pulbere sterilă, în flacoane unidoză, urmând să se disperseze în momentul folosirii, în apă sau soluţii izotonice neutre (NaCl 9‰).

În cazul soluţiilor perfuzabile se evită folosirea sistemelor tampon.

Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 în diverse proporţii, putand ajusta pH –ul la valori intre 5,4 – 8; capacitatea de tamponare este maximă la pH 6,8.

Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO3/Na2CO3.

În alegerea sistemului tampon se ţine seama de compatibilitatea cu alţi constituenţi ai soluţiei.

Administrarea i.m. de cantităţi mici de soluţii cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezintă probleme pentru că pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul interstiţial. Dacă se administrează cantităţi mai mari pot sa apara reactii de intoleranta: senzaţie de durere, proteinele de la locul de injectare coagulează, formându-se o pungă ce împiedică resorbţia.

Organismul tolereaza mai putin soluţiile alcaline.

F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile să aibă o valoarea care să asigure stabilitatea substanţelor active.

12.3.5. Materii prime

Formularea preparatelor injectabile reprezintă pe langa asigurarea condiţiilor de calitate şi stabilirea compoziţiei acestora. Prin compoziţie se înţelege:

1). substanţele active;

2). vehiculele – solvenţi (este mai corect vehicul pentru că la suspensii nu are loc solubilizarea substanţelor);

3). substanţele auxiliare (uneori pot lipsi) – substanţe tampon; izotonizanţi; stabilizanţi chimici – antioxidanţi, agenţi de chelare sau complexare; conservanţi antimicrobieni; agenţi de stabilizare sau îngroşare la suspensii; emulgatori la emulsii;

4). ambalajul – recipientele, considerate la injecţii tot materie primă (deci recipientele şi sistemele de închidere).

130