6. Гидрокси-, галоген- и аминометилирование
Гидроксиметилированием (алкилированием) называется процесс замены атома водорода на гидроксиметильную (гидроксиалкильную) группу (–СН2ОН, –RСНОН). Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. Реагентом являются альдегиды. В реакцию вступают алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.
Для С-гидроксиметилирования аренов используется формальдегид. Реакция идет только с активированными соединениями.
Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. При этом в зависимости от условий реакции и соотношения реагентов образуется смесь салицилового и п-гидроксибензилового спирта, ди- и тригидроксиметилфенолов, а при взаимодействии гидроксиметилфенолов с фенолом и между собой — димеры и полимеры (бакелитовые лаки и фенолформальдегидная смола).
Реакцию можно рассматривать как электрофильное замещение в бензольное кольцо (механизм SE).
В результате протонирования (кислотного катализа) формальдегида образуется активная электрофильная частица:
В присутствии щелочи образуется фенолят ион и увеличивается электронное облако бензольного кольца, что также способствует электрофильному замещению:
С-Гидроксиметилирование алифатических соединений или в боковую цепь аренов реализуется лишь при наличии С–Н-кислотности.
Альдегиды и кетоны за счет α-С–Н кислотности взаимодействуют с основанием и образуют нуклеофил, который присоединяется по С=О группе формальдегида, образуя гидроксиметильную группу:
В связи с этим альдольную конденсацию карбонильных соединений можно отнести к реакциям С-гидроксиалкилирования.
Ацетилен за счет С–Н- кислотности реагирует с формальдегидом с образованием 1,4-бутиндиола:
Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами (нуклеофильное присоединение по С=О-группе альдегида), которые в ряде случаев используются для химической модификации полисахаридов, в том числе и биологически активными соединениями:
Галогенметилированием называется реакция замены атома водорода в молекулах органических соединений на галогенметильную группу (СН2Hlg). Она применяются в основном для получения «бензильных» галогенидов из ароматических соединений. В качестве реагентов используются формальдегид и галогеноводород в присутствии катализатора.
При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка при температурах не более 50—60 °С образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение):
Получение хлористого бензила этим методом безопаснее и экологичнее хлорирования толуола.
В случае более активного субстрата, чем бензол, реакцию можно вести в отсутствии апротонных кислот при температурах выше 90 °С.
Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии хлорсульфоновой кислоты:
Аминометилированием называются реакции замены атома водорода в органических соединениях на аминометильную группу — СН2NRR’ (реакция Манниха). Реагентами являются формальдегид и амин. Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании вторичных аминов. Возможно С-, N- и O- аминометилирование:
С-Аминоалкилирование аренов идет лишь с активированными соединениями: с фенолом, фурфуриловым спиртом, N-метилпирролом, индолом и др.:
Аминоалкилирование алифатических соединений идет при наличии С–Н-, О-Н и N-Н кислотности субстрата:
