4. Алкилирование по атому азота (n-алкилирование)

В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего N-алкилирование (арилирование) можно рассматривать как реакции нуклеофильного замещения (S_N2, S_NAr и др.) или нуклеофильного присоединения (A_N). Особенности рассматриваемого процесса в большой степени зависят от используемого реагента.

Алкилирование аминов галогенидами идет по схеме:

Процесс сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому в реакционную массу добавляют вещества, связывающие кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочь. Например, при получении N-бензиланилина (производство диазолина) для этих целей используют гидрокарбонат натрия:

Повышение нуклеофильности субстрата (амина, амида) существенно влияет на скорость реакции алкилирования. В данном случае активность субстрата, также, как и его pK_a, увеличивается от сульфамида до третичного амина:

–SO₂NH₂ < –CONH₂ < ArNH₂ < C₅H₅N < NH₃ < RNH₂ < R₂NH < R₃N

Алифатические амины и аммиак алкилируются легко, но процесс сопровождается полиалкилированием, что объясняется образованием более активного нуклеофила, чем исходный амин (см. главу 3 «Замена атома галогена на аминогруппы»):

Тем не менее, реакцию широко используют в химико-фармацевтической промышленности, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:

Алкилирование ароматических аминов идет труднее, чем алкиламинов, но селективнее. Это объясняется тем, что нуклеофильность их в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем от заместителей, находящихся у атома азота. Так, п-толуидин более нуклеофилен, чем вторичный амин N-метиланилин:

Активность вторичного жирноароматического амина выше, чем ариламина, но не настолько, как в алифатическом ряду. Поэтому используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения с высоким выходом:

Амиды карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая, алкилируются намного труднее, чем амины, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины (см. главу 3, «Замена атома галогена на аминогруппы»).

Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см. механизм S_N2).

Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества, например, в производстве тримекаина:

При использовании полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активный галоген:

Ниже приведены примеры замещения более активного галогена:

Условия реакции зависят от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, при взаимодействии алкилгалогенидов с аминами температура реакции обычно до 100 °С. Активированные арилгалогениды в процессах арилирования реагируют с аминами примерно при 150 °С. В большинстве случаев реакцию можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником.

Однако при работе с низкокипящими веществами, такими, как метил- и этилхлориды (CH₃Cl, C₂H₅Cl), которые значительно дешевле соответствующих бромидов и иодидов, алкилирование ведут в автоклавах, что является основным недостатком этого метода.

N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями применяется в синтезе противоопухолевых препаратов. Для введения этанольного остатка в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина:

Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена. Температура алкилирования обычно ниже 100 °С:

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому алкилирование ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

Диметилсульфат широко применяется для N-алкилирования:

Механизм реакции S_N2. В мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100 °С в щелочной среде.

К достоинствам диметилсульфата можно отнести высокую реакционную способность, относительную дешевизну и возможность проводить метилирование органических соединений, используя повышенные температуры при атмосферном давлении (для сравнения, температура кипения метилиодида ниже 40 °С). Серьезным недостатком диметилсульфата является его высокая токсичность.

Метиловые эфиры аренсульфокислот имеют достоинства диметилсульфата, но менее токсичны, поэтому их использование в качестве N-метилирующего средства в ряде случаев является более рациональным. Обычно процесс ведут начиная при 25—26 °С и заканчивая при 70 °С:

Непредельные соединения также нередко используются в качестве алкилирующего агента в синтезе лекарственных соединений. Механизм реакции обычно рассматривают как нуклеофильное присоединение (A_N) по -связи:

При получении диазолина используется активный метилакрилат, что позволяет при необходимости ввести в молекулу амина сразу два радикала:

Даже слабые нуклеофилы — амиды карбоновых кислот — алкилируются непредельными соединениями:

Спирты в качестве N-алкилирующих агентов обычно используют в реакциях с ароматическими аминами.

В жидкой фазе процесс проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах под давлением выше 3 МПа, температуре 180—220 °С и в течение до 10 часов.

Так получают диметиланилин из анилина, метилового спирта и серной кислоты (при использовании метилиодида — 125 °С, 1 МПа, 10 час).

Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы. Вода либо вытесняется нуклеофилом (S_N2-механизм), либо отщепляется, образуя карбокатион, который реагирует с ароматическим амином (S_N1-механизм):

Природа минеральной кислоты заметно влияет на скорость протекания реакции. Однако чаще всего используют более дешевые серную и соляную кислоты.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300—400 °С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

N-Алкилирование простыми эфирами осуществляют в газовой фазе при температуре 250—350 °С. Смесь паров амина и эфира пропускают через слой катализатора (Al₂O₃, ThO₂, TiO₂, ZrO₂).

Практический интерес представляет реакция анилина с метиловым эфиром, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

5. О-Алкилирование (получение простых эфиров)

В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкил(арил)галогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.

Алкил(арил)галогениды широко применяются для О-алкилирования (арилирования). При этом используется реакция Вильямсона или реакция гидроксисоединений с галогенидами в присутствии щелочей:

Большой интерес представляют доступные и дешевые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.

Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100 °С и давлении 2 МПа:

Галогениды часто бывают сложными соединениями, а в ряде случаев их структура сложнее гидроксисоединения.

Примеры О-алкилирования (арилирования):

• Алкилирование фенола 1,2-дибромэтаном проводят в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы:

• Бензгидрол алкилируют β-диметиламиноэтилхлоридом при 80 °С в щелочной среде:

• п-Хлорфеноксиуксусную кислоту синтезируют из п-хлорфенола и хлоруксусной кислотой в щелочной среде:

О-Алкилирование используют для временной защиты гидроксильных групп их тритилированием — образованием трифенилметиловых (тритильных) эфиров. Чаще всего он применяется в синтезе сахаров, нуклеозидов и глицеридов.

Тритилгалогенид очень объемистая молекула и реагирует, в основном, с первичными спиртами. Реакцию проводят, нагревая спирт с рассчитанным количеством тритилхлорида в пиридине. С первичными спиртами она завершается за 1 час при 100 °С.

Тритиловые эфиры устойчивы к действию щелочей и других нуклеофильных агентов, но гидролизуются в кислой среде. «Снимают» тритильную защиту, как правило, кипячением в 80 %-ой уксусной кислоте.

Таким образом, например, можно защитить первичные гидроксилы глицерина получив моно- и дитритиловые эфиры

Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении β-этоксипропионитрила используют акрилонитрил:

О-Алкилирование спиртами в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется, главным образом, для получения симметричных диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда.

О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.

Реакция метилирования спиртов и фенолов диметилсульфатом в щелочной среде, также как и в случае аминов, протекает в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:

Первая стадия идет легко при температуре ниже 50 °С, вторая —примерно при 100 °С) и часто проводится под небольшим давлением.

При метилировании фенолов при 100 °С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90 %:

Метилирование пирокатехина, одно- и многоатомные спирты диметилсульфатом проводят в водном растворе NaOH при 18—20 °С с последующей выдержкой при 90—92 °С:

Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп.

Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты. В качестве растворителя используют полихлорбензол: