Спектр ауто-ат при сд I типа

• К АГ островков п/ж- к инсулину, глутаматдекарбоксилазе, цитоплазматические и др.

• Органоспецифические - к тироглобулину, пероксидазе щ/ж, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры н/п, антилимфотоксические, Ig G и А.

• Органонеспецифические - антиядерные, митохондриальные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам.

53.Сахарный диабет,принципы классификации.Сд1 типа.

Сахарный диабет (СД) — это клинически и генетически гетерогенное заболевание, при котором наблюдается хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма (метаболическая болезнь №1) и постепенное поражение всех органов и систем. Это синдром хронической гипергликемии, обусловленной недостаточностью инсулина или избыточностью факторов, противодействующих его активности (т.е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности). Это термин, который объединяет группу заболеваний, сопровождающихся хроническим повышением глюкозы в крови.

Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена (ВОЗ 1999).

1. СД 1 типа (деструкция β-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности)

1. Аутоиммунный диабет

2. Идиопатический

3. LADA-диабет

II. СД 2 типа (от преимущественной резистентности к ИНС с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее)

III. Другие специфические типы диабета

1. Генетические дефекты β-клеточной функции

2. Генетические дефекты в действии инсулина

3. Болезни экзокринной части п/ж

4. Эндокринопатии.

5. Диабет, индуцированный лекарствами или химическими веществами.

6. Инфекции

7. Необычные формы иммуно-опосредованного диабета

8. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом

IV. Гестационный сд (диабет беременных).

СД 1 типа (инсулинзависимый СД – ИЗСД) — нарушения у/в обмена, развитие которых обусловлено деструкцией β-клеток п/ж с наклонностью к кетоацидозу. СД 1 типа относится к первичным аутоиммунным эндокринопатиям с морфологическими последствиями аутоагрессии СД 1 типа относится к первичным аутоиммунным эндокринопатиям с морфологическими последствиями аутоагрессий.СД этого типа – результат длительного деструктивного процесса в β-клетках поджелудочной железы.

К моменту манифестации болезни 80% β-клеток разрушены, при развитии полной клинической картины — 85–90% клеток разрушены, а процесс прошел несколько стадий. Инсулит при СД 1 типа морфологически отражает характер иммунного ответа. Разрушение β-клеток может продолжаться годами. Степень воспалительных реакций и ход инсулита определяются межклеточными взаимодействиями, а также цитокинами.

СД 1 типа относят к аутоиммунным заболеваниям по следующим признакам:

1. Ассоциация с болезнями Хашимото, Грейвса, пернициозной анемией и др., имеющими аутоиммунный генез.

2. Наличие инсулита обнаруживаемого при манифестации СД.

3. Наличие ауто-АТ к отровковым клеткам, инсулину, специфическому белку β-клеток поджелудочной железы.

4. Реактивность периферических клеток по отношению к островковым клеткам.

Спектр ауто-АТ, являющихся маркерами СД 1 типа:

1. К АГ островков п/ж: цитоплазматические (ICA), клеточно-поверхностные (ICSA), цитотоксические, к инсулину, проинсулину, глутаматдекарбоксилазе (GAD).

2. Органоспецифические: к рецептору ИНС, к тироглобулину, пероксидазе щ/ж, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечникам, антилимфоцитотоксические, активину, тубулину, Ig G и А

3. Органонеспецифические: антиядерные, митохондриальные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные

Эти АТ в настоящее время рассматриваются как маркеры СД. Они не вовлечены в механизмы деструкции β-клеток.

Ключевым звеном патогенеза СД 1 типа является прогрессирующая гибель β-клеток панкреатических островков, что приводит к изменению гетероклеточных взаимоотношений в островках. Иммунное разрушение β-клеток может продолжаться годами. К моменту развития полной клинической картины СД 1 типа 85-90% клеток разрушены.

Инсулит при СД 1 типа морфологически характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией CD4⁺/CD8⁺ клетками и активированными макрофагами.

Степень воспалительных реакций и ход инсулита определяются межклеточными взаимодействиями, а также цитокинами.

Связь СД 1 типа с HLA-системой

HLA система (Human Leukocyti Antigens) расположена на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной хромосомы, занимает расстояние около 2 сантиморган между генами, кодирующими гипоксолазу (CLO) и мочевой пепсиноген 5 "Pg 5). В HLA системе могут разместиться около 10^5-10⁶ генов. Существует 4 класса генов, кодирующих антигены HLA-системы:

I класс: локусы А, В, С.

II класс: сублокусы D, DR, DQ, DP.

III класс: гены компонентов комплемента С₂, С_4а, С_4b, В_f (пропердиновый фактор).

IV класс: гены, связь которых с HLA-системой изучается.

HLA-система человека определяет индивидуальный иммунный ответ организма на антиген, а также характер и степень выраженности иммунного ответа.

В настоящее время открыты новые гены системы HLA, в том числе ТАР, DM, LMP.

CD 1 типа развивается при наличии следующих антигенов HLA-системы: A₂, В₈, В₁₅, В₁₈, D₃, D₄, DR₃, DR₄. Эти локусы называют диабетогенными. При наличии сочетания DR₃ /DR₄ у гетерозиготных носителей риск развития CD 1 типа увеличивается в 14 раз. К антидиабетогенным локусам относятся: А_3, В₇, D₂, DR₂.

При CD 1 типа выявлена тропность вирусов эпидемического паротита, краснухи, кори, цитомегаловируса, Коксаки В₄ к β-клеткам поджелудочной железы (диабетогенные вирусы).

При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин/глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров, и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приёма пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.

1. Симптомы сахарного диабета

Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови - гипергликемия. После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе наблюдают в случаях скрытой (латентной) формы сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует норме. Однако использование провокационных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе

Повышение концентрации глюкозы в плазме крови обусловлено снижением скорости использования глюкозы тканями вследствие недостатка инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях.

При дефиците инсулина уменьшается количество белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани и мышц). В мышцах и печени глюкоза не депонируется в виде гликогена, в жировой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Кроме того, при снижении инсулинглюкагонового индекса активируется глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата. Повышение концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете превышает концентрационный почечный порог, что становится причиной выделения глюкозы с мочой (глюкозурия). В норме проксимальные канальцы почек реабсорбируют всю фильтрующуюся в клубочках глюкозу, если её уровень не превышает 8,9 ммоль/л

К характерным признакам сахарного диабета относят также повышение концентрации в крови кетоновых тел - кетонемия. При низком соотношении инсулин/глюкагон жиры не депонируются, а ускоряется их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной активной форме. Концентрация неэтерифицирован-ных жирных кислот в крови повышается. Печень захватывает жирные кислоты, окисляет их до ацетил-КоА, который, в свою очередь, превращается в β-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты. В тканях ацетоацетат частично декарбоксилируется до ацетона, запах которого исходит от больных сахарным диабетом и ощущается даже на расстоянии. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл, иногда до 100 мг/дл) приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную ёмкость крови и вызывает ацидоз.

Патогенез СД

Абсолютный и относительный дефицит инсулина приводит к Е голоданию мышечной и жировой ткани. Компенсаторно увеличивается секреция контринсулярных гормонов, что вместе с дефицитом инсулина приводит к глубоким расстройствам у/в, жирового и белкового обменов.

У/В обмен:

- В мышцах, печени - снижено образование гликогена.

- Снижено поступление глюкозы в жировую ткань.

- Под влиянием глюкагона и адреналина повышается распад гликогена в печени и мышцах.

- Гипергликемия.

- Лактацидемия.

 Белковый обмен.

- Преобладают процессы катаболизма белка (особенно в мышцах).

- Повышается содержание аминокислот и мочевины в крови.

- Потеря организмом азота

№54. СД 2 типа: этиол, пат-з,ф-ры риска, м-змы ИР. Сравн хар-ка СД 1 и СД 2 типа.

Сахарный диабет (СД) — это синдром хронич. гипергликемии, обусловленной нед-стью инс или избыточностью ф-ров, противодействующих его активности (т.е. абсол-й или относит-й инсул-й нед-сти). СД 2 типа (инсулинонезависимый)– форма СД, для кот характерен аутосомно-полигенный тип наследования, развивается у лиц старше 40 лет и сочетается с ожирением, в крови содержится № или ↑ кол-во инс. течение стабильное, нет склонности к кетоацидозу, гипергликемия и глюкозурия устраняются пероральным приемом сахароснижающих препаратов, не установлена четкая связь с HLA системой, хотя наследственная предрасположенность выражена сильнее. Факторы риска: наследственность, избыточная масса тела, стойкая и значительная гиперлипидемия, АГ, женский пол, повторные стресс-р-ции.

Патогенез обусловлен инсулинорезистентностью (ИР) и нарушением ф-ции β-клеток. ИР возникает в рез-те нарушений различных этапов S инс или м-змов, обеспечивающих его д-вие: дефект молек-ной стр-ры инс. нарушение превращения проинс в инс. дефект R! инс, при его № продукции. Вторым компонентом ПГ явл-ся нарушение ф-ции β-клеток. Дисф-ция β-клеток при СД развивается в рез-те совместного воздействия ряда ф-ров. Это: Глюкозотоксичность — состояние длительной хронической гипергликемии. В результате: изменение секреторного ответа β-клеток (↓ или отсутствие I фазы секреции инс), ↓ массы β-клеток, нарушение превращения проинс в инс, нарушение глицеринфосфатного шунта (он явл-ся важным сигнальным м-змом в глюкозостимулированной секреции инс), мутации гена глюкокиназы (она регулирует метаболизм глюкозы в β-клетках). мутации митохондриального гена.

Сравнительная характеристика СД 1 и СД 2 типов

Показатели	СД 1 типа	СД 2 типа
Возраст	Детский,юношеский	Старший, средний
Семейные формы болезни	Нечасто	Часто
Влияние сезонных факторов	Осенне-зимний период	Нет
Фенотип	Худые	Ожирение
Связь с HLA системой	В8,В15,D3,D4,DR3,DR4	Связь не установлена
Возникновение болезни	Быстрое	Медленное
Симптомы болезни	Тяжелые	Невыраженные
Моча	Глюкоза и ацетон	Глюкоза
Кетоацидоз	Склонны	Резистентны
Сывороточный инсулин (ИРИ)	Низкий или отсутствует	Нормальный или повышен
Антитела к островковым клеткам	Присутствуют (70–80%)	Присутствуют (5–15%)
Основное лечение	Инсулин	Диета

Патогенез: первичная ИР – дисф-ция β-клеток – продолж д-вие диабетогенов – хр гипергликемия – гиперинсулинемия – вторичная ИР – относительный дефицит инс – атрофия поджел железы – абсолютный дефицит инс.

Нарушение реализации эффектов инс на уровне кл-мишеней - ИР. Известны рецепторные и пострецепторные м-змы этого феномена.

Рец-ные м-змы (-закрытие инс R! Ig. Он специ­фически реагируют с белками самих R! Молекулы Ig при этом д-ют невозможным взаимод-вие инс и его R!. В этих условиях сам R! и мембраны кл не повреждаются; -гипосенситизация кл-мишеней к инс. Она явл-тся рез-том ↑ на пов-сти кл общего числа инс R!;

- деструкция или изменение конформации R! Инс.

Пострец-рные м-змы: - нарушения фосфорилирования протеинкиназ кл-мишеней, что наруша­ет внутрикл-чные процессы «утилизации» глюкозы;

- дефекты в клетках-мишенях трансмембранных переносчиков глюкозы. Они мобилизуются в момент взаимод-вия инс с его R! на мембране кл. Нед-сть

трансмембранных переносчиков гл. выявляется у пациентов с СД в сочетании с ожирением.