Глава 7. Процессы ацилирования

Замещение атома водорода или металла в молекуле органического соединения на ацильную группу называется реакцией ацилирования. Различают С-, N- и О-ацилирование. Условно они могут быть представлены следующей схемой:

Ацилирующими агентами являются соединения общей формулы R–CO–Y, где R = алкил, арил, гетероциклический радикал; Y — уходящая группа = Hlg, R–COO-, OH, OR, NH₂, NHR, NR₂.

Ацильная группа вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной защиты лабильной группы (чаще всего –NH₂), так и с целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств.

Ацилирование является одним из наиболее распространенных процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов, а также в синтезе пролекарств.

1. Ацилирование по атому углерода (с-ацилирование)

Ацилирование аренов по Фриделю-Крафтсу (синтез ароматических кетонов) может быть представлено схемой:

Ацилирующими агентами являются, в основном, карбоновые кислоты, их ангидриды и хлорангидриды.

Реакция родственна алкилированию по Фриделю-Крафтсу, используется для изменения углеродного скелета молекулы, идет по механизму электрофильного замещения, но в отличие от алкилирования, необратимая:

Катализаторы ацилирования — те же вещества, что и при алкилировании: протонные и апротонные кислоты, оксид алюминия, силикагель и др.

Механизм образования электрофильных частиц:

В результате взаимодействия ацилирующих агентов с катализатором образуются электрофильные частицы: биполярный комплекс (более слабый, но более вероятным реагент) и катион ацилия [RC⁺=ORCO⁺].

Ацилий катион значительно стабильнее, чем алкилкатионы (за счет более равномерного распределения электронного облака по частице). Его соли выделены и охарактеризованы. Однако, даже в самых благоприятных условиях атакующими частицами будут, вероятно, не вышеперечисленные, а их комплексы с анионами или молекулами растворителя.

Количество кислоты Льюиса должно быть не менее 1 моль на моль субстрата, так как помимо своей основной функции они взаимодействуют с образовавшимся кетоном и выводятся из сферы реакции вместе с продуктом:

Если по каким-либо причинам кетон остается в сфере реакции, он образует с катализатором или ацилий катионом вторичную электрофильную частицу, способную взаимодействовать с субстратом, с образованием побочных продуктов реакции (спиртов):

В отличие от алкилирования, ацилирование аренов не сопровождается полиацилированием, т.к. образующийся кетон менее активен, чем субстрат:

Ацилий катион более стабилен, чем алкил катион, и реакция необратимая, поэтому изомеризация реагентов и продуктов реакции не происходит.

С-ацилирование аренов хлорангидридами кислот широко применяется в синтезе лекарственных веществ. Хлорангидриды кислот — самые активные ацилирующие агенты, но малодоступные, нестабильные, дорогие и самые токсичные и агрессивные.

Условия реакции (температура, время, катализатор) зависят от активности субстрата и хлорангидрида. При этом малоактивные арены, содержащие карбонильные, нитро-, циано- и другие производные карбоксильной группы, а также пиридины и аналогичные циклы в реакцию не вступают.

При активном субстрате и активном ацилирующем агенте реакцию можно вести и без катализатора:

Однако чаще всего синтез кетонов осуществляют в присутствии сильного катализатора хлорида алюминия при низких температурах:

Активированные бензолы ацилируются при более низких температурах и с большим выходом:

Выход продукта зависит от активности и особенности строения ацилирующего агента: при использовании 3-хлорпропионилхлорида выход достигает 90 %, а в случае 4-хлорбутирилхлорида — только около 60 %.

Нафталин ацилируется в таких же условиях, что и бензол:

Хлорид цинка является менее активным катализатором, поэтому при его использовании реакция идет в более жестких условиях. Так, ацилированный п-броманилин в присутствии хлорида цинка в бензольное кольцо при 190—198 °С:

Возможно, повышенная температура в этом случае объясняется также пространственными факторами.

С-ацилирование аренов ангидридами кислот встречается значительно реже, т.к. с субстратом реагирует только половина молекулы реагента, что является существенным недостатком метода. В связи с этим в промышленности используют, в основном, уксусный и фталевый ангидриды, как наиболее дешевые и доступные.

Уксусным ангидридом можно ацилировать и ацидофобные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом. Хорошие результаты достигаются при использовании в качестве катализаторов кислоты Льюиса (например, хлорид олова IV):

Реакции фталевого ангидрида с активными аренами проводят в присутствии хлорида цинка при 100—105 °С:

При ацилировании бензола, его гомологов, нафталина, хлорбензола и других, близких к ним по реакционной способности, аренов используют более активный катализатор. Например, в синтезе бензоилбензойных кислот используют фталевый ангидрид в присутствии хлорида алюминия, который берут в избытке (2—2,5 моль на моль фталевого ангидрида). Эти реакции имеют большое промышленное значение:

С-ацилирование карбоновыми кислотами из-за их малой активности встречается редко. Этот метод применяют в синтезе антрахинона из бензоилбензойных кислот с использованием серной кислоты в качестве катализатора:

Кроме кислот, катализатором может быть хлорид цинка:

Ацилирование по Гаттерману-Коху (синтез ароматических альдегидов). Хлорангидрид муравьиной кислоты нестабильное соединение, поэтому в реакциях Фриделя-Крафтса не применяется. Однако соответствующий ему ацилий ион образуется при пропускании безводных оксида углерода (II) и хлористого водорода в смесь арена, хлоридов алюминия и меди (I) и реагирует с ареном по механизму электрофильного замещения S_E:

В реакцию вступают ароматические соединения, активность которых в реакциях S_E не ниже галогенбензолов (конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы и др.). Фенолы не реагируют. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю.

Выход альдегидов при 25—60 °С обычно составляет около 50—60 %, но с увеличением давления (до 3—9 МПа) он повышается до 90 %.

Реакция Вильсмейера (синтез ароматических альдегидов). В качестве реагентов, в основном, используют диметилформамид (ацильное соединение). Катализатором является хлорокись фосфора (хлористый бензоил). Взаимодействуя с катализатором, реагент образует электрофильную частицу, которая замещает атом водорода в арене по механизму S_E и после гидролиза превращается в альдегидную группу:

Субстратами являются активированные арены (карбо- и гетероциклические):

Реакция Реймера-Тимана (синтез ароматических гидроксиальдегидов). Реагентами являются фенолы и хлороформ в щелочном растворе. При взаимодействии хлороформа со щелочью образуется дихлоркарбен, который, являясь электрофилом, реагирует с фенолом по S_E-механизму с образованием геминального дихлорида. Далее галогенид гидролизуется с образованием гидроксиальдегида.

Субстратом могут быть замещенные фенолы с заместителями первого рода, нафтолы и другие активные арены.

Реакция Кольбе-Шмидта (синтез ароматических гидроксикислот) представляет собой С-ацилирование фенолятов ангидридом угольной кислоты (двуокисью углерода). В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования -комплекса:

Процесс проводят в автоклаве при высоком давлении. Безводный фенолят натрия нагревают до 180 °С и в автоклав под давлением вводят диоксид углерода. При этом образуется салицилат натрия.

Кроме фенолов в эту реакцию вступают также и аминофенолы. Так из м-аминофенола получают п-аминосалициловую кислоту (ПАСК):