133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

D.Caractersitici ale solvenţilor farmaceutici

APA este cel mai folosit vehicul la prepararea soluţiilor medicamentoase. Se foloseşte doar apa distilată, bidistilată, demineralizată. Este înscrisă în Farmacopeea

Română ediţia a X a în monografia Aqua destillata. Se obţine prin distilarea apei potabile colectând porţiunile care corespund condiţiilor prevăzute în farmacopee.

Este un lichid limpede, incolor, fără miros şi lipsit de gust.

Apa distilată folosită ca solvent farmaceutic trebuie să corespundă condiţiilor de calitate şi puritate din farmacopee, respectându-se limitele de impurităţi – aciditate - alcalinitate, cloruri, sulfaţi, azotaţi, dioxid de carbon, calciu, etc.

Distilarea apei reprezintă evaporarea prin fierbere a apei urmată de condensarea vaporilor formaţi obţinându-se o apă pură chimic şi microbiologic.

Operaţia de distilare are ca principiu schimbarea stării fizice a apei, respectiv trecerea din stare lichidă în stare gazoasă la cald şi revenirea prin răcire la starea lichidă.

Calitatea apei distilate depinde în foarte mare măsură de calitatea apei potabile.

Cel mai frecvent pentru distilarea apei distilată se foloseşte distilatorul cu efect simplu alcătuit din două părţi:

9Evaporatorul unde este încălzită apa obţinându-se o reţea de vapori supraîncălziţi. Unele aparate prezintă rezistenţă electrică;

9Condensatorul unde vaporii de apă sunt răciţi trecând în stare lichidă.

Pentru distilarea apei se poate folosi atât distilatorul cu efect dublu cât şi distilatorul cu termocompresie.

Fig.nr.3. Distilatorul cu efect simplu

41

Apa demineralizată se obţine prin purificarea apei potabile prin electroosmoză sau cu schimbători de ioni. Se va colecat fracţiunea care are rezistenţă specifică de cel puţin 1.000.000 Ω.

Cea mai folosită metodă de obţinere a apei demineralizate este procedeul cu schimbători de ioni.

Principiul metodei constă în eliminarea ionilor dizolvaţi în apă prin adsorbţie pe un suport şi înlocuirea prin ioni încărcaţi cu aceeaşi sarcină. Suportul se obţine din răşini sintetice care pot forma un schelet tridimensional de polimeri înalţi, pe care sunt grefate grupări funcţionale ionizate sau ionizabile. Aceste rezine pot fi solide sau de tip gel, respectiv anionice şi cationice.

Apa va traversa stratul de răşină când are loc înlocuirea cationilor din soluţie cu ioni H+ şi a anionilor cu ioni HO-.

Astfel, obţinem o demineralizare a apei prin trecerea succesivă pe o coloană de schimbători de cationi şi pe alta de anioni. Capacitatea unui schimbător de ioni se exprimă în miliechivalenţi de ioni adsorbiţi pe gram de schimbători de ioni.

Fig.nr.4. Instalaţia pentru demineralizare a apei

În industria farmaceutică este folosită foarte mult apa demineralizată la prepararea soluţiilor medicamentoase cu excepţia soluţiilor sterile.

Apa este folosită ca şi solvent datorită avantajelor pe care le prezintă:

9Este considerat solventul în care au loc toate procesele metabolice în organismul uman şi animal;

9Suportă acţiunea căldurii putând permite aplicarea unor tehnici de preparare variate la obţinerea medicamentelor;

9Este solventul a cărui geometrie moleculară şi prin participarea la formarea punţilor de hidrogen îl determină să fie unic în comportamentul său fizico-chimic, formând reţele tridimensionale. Acest comportament al apei poate fi influenţat de temperatură, prezenţa unor ioni, de substanţele tensioactive etc.

42

9Constanta dielectrică mare explică capacitatea apei de a dizolva substanţele cu caracter ionic;

9Datorită dipol-momentului ridicat apa poate fi folosită ca solvent şi pentru neelectroliţi.

Dar, se va lua în considerare faptul că apa ca mediu de dispersie poate

contribui la descompunerea substanţelor medicamentoase fiind astfel compromisă stabilitatea produsului farmaceutic.

Atenţie! Când într-o reţetă magistrală sau în farmacopee este menţionată “apa” ca solvent se va folosi întotdeauna apa distilată.

ALCOOLUL ETILIC este un solvent frecvent utilizat în farmacie, în diluţii variate, dependent de solubilitatea substanţelor medicamentoase.

CH3 CH2 OH

Se prezintă ca un lichid limpede, incolor, cu gust arzător, miscibil în orice proporţie cu apa.

Este înscris în Farmacopeea Română ediţia a X a în formă concentrată – 95c -

Alcoholum şi diluat în concentraţie de 70c – Alcoholum dilutum.

Are o deosebită capacitate de dizolvare a substanţelor organice: acid salicilic, camfor, coloranţi, polisorbaţi, etc.; minerale, iod, uleiuri, ş.a.m.d. Unele substanţe, cum sunt rezinele, camforul, mentolul sunt solubile în alcool concentrat dar diluat progresiv cu apa vor precipita.

Atenţie! Când într-o prescripţie medicală nu se precizează concentraţia alcoolului atunci se va folosi alcoolul concentrat.

GLICERINA se prezintă sub forma unui lichid limpede, incolor, fără miros, cu gust dulce, fără miros, higroscopic, de consistenţă siropoasă. Este miscibil în orice proporţie cu apa sau cu alcoolul. Soluţia apoasa are caracter neutru. Este insolubil în uleiuri grase. Este înscris în Farmacopeea Română ediţia a X a în monografia

Glycerolum.

CH2 CH2 CH2

OH OH OH

Datorită structurii sale chimice, prezenţa celor trei grupări hidroxil în moleculă, are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substanţe organice. Puterea sa de dizolvare creşte prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare.

Se foloseşte ca şi vehicul pentru preparate de uz extern ce conţin iod, fenol, mentol, anestezină cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu

43

mucoasa cavităţii bucale, auriculară. Nu este miscibil cu bazele grase: lanolina, vaselina.

Având în vedere vâscozitatea sa prezintă capacitatea de aderare pe mucoase şi tegumente, iar datorită higroscopicităţii menţine starea de hidratare la nivelul locului de aplicare.

Glicerina nu este o substanţă lipsită de activitate terapeutică, astfel administrată extern:

-este un bun protector cutanat, folosit în preparate farmaceutice de tip loţiuni, unguente, paste;

administrată intern:

-are proprietăţi laxative, fiind component într-o formulă de supozitoare cu acest efect;

Aplicat timp îndelungat determină iritaţii locale.

POLIETILENGLICOLII (PEG) sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, având greutate moleculară variabilă, de ordinul sutelor până la ordinul miilor. Ca solvent este folosit polietilenglicolul 400, care la temperatura camerei(20oC) se prezintă în stare de agregare lichidă.

PEG 400 este un lichid limpede, vâscos, incolor, uşor higroscopic. Este miscibil cu apa, alcoolul etilic, glicerina, cloroformul, acetona, glicerina dar insolubil în eter, uleiuri vegetale, parafină lichidă. Densitatea este cuprinsă între 1,11 - 1,13 mai mare decât a apei.

Se amestecă în orice proporţie cu apa formându-se punţi de hidrogen, astfel ca în amestec cu apa 1:1 favorizează dizolvarea unor substanţe medicamentoase cum este etilsuccinatul de eritromicină. În amestec cu apa în concentraţie de 30% se poate folosi ca şi solvent pentru fenobarbital şi amital. Prezintă o capacitate de dizolvare mai mare decât apa şi alcoolul fiind utilizat pentru aducerea în soluţie a unor substanţe medicamentoase cum sunt: sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon, nitrofurantoina, unele antibiotice: cloramfenicol, tetracicline, neomicina.

Datorită vâscozităţii sale crescute se foloseşte pentru obţinerea preparatelor de uz extern, favorizând prezenţa mai mult timp la locul de aplicare a substanţei medicamentoase.

PROPILENGLICOLUL (PG) este un lichid limpede, incolor, vâscos, higroscopic, fără miros, cu gust dulceag, asemănător glicerinei.

CH3 CH2 CH2

OH OH

44

PG este miscibil în orice proporţie cu apa, acetona, cloroformul dar nu este miscibil cu uleiurile fixe. Menţionăm că soluţia apoasă 2% este izoosmotică cu serul sanguin. Se poate supune operaţiei de sterilizare prin căldură.

Are o capacitate de dizolvare inferioară glicerolului, dar se pot dizolva în propopilenglicol alcaloizii, sulfamidele, anestezina, codeina, cloramfenicolul, ciclobarbitalul, efedrina, fenobarbitalul, mentolul, timolul, vitaminele din grupele A,B,D, steroizi, coloranţi, iodul şi altele. Se poate folosi pentru aducerea în soluţie a unor substanţe medicamentoase ce nu se dizolvă în apă sau înlocuieşte apa pentru a evita riscul de a se instala hidroliza. Poate fi folosit în concentraţie de 10% în preparate de uz intern având toxicitate redusă. Metabolizat în organism se formează acidul lactic şi acidul piruvic, netoxici, spre deosebire de etilenglicol care în organism se metabolizează în acid oxalic, substanţă toxică pentru organism. PG are un gust neplăcut care se poate corecta prin amestec cu ulei volatil de anason, mentă sau portocale.

Cu ajutorul amestecurilor de apa:propilenglicol: alcool asigurăm solubilitate maximă pentru unele substanţe: digoxina, deslanozida, etc.

Poate inactiva activitatea unor antibiotice: bacitracina, penicilinele.

ALCOOL IZOPROPILIC este un solvent înscris în Farmacopeea Română ediţia X a doar ca şi reactiv. Este miscibil cu apa, eterul şi cloroformul. Se foloseşte mai rar în tehnica farmaceutică fiind folosit mai mult ca şi dezinfectant al pielii sau ustensilelor.

Intră în compoziţia unor preparate dermato-cosmetice pentru întreţinerea pielii capului, părului, loţiuni pentru curăţarea feţei.

ETERUL este înscris în Farmacopeea Română ediţia X a în monografia

Aether. Este un produs de sinteză şi este un reprezentant al grupului solvenţilor nepolari.

Este miscibil cu apa în proporţie de 10%. Eterul este un solvent inflamabil, prezintă miros caracteristic fiind bun solvent pentru grăsimi şi uleiuri volatile. Poate fi folosit pentru extracţia unor principii active din plante.

ACETONA nu este înscrisă în Farmacopeea Română ediţia X a. Este un lichid transparent, inflamabil, foarte volatil, cu miros caracteristic. Este miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul. Se foloseşte ca şi solvent pentru extracţia rezinelor din produsele vegetale şi ca stabilizator pentru unele preparate farmaceutice:

-în aerosoli având capacitatea de a stabiliza mărimea particulelor;

-fiind tolerat de piele şi chiar mucoasa conjunctivală poate fi folosit pentru aducerea în soluţie a cloramfenicolului.

Este incompatibil cu permanganatul de potasiu, hipocloriţi, acidul picric.

45

ULEIURI FIXE (grase) sunt reprezentate de uleiurile de origine vegetală, fiind amestecuri de trigliceride ale acizilor graşi saturaţi(palmitic, lauric, miristic, stearic etc.) şi nesaturaţi(acid linoleic, linolic, oleic). Mai conţin de asemenea acizi graşi liberi, fosfolipide, substanţe nesaponificabile (pigmenţi, steroli, vitamine etc.).

Uleiurile folosite în tehnica farmaceutică trebuie să fie bine tolerate, să fie neutre, să nu râncezească, să se resoarbă repede, să nu ducă la apariţia nodulilor după administrarea parenterală a preparatului.

Uleiurile sunt folosite pentru obţinerea unor soluţii medicamentoase cu aplicare externă (Olea medicata), injectabilă, colire, precum şi emulsii şi unguente. Dintre uleiurile vegetale se folosesc:

9Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei fiind înscris în Farmacopeea Română ediţia X a în monografia Helianthi Oleum neutralizatum. Se obţine prin presare la rece din seminţele de Helianthus anuus şi conţine trigliceride ale acizilor graşi nesaturaţi şi saturaţi, respectiv acid oleic şi linoic, vitamina D, acizi graşi liberi, etc. Uleiul de floarea soarelui oficinal trebuie să aibă un conţinut în acid oleic liber care să nu depăşească o limită exprimată în indice de aciditate, respectiv Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează că indicele de aciditate trebuie să fie cel mult 0,2.

9Uleiul de ricin este înscris în Farmacopeea Română ediţia a X-a (Ricini oleum) şi se obţine din seminţele de ricin (Ricinus communis) având un conţinut în trigliceride ale acidului ricinoleic şi este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul. Ca vehicul se foloseşte pentru obţinerea preparatelor de uz extern, având capacitatea de a incorpora şi substanţe cu caracter hidrofil. Se poate folosi intern pentru că administrat ca atare are acţiune laxativ-purgativă.

Se pot folosi şi alte uleiuri vegetale dar nu sunt înscrise în Farmacopeea

Română ediţia X a, de exemplu:

9Uleiul de arahide este un ulei cu un conţinut bogat în trigliceride ale acizilor arahidic, behenic, linocoric fiind un ulei care se conservă mai bine fiind rezistent la temperaturi înalte. Poate fi folosit pentru obţinerea soluţiilor injectabile.

9Uleiul de soia este obţinut prin presarea seminţelor de Soja hispida şi are un conţinut bogat în trigliceride, lecitină, vitamine, steroli, etc.

9Uleiul de germeni de porumb obţinut prin presarea embrionilor de porumb având proprietăţi asemănătoare uleiului de floarea soarelui.

9Uleiul de măsline se obţine din pericarpul fructelor de măslin. Este un lichid galben-verzui, prezentând tendinţă crescută de râncezire având un conţinut bogat în trigliceride ale acidului oleic, ceea ce îl face iritant pentru tegumente.

9Uleiul de migdale obţinut din sâmburii de migdale dulci având şi ei un conţinut mare de gliceride ale acidului oleic şi în proporţie mică glieceride ale acidului linolic, palmitic, miristic. Are un indice de aciditate mic şi punct de solidificare scăzut fiind folosit pentru obţinerea preparatelor dermato-cosmetice (lapte demachiant, crème).

46

9Uleiul de în este obţinut din seminţele de in. În proporţie mare conţine gliceride ale acizilor oleic şi linoleic. Prezintă miros caracteristic, are o culoare galben-brun, cu proprietăţi sicative. Se foloseşte pentru obţinerea preparatelor de uz extrenliniment oleo-calcar utilizat în arsuri având rol cicatrizant.

Se pot folosi şi alte uleiuri vegetale: uleiul de sesam, uleiul de avocado etc.

9Uleiul de parafina este un ulei mineral, înscris în Farmacopeea Română ediţia X a. Este un amestec de hidrocarburi nesaturate obţinut ca o fracţiune în distilarea petrolului şi are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva atât substanţe nepolare dar şi polare. Administrat intern are acţiune laxativă. Se foloseşte pentru obţinerea preparatelor de uz extern cu aplicare topică dar este contraindicat pentru obţinerea picăturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale deoarece determină formarea parafinoamelor dând o formă de pneumonie lipoidală datorită inhalării picăturilor de parafină lichidă în plămân.

8.2.3. Adjuvanţii (substanţe auxiliare)

Sunt acele substanţe ce se folosesc cu scopul de a păstra caracteristicile şi condiţiile de calitate pe care trebuie să le îndeplinească un preparat farmaceutic.

În această categorie sunt cuprinse:

I. Substanţele tampon

Sunt substanţe folosite pentru realizarea unui pH de maximă solubilitate şi stabilitate pentru substanţa medicamentoasă adusă într-un anumit solvent. De obicei soluţiile acestor substanţe se folosesc în concentraţii de 0,1M.

Sistemul tampon ales trebuie să posede capacitatea de tamponare, să fie netoxic, să nu influenţeze în alt mod stabilitatea substanţei medicamentoase şi să prezinte caracteristici organoleptice corespunzătoare.

Se folosesc ca şi sisteme tampon: fosfaţi, citraţi, carbonaţi, lactaţi, gluconaţi, acetaţi.

II. Antioxidanţii

Sunt acele substanţe ce au rolul de a întârzia sau chiar împiedica procesul de oxidare al unor substanţe medicamentoase. Se asociază uneori acestor substanţe agenţii chelatanţi cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza oxidarea substanţelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic – EDTA-Na) .

Ca antioxidanţi se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli în concentraţie de 0,05 – 0,5g%.

47

Tabel nr.4. Antooxidanţi folosiţi în mod obişnuit

În medii apoase	În medii uleioase
Sulfit de sodiu	Palnitat de ascorbil
Metabisulfit de sodiu	Hidrochinona
Bisulfit de sodiu	Galat de propil
Tiosulfat de sodiu	Acid nordihidroguaiaretic
Formaldehid sulfoxilat de sodiu	Butilhidroxitoluen
Aceton metabisulfit de sodiu	Butilhidroxianisol
Acid ascorbic	α-tocoferol
Tioglicerol	Fenil-α-naftilamina
Tiosorbitol	Lecitina
Tiouree
Acid tioglicolic
Clorhidrat de costeină

III. Edulcoranţii

Ca substanţe auxiliare intră în grupul corectorilor de gust a preparatelor farmaceutice. Concentraţia în care se folosesc depinde de capacitatea edulcorantă a zahărului luat ca şi etalon la care se raportează (tabel nr.5).

Tabel nr.5. Echivalenţa în zahăr a edulcoranţilor

Edulcorant	Echivalentul în zahăr
Sorbitol	0,5
Soluţie de sorbitol 70%	0,5
Sirop simplu	0,9
Zahăr	1,00
Ciclamat de sodiu	0,3
Acid ciclamic	0,3
Zaharina sodică	0,3
Amestec de ciclamat de sodiu:	0,6
zaharină sodică (10:1)

IV. Aromatizanţii

Reprezintă acel grup din categoria substanţelor auxiliare care se folosesc ca şi corectori de miros şi gust pentru preparatele farmaceutice.

Pentru mascarea gustului se folosesc corectori ţinându-se cont de faptul că există patru categorii de gust cărora le pot fi atribuite anumite arome:

9Gustul sărat se maschează cu arome de: arţar, mentă, vanilie, caise, pere;

9Gustul amar se maschează cu arome de cireşe, ciocolată, mentă, anason;

9Gustul dulce se maschează cu arome de fructe, vanilie, lemn dulce.

9Gustul acru se asociază cu arome de citrice, zmeură.

48

Tabel nr.6. Alegerea aromatizanţilor

Senzaţia de gust	Aromatizant recomandat
Sărat	Caise, pere, arţar, vanilie, mentă
Amar	Cireşe, şocolată, mentă, anason
Dulce	Fructe, vanilie
Acru	Citrice, zmeură, lemn dulce

V. Coloranţii

Au rolul de identificare a preparatelor farmaceutice dar se folosesc şi pentru a îmbunătăţi aspectul acestora.

Culoarea trebuie să fie complementară cu aromatizantul ales. În industria farmaceutică sunt acceptaţi coloranţii alimentari în concentraţii de 0,001 – 0,01g%.

Astfel, se folosesc: galben de tartazină, eritrozină, indigo-carmin, negru-briliant, galben-orange, etc.

O condiţie de calitate obligatorie pentru aceste substanţe este lipsa de toxicitate.

La preparare trebuie avut în vedere faptul că este necesar să se asigure o dispersare uniformă a colorantului în forma farmaceutică, iar aceeaşi nuanţă trebuie reprodusă de la o şarjă la alta.

VI. Agenţii de creştere a vâscozităţii

Vâscozitatea unei soluţii medicamentoase trebuie astfel realizată încât să nu ducă la modificarea curgerii lichidului şi să asigure prelevarea cu uşurinţă a dozelor de către bolnav.

Ca şi agenţi de creştere a vâscozităţii se pot folosi compuşii macro-moleculari: metilceluloza, carboximetilceluloza, polivinilpirolidona, alcool polivinilic, etc.

VII. Agenţii tensioactivi

Sunt folosiţi pentru a uşura dizolvarea unor substanţe medicamentoase greu solubile determinând umectarea particulelor sau în cazul unor dispersii macromoleculare ajută la dispersarea moleculelor substanţei active în masa solventului.

Tabel 7. Agenţi solubilizanţi folosiţi pentru substanţe medicamentoase

Agent solubilizant	Substanţe medicamentoase solubilizate micelar
Polisorbaţi (Teweenuri)	Barbital, cafeină, bezocaină, cloramfenicol,
	cloroform, acetat de cortizonă, dietilstilbestrol,
	digoxină, digitoxină, mentol, metilestosteronă,
	fenobarbital, progesteronă, uleiuri volatile, vit.A, D,
	E, K
Polieoxietileu monoalchil eteri	Uleiuri volatile, anestezină, iod, uleiuri esenţiale
(Brij, Mirj)
Monoesteri de glucoză	Vit. A, D, E
Esteri şi eteri de lanolină	Uleiuri esenţiale, hexaclorofen, palmitat de vit.A

49

VIII. Conservanţii

O substanţă ca să îndeplinească rol de conservant trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

9Să împiedice dezvoltarea microorganismelor prin acţiune bactericidbacteriostatică şi fungicid-fungistatică;

9Să fie solubili în mediul de dispersie al preparatului farmaceutic;

9Să fie stabili;

9Să nu fie iritanţi pentru organism;

9Să prezinte caracteristici organoleptice care să nu modifice caracteristicile preparatului farmaceutic.

Din punct de vedere chimic conservanţii folosiţi la realizarea preparatelor

farmaceutice sunt:

a)acizi: clorcrezol, fenol, acidul benzoic şi sărurile – folosiţi în concentraţie de 0,1 – 0,3%; esteri ai acidului para hidroxibenzoicmetil para hidroxibenzoic şi propilparahidroxibenzoic în raport de 3:1 sau în concentraţii de 0,1 – 0,2%.

b)neutri: clorbutanol –0,5%; alcool benzilic 1%; alcool fenil-etilic 1%.

c)derivaţi organo-mercurici: tiomersal 0,001 – 0,1%; borat , acetat, nitrat – fenilmercuric – 0,002 – 0,005%.

d)derivaţi cuaternari de amoniu: clorura de benzalconiu; clorura de cetilpiridiniu.

8.3. Dizolvarea. Factorii care influenţează dizolvarea.

Trecerea în soluţie a substanţelor medicamentoase este importantă din punct de vedere tehnic, prepararea soluţiilor farmaceutice urmărind obţinerea unor sisteme omogene, cât mai stabile şi cu eficacitate optimă.

Procesul de dizolvare. Solubilitatea. Dizolvarea unei substanţe solide corespunde cu dezorganizarea structurii ordonate a reţelei cristaline sub acţiunea solventului.

Dizolvarea este un proces de suprafaţă.

La introducerea substanţei medicamentoase în solvent, de pe suprafaţă substanţei se desprind molecule până când se realizează o anumită concentraţie, când soluţia devine saturată.

Cantitatea de solut dizolvată în solvent se numeşte solubilitate, o proprietate a substanţelor ce diferă mult de la una la alta. Conform Farmacopeiei Române ediţia X a solubilitatea reprezintă volumul de solvent necesar pentru a dizolva 1 g de substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă la temperatura de 20oC. Exprimarea solubilităţii se poate realiza prin mai multe expresii:

9Grame de substanţă medicamentoasă dizolvată în 100 ml solvent;

9Moli de substanţă medicamentoasă dizolvată într-un litru de solvent;

50