133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

Conform Farmacopeiei Române ediţia X a pentru conservarea medicamentelor intervalele de temperatură pentru păstrare sunt cuprinse în tabelul nr. 1.

Tabel nr.1. Intervale de temperatură pentru conservarea medicamentelor

Expresii înscrise în FR X	Intervalele de temperatură
La rece	2 - 8oC ( 0 – 6oC )
La loc răcoros	8 - 15oC ( 6 – 15oC )
La temperatura camerei	15 - 25oC (15 – 20oC )
La cald	30 - 40oC (20 – 30oC )

4)Lumina. Este un factor de activare al reacţiilor de degradare a medicamentelor de aceea menţionează pentru unele medicamente păstrarea “ferit de lumină” ceea ce înseamnă că medicamentele respective se vor păstra în recipiente ce nu permit pătrunderea radiaţiilor luminoase.

Pe tot parcursul conservării lor, medicamentele pot suferi o serie de modificări fizice, chimice sau microbiologice.

Fenomenele prin care într-un medicament au loc modificări ce fac produsul farmaceutic necorespunzător la administrare se numeşte INSTABILITATE.

a)Modificările chimice reprezintă grupul de transformări profunde care afectează calitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puţin intense în funcţie de viteza de reacţie. Cele mai importante transformări sunt:

Solvoliza (hidroliza) când are loc descompunerea substanţelor

medicamentoase în urma reacţiei cu solventul.

Hidrolizează substanţele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor, ş.a.m.d.

Pentru a împiedica hidroliza substanţelor se recurge la o serie de soluţii, respectiv:

9Ajustarea pH –ului soluţiei la o valoare de stabilitate optimă;

9Înlocuirea parţială sau totală a apei cu un solvent ce are constantă dielectrică mică;

9Formarea de combinaţii complexe în care agentul complexant reduce viteza reacţiei de hidroliză;

9Adăugarea de agenţi tensioactivi în concentraţie mai mică decât concentraţia micelară critică;

9Înlocuirea substanţei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puţin solubil.

Oxidarea apare la un grup mare de substanţe din grupul narcoticelor,

steroizilor, vitaminelor, antibioticelor, epinefrina, etc. care au în moleculă grupări funcţionale susceptibile de oxidare: fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice ş.a.m.d.

Acest proces are loc sub acţiunea oxigenului atmosferic sau prin acţiunea radicalilor liberi proces numit autooxidare.

21

Pentru a împiedica procesul de oxidare al substanţelor medicamentoase se reduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin diferite metode:

9Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice;

9Barbotarea unui gaz inert – azot, dioxid de carbon;

9Adăugarea de substanţe antioxidante, respectiv substanţe cu potenţial oxidativ superior substanţelor medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cisteină;

9Adăugarea de agenţi de chelatare care îmbunătăţesc proprietăţile antioxidanţilor ca urmare se asociază cu aceştia. Exemplu: acid tartric, acid etilendiaminotetraacetic.

Fotoliza este o reacţie complexă de oxido-reducere şi polimerizare ce are loc

prin acţiunea luminii asupra moleculelor de substanţă medicamentoasă, reacţie ce poate fi întâlnită la: tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanţelor medicamentoase se vor păstra în ambalaje impermeabile pentru lumină.

Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activităţii optice a substanţelor medicamentoase ceea ce duce la micşorarea activităţii biologice, terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul că cele mai active terapeutic sunt formele levo ale substanţelor medicamentoase.

Izomerizarea este un proces ce determină trecerea substanţelor active dintr- o formă izomerică în alta cu anularea sau reducerea activităţii terapeutice a acestora.

Modificarea valorii pH-ului influenţează în mod negativ stabilitatea preparatelor farmaceutice. Astfel, s –a constatat că o scădere sau creştere a valorii pH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a constantei vitezei de degradare de 10 ori mai mare.

b)Modificările fizice sunt mai reduse la număr în comparaţie cu degradările chimice:

9Higroscopia şi eflorescenţa sunt modificări fizice ale stării de agregare prin lichefierea unor pulberi sau volatilizarea lichidelor.

9Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie a formelor farmaceutice respective.

9Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conţin substanţe active ce în timpul conservării tind de a trece din forme metastabile, active terapeutic în forme stabile dar inactive terapeutic.

9Adsorbţia este un proces prin care unele substanţe au capacitatea de a reţine la suprafaţa lor diverse molecule sau ioni.

Reacţiile de degradare ale preparatelor farmaceutice şi în mod special ale substanţelor farmaceutice prezintă o cinetică diferită, iar ecuaţia reacţiilor este dată de formula:

V = k cn

unde, n = 0 , ecuaţia reprezintă cinetica reacţiilor de ordin 0, când viteza de reacţie nu se modifică, iar ecuaţia devine

22

V = k = - dc/dt

n = 1, ecuaţia reprezintă cinetica reacţiilor de ordin 1, când viteza de reacţie de la un maxim scade cu trecerea timpului, iar ecuaţia devine:

v = dc/dt = k c

c) Modificări microbiologice

Contaminarea microbiologică se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci, alge afectând puritatea medicamentelor.

Prezenţa acestor microorganisme sau a produşilor de metabolizare (substanţelor pirogene) vor determina creşterea toxicităţii preparatelor farmaceutice.

Dacă se ia în considerare obligativitatea lipsei contaminării microbiologice, preparatele farmaceutice sunt cuprinse în două categorii:

9Preparate sterile la care este absolut necesară absenţa totală a microorganismelor şi pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplică pe pielea sugarilor, tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conţin antibiotice.

9Preparate nesterile la care se impune doar absenţa microorganismelor patogene:

Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. În acest grup sunt cuprinse medicamentele orale şi cele cu aplicare topică.

Este necesară o cercetare aprofundată pentru a stabili degradările posibile şi

factorii ce influenţează modificările care pot apare într-un preparat farmaceutic: căldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanţele care sunt asociate, ş.a.m.d.

Astfel, se impune controlul conservării medicamentelor când acestea sunt supuse acţiunii condiţiilor exterioare de păstrare: temperatură ridicată, variaţii ale luminii, umiditate crescută, variaţii ale pH-ului, acţiunea unor agenţi oxidanţi sau reducători. În acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului de valabilitate reprezintă grupul testelor de îmbătrânire accelerată (artificială).

Cel mai studiat factor în metodele de îmbătrânire accelerată este temperatura.

Astfel, preparatele sunt supuse acţiunii temperaturii de 50oC cu păstrarea medicamentului la această valoare a temperaturii câteva ore sau zile, iar apoi prin extrapolare se determină termenul de valabilitate la temperatura normală.

Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitată. Pentru unele forme farmaceutice care conţin substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat se admite supradozarea. Acest act este posibil numai în cazul în care nu se aduc prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o posologie mai puţin riguroasă. În acest caz sunt necesare teste clinice care să dovedească că prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la preparatele cu vitamine şi antibiotice, supradozarea practicându-se în procent de 10-

30% faţă de valoarea declarată.

23

Capitolul V

CALITATEA MEDICAMENTELOR

Farmacopeea Română cuprinde o serie de norme privind calitatea medicamentelor atât pentru cele obţinute la receptură cât şi pentru cele industriale.

La nivel industrial controlul calităţii se urmăreşte în fiecare etapă de producţie. Astfel, în faza de experimentare se efectuează teste farmacologice, toxicologice şi clinice. Sunt probe care se efectuează doar în această etapă ele neputând fi repetate în celelalte etape ale ciclului de producţie. În fazele intermediare

se vor efectua o serie de testări fizico-chimice.

În studiul calităţii produselor există aşa-numita calitate intrinsecă determinată de o formulare optimă şi de un proces de producţie bine stabilit şi supus unui control exigent în toate fazele. Calitatea produselor va trebui să fie garantată de producător.

Pe lângă calitatea produselor este absolut necesară şi supravegherea riguroasă, începând de la alegerea materiei prime şi până la punerea acestui medicament la dispoziţia bolnavului.

Prin calitatea medicamentului se înţelege un ansamblu de caracteristici care vizează toate stadiile de producţie de la materia primă la produsul finit.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii a adoptat un document privind “buna practică a fabricării şi controlului calităţii medicamentului” – Good Manufacturing

Practices – G.M.P. – ce cuprind norme de calitate pentru toate etapele de producţie. La noi în ţară sunt cunoscute sub denumirea de Reguli de Bună Fabricaţie(R.B.F.).

Aceste documente trebuie să cuprindă date asupra materiilor prime(substanţe active şi adjuvanţi) şi instrucţiuni privind precauţiile ce trebuiesc luate pe parcursul ciclului de producţie.

Documentele se referă şi la buna funcţionare a instalaţiilor de producţie şi necesitatea inspectării lor.

Conform G.M.P. sunt efectuate analize asupra materiilor prime, a operaţiilor de fabricaţie, sterilităţii când este cazul, la condiţionarea medicamentelor, etichetarea ambalajului, dar se aplică controlul calităţii pe tot parcursul ciclului de producţie, asupra modului de conservare şi stocare chiar şi îmbrăcămintea personalului.

Pentru medicamentele ce conţin substanţe puternic active, instabile sau din categorii speciale se prevede un control dublu. După ce sunt declarate de producător ca şi corespunzătoare normelor de calitate sunt păstrate “ în carantină ” până când analizele sunt repetate în cadrul Laboratoarelor de la Agenţia Naţională a

24

Medicamentului (ANM) care le vor confirma calitatea şi vor elibera autorizaţia de punere pe piaţă.

De asemenea calitatea medicamentelor trebuie urmărită şi în perioada comercializării lor. La nivelul depozitelor de medicamente şi în farmacii se efectuează investigaţii periodice de control al calităţii medicamentelor.

Pentru controlul calităţii medicamentelor s-au emis Norme de Calitate, ele cuprinzând specificaţii privind metodele de analiză care se aplică pentru a evalua integritatea preparatelor farmaceutice şi bineînţeles şi a materiilor prime.

În controlul calităţii produselor farmaceutice se urmăresc identitatea, puritatea, conţinutul, condiţionarea, diferite alte caracteristici ale preparatelor. Chiar şi în monografiile cuprinse în farmacopee sunt cuprinse aceste specificaţii ce trebuiesc urmărite pe parcursul controlului calităţii preparatelor farmaceutice.

Alte prevederi sunt cuprinse în standardele şi normele interne ale producătorului.

Pentru preparatele farmaceutice care se obţin la receptură, condiţiile de calitate sunt incluse în monografia de generalităţi a formei farmaceutice respective.

Calitatea unui medicament se poate exprima prin două caracteristici – puritate şi inocuitate.

5.1. Puritatea medicamentelor

În baza unor norme oficiale privind contaminarea chimică, mecanică şi microbiologică referitor la toate formele farmaceutice se urmăreşte puritatea medicamentelor.

Contaminarea chimică se verifică ţinând cont de faptul că impurităţile chimice pot să apară în următoarele cazuri:

9În urma separării după extracţie a produşilor naturali obţinuţi prin acest proces;

9În etapa de sinteză, când apar produşii intermediari sau secundari de reacţie;

9Prin degradarea unor substanţe medicamentoase;

9Apariţia unor substanţe ce pot fi cedate în preparat din materialul de condiţionare.

Contaminarea mecanică se realizează prin verificarea existenţei în preparat a unor impurităţi provenite din mediul înconjurător, bucăţi de sticlă, metal, lemn sau material plastic. În cazul preparatelor parenterale există posibilitatea contaminării cu fibre de azbest ceea ce ar putea produce la bolnav fibroza pulmonară şi în unele cazuri neoplasm.

Contaminarea microbiană poate fi prevenită prin adaos de conservanţi ce acţionează bactericid – bacteriostatic (tabel nr.2.).

25

Tabel nr.2. Conservanţi folosiţi pentru preparatele farmaceutice

Conservanţi	Concentraţia (%)
ALCOOLI
Alcool etilic	5 – 79
Clorbutanol	0,5
Alcool benzilic	0,5	– 2,0
ACIZI ŞI SĂRURI
Acid benzoic	0,2
Benzoat de sodiu		1
FENOLI
Fenol	0,06 – 0,5
Crezolul	0,10	– 0,25
ESTERI
p-hidroxibenzoat de metil	0,10	– 0,20
p-hidroxibenzoat de propil	0,02	– 0,05
SARURI CUATRENARE DE AMONIU
Clorura de cetilpiridiniu	0,01 – 0,025
Clorura de benzalconiu	0,01 – 0,025
COMPUŞI ORGANICI CU AZOT
Clorhexidina	0,005 – 0,01
COMPUŞI ORGANOMERCURICI
Boratul de fenilmercur	0,0001	– 0,0002
Nitratul de fenilmercur	0,002	– 0,005
Tiomersalul	0,002	– 0,015

5.2. Inocuitatea medicamentelor

Aceasta caracteristică a medicamentelor se referă la date privind toxicitatea posibilă determinată de substanţa activă şi efectele adverse pe care le poate determina. Relaţia structură – toxicitate depinde de doi factori:

9Farmacocinetica substanţei medicamentoase ce urmăreşte stabilitatea unei anumite concentraţii a acesteia după administrare şi până la receptorii săi specifici din organism;

9Intercaţiunea substanţei medicamentoase cu receptorii.

Se consideră că toate medicamentele prezintă o toxicitate la o anumită doză numită doză toxică.

Însă, cantitatea de substanţă medicamentoasă care determină eficienţa sa terapeutică se numeşte doză terapeutică.

Reacţiile adverse sunt răspunsuri nocive ale pacienţilor după administrarea unui medicament în doze terapeutice.

Studiile din toxiclogia clasică arată că orice medicament la o anumită concentraţie devine toxic pentru organism, această concentraţie fiind cunoscută sub denumirea de doză letală (DL50).

26

Testarea inocuităţii se face prin teste biologice, determinându-se doza letală DL50 şi doza eficientă(efectivă) DE50.

Pentru un medicament cu eficienţă terapeutică, concentraţia la care se obţine efectul terapeutic este mult diferită de concentraţia la care apar efectele toxice.

Raportul dintre doza letală şi doza eficientă reprezintă indicele terapeutic al medicamentului (I).

27

Capitolul VI

NOŢIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE

BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

Pentru tehnologia farmaceutică o importanţă deosebită reprezintă problemele legate de influenţa pe care o are forma farmaceutică asupra acţiunii terapeutice a substanţelor medicamentoase.

La început tehnica farmaceutică urmărea realizarea unor medicamente bine dozate într-o formă farmaceutică şi să fie cât mai uşor acceptate de bolnav.

Studiul acţiunii substanţelor medicamentoase în organism este reprezentat de o ramură a farmacologiei, farmacodinamia. Însă, transformările pe care o substanţă medicamentoasă le suferă de la administrare până la obţinerea efectului terapeutic şi eliminarea din organism sunt studiate de farmacocinetică.

Biofarmacia studiază relaţiile între proprietăţile fizice şi chimice ale substanţelor medicamentoase, a formelor farmaceutice şi efectele lor biologice observate după administrarea medicamentului, avându-se în vedere factorii fiziologici capabili să modifice răspunsul terapeutic al acestora.

Răspunsul terapeutic al substanţelor medicamentoase este influenţat de o serie de factori:

9Tipul de formă farmaceutică;

9Parametrii fiziologici legaţi de vârstă, sex, stare patologică, motilitate intestinală etc.

Studiul biofarmaceutic al unui medicament se bazează pe numeroase teste

efectuate “ în vitro“.

În terapie se folosesc substanţe medicamentoase care sunt condiţionate în diferite forme farmaceutice fiind administrate pe căi diferite. De la locul de aplicare substanţa medicamentoasă trebuie să străbată mai multe etape grupate în trei faze

şi care reprezintă farmacocinetica substanţei:

1.faza biofarmaceutică - sau farmaceutică care constă în eliberarea substanţei medicamenoase din forma farmaceutică, dizolvarea sa în lichidele biologice;

2.faza farmacocinetică în care este urmărită absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi eliminarea substanţei medicamentoase la nivelul organismului;

3.faza farmacodinamică când obţinem răspunsul terapeutic rezultat în urma interacţiunii dintre substanţa medicamentoasă şi receptorii specifici din organism.

28

Factor esenţial în studiul biodisponibilităţii unui medicament îl reprezintă viteza de dizolvare a substanţei în lichidele biologice fiind în strânsă dependenţă cu viteza de absorbţie a substanţei respective. Ulterior se fac corelări ale datelor obţinute experimental cu cele de testare “in vivo”.

În studiul biodisponibilităţii unui medicament se pot determina o serie de parametri caracteristici pentru fiecare tip de formă farmaceutică prin diferite metode matematice de calcul:

9Concentraţia de substanţă activă în lichidele biologice;

9Constanta de dizolvare;

9Constanta de absorbţie;

9Coeficientul de repartiţie lipide – apă, măsură a lipofiliei sau hidrofiliei unei substanţe active;

9Timpul de înjumătăţire.

Raportul dintre concentraţia în sânge a unei substanţe active testate –c1 şi concentraţia în sânge a unei susbtanţe medicamentoase de referinţă – c2 reprezintă biodisponibilitatea substanţei active testate.

% biodisponibilitate = c1/c2 100

La preparatele parenterale biodisponibilitatea atinge valori de 100%, la soluţiile apoase administrate oral biodisponibilitatea este mai redusă faţă de soluţiile parenterale dar mai crescută faţă de formele farmaceutice solide (fig.nr.1)

	soluţii apoase
	suspensii apoase
Viteza de	pulberi	biodisponibilitatea
dizolvare	capsule	creşte
scade	comprimate
	drajeuri

Fig.nr.1. Biodisponibilitatea preparatelor de uz intern

În studiul biodisponibilităţii unui medicament se ia în considerare bioechivalenţa şi rezultatele clinice ale tratamentului.

Echivalenţa medicamentelor compară un medicament cu altul ce conţine aceeaşi substanţă medicamentoasă cu anumite condiţii de calitate impuse.

Astfel, în studiul biodisponibilităţii medicamentelor întâlnim mai multe tipuri de echivalenţe între medicamente:

Echivalenţa chimică când două sau mai multe preparate farmaceutice conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă şi sunt administrate identic(comprimate şi capsule).

29

Echivalenţa clinică sau terapeutică între două preparate farmaceutice apare când ele conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă, au aceeaşi posologie, dau efecte terapeutice identice, măsurate printr-un răspuns farmacologic.

Echivalenţa farmacologică la două preparate farmaceutice care conţin substanţe medicamentoase diferite chimic dar care dau acelaşi răspuns farmacologic “in vivo”.

Echivalenţa farmaceutică la preparatele farmaceutice formulate în aceeaşi formă farmaceutică, doze identice de substanţe active şi care răspund aceloraşi exigenţe legate de calitate.

Bioechivalenţa între două preparate farmaceutice când acestea conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă, în concentraţii egale, permit trecerea substanţei în circulaţia sistemică cu aceeaşi viteză realizând concentraţii sanguine identice.

În prezent biofarmacia are foarte multe aplicaţii în alegerea substanţei medicamentoase în vederea condiţionării în forme farmaceutice cu o biodisponibilitate foarte bună:

9Stabilirea stării fizice a substanţei – folosirea sa în forma amorfă, cristalizată sau polimorfă;

9Forma chimică în care substanţa medicamentoasă va fi adusă în preparatul farmaceutic - acid sau bază, sare, ester, eter, etc.

9Alegerea formei farmaceutice care să-i confere stabilitatea fizico-chimică cea mai bună substanţei active;

9Alegerea procedeului tehnologic de preparare.

Astfel, prin alegerea unor substanţe medicamentoase cu caracteristici fizicochimice bine conturate, a unui proces tehnologic cu randament crescut tehnologia farmaceutică împreună cu biofarmacia reuşesc realizarea unui medicament de bună calitate.

30