18.1.5. Нарушение обезвреживающей и клиренсной функций печени

Печень участвует в обезвреживании токсических продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Детоксикация осуществляет­ся путем окислительных процессов, восстановительных реакций, а также путем гидролиза. Окисление является наиболее важной ре­акцией, которая требует присутствия восстановленного НАДФ-2Н и молекулярного кислорода. Важную роль играет и компонент транспортной системы -- цитохром Р₄₅₀. Некоторые соединения обезвреживаются путем включения их в синтез веществ, исполь­зуемых в метаболизме (например, включение аммиака в синтез мочевины).

Реакцией детоксикации является конъюгация, при которой обез­вреживание наступает за счет соединения с глкжуроновой или серной кислотами. Так инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, ароматические углеводороды и др. Обезврежи­вание может происходить и с помощью связывания с глицерином, таурином, цистеином, когда образуются парные соединения желч­ных, бензойной и никотиновой кислот. Ряд веществ поглощается из крови и выделяется с желчью в неизмененном виде.

В печени происходят фиксация и фагоцитоз различных микро­бов за счет активной деятельности клеток ретикулоэндотелиальной системы. Купферовские клетки печени обладают не только выра­женной фагоцитарной активностью по отношению к микробам, но и обеспечивают очищение крови от эндотоксинов кишечной микрофлоры. Способность печени метаболизировать чужеродные соединения может быть усилена введением в организм веществ-индукторов. Некоторые из них, например фенобарбитал, стимули­руют в гепатоцитах метаболизм ряда ксенобиотиков путем индук­ции синтеза цитохрома Р₄₅₀ и НАДФ-2Н-цитохром-С-редуктазы и повышают активность фермента глюкуронилтрансферазы.

При ряде заболеваний печени, особенно при циррозах, ее обезвреживающая функция, как правило, угнетается. Выпадает функция ретикулоэндотелиальной системы («блокада» фагоцитоза продуктами распада клеток), появляются гемодинамические из­менения (портокавальные анастомозы, снижение кровоснабжения печени). Результаты этих нарушений сравнивают с последствиями портокавального шунтирования, когда системный кровоток на­полняется продуктами, поступившими из кишечника по ворот­ной вене. Это приводит к эндотоксемии — возникают лихорадка, лейкоцитоз, гемолиз эритроцитов, почечная недостаточность, что особенно выражено при печеночной коме.

18.1.6. Роль печени в нарушении обмена веществ

Нарушение углеводного обмена. Печень участвует в поддержании нормального уровня глюкозы в сыворотке крови путем гликогено-генеза, гликогенол иза и глюконеогенеза.

Гомеостаз глюкозы часто нарушается при циррозе печени. Как правило, при этом определяют гипергликемию и снижение толе­рантности к глюкозе. Уровень же инсулина в плазме или в норме, или повышен, что связано с устойчивостью к нему. Устойчивость к инсулину объясняется абсолютным снижением способности пе­чени метаболизировать глюкозу после нагрузки вследствие умень­шения массы функционирующих гепатоцитов. У больных цирро­зом печени снижение реакции на инсулин, возможно, связано с рецепторными и пострецепторными аномалиями в гепатоцитах.

При циррозе печени может повышаться и уровень лактата в сыворотке крови в связи со сниженной способностью печени ути­лизировать его для глюконеогенеза.

При тяжелом остром гепатите, как правило, отмечается гипогли­кемия, а при циррозах печени это наступает в конечной стадии -при печеночной недостаточности. У больных циррозом печени при исследовании натощак уменьшается роль углеводов как ис­точника энергии (2% при циррозе и 38% у здоровых) и увеличи­вается роль жиров (соответственно 86 и 45%). Это сопровождается мобилизацией триацилглицеролов в качестве источника энергии. В конечной стадии цирроза гипогликемия объясняется снижением способности печени (из-за обширного поражения ее паренхимы) синтезировать гликоген и уменьшением выработки инсулиназы (фермента, разрушающего инсулин).

В норме галактоза, поступающая в организм в составе молочно­го сахара, превращается в глюкозу, но при нарушениях функцио- нального состояния печени (при острых и хронических ее заболе­ваниях) способность использовать галактозу снижена.

Нарушение белкового и ферментного обменов при заболеваниях печени проявляется в изменении: расщепления белков (до ами­нокислот), синтеза белков, дезаминирования, трансаминирования, декарбоксилирования аминокислот, образования мочевины, моче­вой кислоты, аммиака, креатина.

Вследствие этого возникают следующие нарушения:

/. Гипопротеинемия — снижение уровня белка обычно отра­жает нарушение белково-синтетической функции печени. Гепато-циты синтезируют практически весь альбумин, до 85% глобулинов. При тяжелых хронических заболеваниях печени образование аль­бумина уменьшается более чем в 2-3 раза, однако его уровень при этом снижается медленно в связи с продолжительным периодом полураспада. Поэтому при острой печеночной недостаточности концентрация альбумина может оказаться нормальной, и наруше­ние альбуминсинтезирующей функции печени проявится только через две-три недели.

2. Изменение состава глобулинов (высокий уровень ос,- и осо­бенно (J-глобулинов) — может отмечаться при билиарном цирро­зе печени и служит дифференциальным признаком отличия этого вида цирроза от других. В а,-фракцию входят белки церулоплаз-мин, а₂-антитромбин, гаптоглобин и сс₂-макроглобулин. Церуло-плазмин — основной медьсодержащий белок плазмы, определяю­щий ее антиоксидантную активность. Низкая концентрация этого белка может наблюдаться при болезни Вильсона-Коновалова и при декомпенсированных циррозах печени любой этиологии. Уро­вень гаптоглобина снижается при хронических заболеваниях пече­ни, при гемолитическом кризе. Содержание трансферрина (входит в состав (З-глобулина) снижается при гемохроматозе (нарушение обмена железа) и при циррозах печени. При диффузных заболе­ваниях печени значительно возрастает содержание углобулинов, что связано с усилением антигенной стимуляции иммунной си­стемы. Так, при аутоиммунном гепатите и криптогенном цирро­зе значительно повышается уровень IgG. У здорового человека а-фетопротеин не обнаруживается, так как после рождения он ис­чезает из крови, но может появляться в ней у больных первичным раком печени (гепатомой) и служит маркером этого заболевания при дифференциальной диагностике гепатомегалий.

3. Диспротеинемия развивается при синтезе в печени каче­ ственно измененных глобулинов (парапротеинов -- макроглобу­ линов, криоглобулинов).

4. Нарушение метаболизма аминокислот возникает при тяже­ лых поражениях печени и приводит к повышению уровня свобод­ ных аминокислот в крови и моче (аминоацидемия, аминоациду- рия). При фульминантном гепатите отмечается генерализованная аминоацидурия с преимущественной экскрецией цистина и тиро­ зина, что является прогностически неблагоприятным признаком.

5. Геморрагический синдром развивается вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и ингибиторов коагуляции и фи- бринолиза (см. выше раздел 18.1.3).

6. Увеличение остаточного азота и аммиака в крови обнару­ живается при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности).

7. Повышение содержания в крови ряда ферментов (аминотранс- фераз, у-глутамилтранспептидазы и др.) Наибольшее диагностиче­ ское значение имеет определение в сыворотке крови активности аминотрансфераз — АлАТ и АсАТ. Их активность является наи­ более надежным показателем цитолитического процесса при по­ ражении печени. Синдром цитолиза наиболее выражен при острых заболеваниях печени любого генеза, но особое значение он приоб­ ретает для диагностики острых вирусных гепатитов, протекающих в безжелтушных и латентных формах. Этот тест информативен уже при небольших повреждениях клеток печени, что имеет большое значение для ранней диагностики заболеваний. Синдром цитолиза при патологии печени характеризуется более выраженным повы­ шением активности АлАТ по сравнению с АсАТ, а коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) позволяет судить о тяжести поражения печени. В норме этот коэффициент равен 1,33; при остром вирусном гепатите он становится ниже 1.

Из маркеров холестаза (экскреторные ферменты) наибольшее клиническое значение приобретает определение в крови актив­ности щелочной фосфатазы. Источниками этого фермента, кро­ме печени, являются*'костная ткань, кишечник, плацента, однако главным выделительным органом является печень. Поэтому по­вышение активности щелочной фосфатазы является важным по­казателем нарушения желчеоттока (холестаза). Наиболее высокая гиперферментемия регистрируется при подпеченочной желтухе и билиарном циррозе. При остром вирусном гепатите уровень ще- лочной фосфатазы в сыворотке крови обычно либо нормальный, либо повышается до умеренных значений. Диагностическая цен­ность определения активности изоферментов данного фермента возрастает в связи с тем, что высокий уровень его активности мо­жет указывать на возможность опухолей различной локализации.

Нарушение жирового обмена. Жировой обмен при патологии пе­чени характеризуется:

1. нарушением расщепления и всасывания жиров пищи в ки­ шечнике, что связано с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения;

2. нарушением синтеза и окисления триацилглицеролов, фос- фолипидов, липопротеинов, холестерина;

3. увеличением образования кетоновых тел.

Повреждение гепатоцитов вызывает снижение содержания холестерина, его эфиров и приводит к уменьшению продукции желчных кислот. При ряде заболеваний печени снижается и син­тез липопротеинов, что ведет к накоплению триацилглицеридов с последующей инфильтрацией и жировой дистрофией печени. Причинами возникновения этого состояния, в частности, является недостаток в пище липртропных веществ (холина — составной ча­сти лецитина, метионина или участвующих в их синтезе витамина В₁₂, фолиевой кислоты). В патогенезе жировой дистрофии печени можно выделить следующие основные механизмы: а) поступление жира в печень', б) снижение синтеза фосфолипидов и повышение об­разования триацилглицеролов из жирных кислот', в) снижение окис­ления жирных кислот и липолиза;

4) нарушением выхода жира из печени вследствие пониженного образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП - основная транспортная форма удаления триацилглицеролов из пече­ ни) или недостатка продукции липокаина поджелудочной железой.

Гепатиты и циррозы нередко сопровождаются снижением об­разования этерифицированного холестерина или уменьшением общего его количества в крови, нарушением синтеза и окисления холестерина, выведения его с желчью. Гиперхолестеринемия при механической желтухе возникает в результате поступления холе­стерина в составе желчи в кровь, а также за счет нарушения син­теза желчных кислот из холестерина.

Нарушение обмена гормонов. Нарушение обмена гормонов и биологически активных веществ при патологии печени проявля­ется в изменении: а) синтеза гормонов (из фенилаланина образу- ется тирозин — предшественник тироксина, трийодтиронина, ка-техоламинов), транспортных белков (транскортина, связывающего 90% глюкокортикоидов); б) инактивации гормонов (конъюгации стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, фер­ментативного окисления катехоламинов под влиянием аминоок-сидаз, расщепления инсулина инсулиназой); в) инактивации био­логически активных веществ (окислительного дезаминирования серотонина и гистамина). Поражение печени и нарушение инакти­вации таких гормонов, как инсулин, тироксин, кортикостероиды, андрогены, эстрогены ведет к изменению их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии. Уменьшение дезаминирования БАВ может усугубить клинические проявления аллергии при патологии печени.

Нарушение обмена витаминов. Нарушение обмена витаминов при патологии печени характеризуется: а) уменьшением всасыва­ния жирорастворимых витаминов (ретинола, эргокальциферола, токоферола и др.) в результате нарушения желчевыделительной функции печени; б) нарушением синтеза витаминов и образования активных форм (ретинола из каротина, активных форм витамина В₆ и др.); в) нарушением депонирования витаминов (цианокоба-ламина, фолиевой, никотиновой кислот и др.) и их экскреции. В результате нарушения обмена витаминов многие патологические процессы в печени могут сопровождаться гиповитаминозами.