5. Замена гидроксильных групп в спиртах, фенолах и карбоновых кислотах на галоген
Замена ОН-группы на галоген — распространенный и удобный метод получения галогенидов, который может быть осуществлен несколькими способами.
Реакция спиртов с галогеноводородами пригодна для получения хлор-, бром- и иодалканов. Она чаще всего протекает по SN1 –механизму, независимо от строения радикала, что объясняется сильно полярной средой и слабой нуклеофильностью реагентов:
При этом реакционная способность галогеноводородов возрастает в ряду HCl < HBr < HI, а спиртов — в ряду первичный < вторичный < третичный.
Для получения алкилиодидов обычно соответствующий спирт добавляют к избытку концентрированного раствора HI и медленно отгоняют продукт, чтобы он не восстановился избытком иодоводорода.
Алкилбромиды получают, смешивая вторичные и третичные спирты на холоду с 48 %-ой бромоводородной кислотой, с последующим нагреванием смеси до кипения. В случае менее активных первичных спиртов реакцию ведут в присутствии серной кислоты.
Замена гидроксила на бром может быть осуществлена нагреванием спирта с безводным бромоводородом.
Изоамилбромид получают, используя бромид натрия в избытке серной кислоты:
Недостатком такого способа является большой расход серной кислоты.
Хлориды получают, используя хлороводород, который в отличие от иодистого и бромистого водорода с вторичными и особенно первичными спиртами реагирует очень медленно. На этом, в частности, основана так называемая проба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для этого исследуемый спирт встряхивают в пробирке с раствором ZnCl2 в концентрированной HCl. Третичный спирт сразу дает помутнение пробы (выделяется нерастворимый алкилгалогенид), с вторичным — раствор мутнеет через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют.
Для ускорения процесса синтеза хлоридов повышают концентрацию хлористого водорода насыщением спирта газообразным HCl или даже проводят реакцию под давлением при повышенной температуре. Катализаторами могут служить серная кислота и хлорид цинка. Безводный хлорид цинка повышает реакционную способность, как спирта, так и HCl.
В связи с тем, что замена спиртового гидроксила на галоген с помощью галогеноводородов идет по механизму SN1, процесс в ряде случаев сопровождается перегруппировкой углеродного скелета, что является недостатком метода. В этих случаях лучше использовать галогениды фосфора.
Замещение гидроксильных групп галогенидами фосфора (PCl5, PHlg3, POCl3) во всех случаях начинается с ацилирования гидроксила и образования хорошо уходящей группы. Последующее замещение уходящей группы идет в зависимости от строения субстрата как по SN2- и SN1-механизму (со спиртами), так и по механизму SNAr (с активированными фенолами) и SNAE (с карбоновыми кислотами):
В основном галогениды фосфора используются для синтеза алкил- и арилгалогенидов. В качестве катализаторов можно использовать вещества основного характера или кислоты. Например, пиридиновый азот ускоряет как реакцию ацилирования ОН-группы, так и замену эфирной группы на галоген. Присутствие связывающих кислоту веществ иногда значительно снижает количество побочных продуктов (олефинов, продуктов перегруппировок).
Для получения ацилгалогенидов метод применяется реже и тогда, когда продукт реакции можно экстрагировать органическим растворителем или выделить перегонкой из реакционной массы. Хлорангидриды кислот очень чувствительны к гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой. Чтобы ускорить стадию образования хорошо уходящей группы в синтезе ацилгалогенидов в качестве субстрата могут быть использованы соли карбоновых кислот.
В промышленном синтезе лекарственных субстанций наиболее широко применяется хлорокись фосфора (POCl3), которая используется для получения алкил-, арил- и ацилгалогенидов.
Для замещения спиртовых гидроксилов достаточно субстрат добавить к хлорокиси фосфора, реакционную массу нагреть до кипения и выдержить в течение 1 часа.
Чаще всего с помощью хлорокиси фосфора замещают активированные гидроксильные группы в ароматических соединениях, например:
Ацилгалогениды с применением хлорокиси фосфора получают в среде хлороформа при температуре кипения:
Галогениды фосфора (III) применяются значительно реже, чем хлорокись фосфора, и только в синтезах алкил- и ацилгалогенидов. Бромид и иодид фосфора (III) можно получить при взаимодействии красного фосфора с соответствующими галогенами непосредственно в реакционной массе. Этот метод особенно удобен при синтезе алкилиодидов, что позволяет предотвратить восстановление галогенида иодистым водородом:
Хлорид фосфора (V) самый дорогой из хлоридов фосфора, для замены гидроксила на галоген применяется крайне редко, когда другие реагенты не дают желаемых результатов.
Реакция гидроксилсодержащих соединений с тионилхлоридом является самым распространенным в химико-фармацевтической промышленности методом замещения гидроксильнеых групп в спиртах, активированных фенолах и карбоновых кислотах. Во всех случаях она начинается с образования хорошо уходящей группы. Далее, в зависимости от строения субстрата, замещение уходящей группы может идти по SN2, SN1 и SNi-механизму при синтезе алкилхлоридов, по механизму SNAr в реакциях с активированными фенолами и SNAE с карбоновыми кислотами. В случае SNi-механизма (разновидность SN1-реакции) после ацилирования спирта образуется внутренняя ионная пара, которая реагирует с образованием продукта с сохранением конфигурации асимметрического атома углерода:
Реакцию проводят без растворителя или в среде дихлорэтана, хлороформа, толуола и т.д., в завистмости от субстрата, при нагревании. Газообразные HCl и SO2 удаляются по мере образования, и выделение хлорангидрида сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без дополнительной очистки путем перегонки.
Схему и механизм реакции применения тионилхлорида в синтезе ацилгалогенидов. можно представить следующим образом:
В качестве катализаторов используются иод, пиридин, хлорид цинка, диметилформамид. Диметилформамид является наиболее активным катализатором. При его взаимодействии с тионилхлоридом образуется эффективный реагент — диметилформамидный хлорид:
Это вещество можно выделить (tпл 138—142 °С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе, добавляя к хлористому тионилу около 10 % диметилформамида.
Примеры использования хлористого тионила в синтезе ацилхлоридов:
