18.2. Нарушение желчеобразовательной

И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ (ЭКСКРЕТОРНОЙ)

ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Гепатоциты секретируют желчь, в состав которой входят желч­ные кислоты, холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты, желч­ные пигменты, муцин, вода и другие вещества.

Печень принимает участие в синтезе, метаболизме и экскре­ции желчных пигмеитов (рис. 18-2). В звездчатых эндотелиоцитах печени, макрофагах костного мозга, селезенки из тема разрушен­ных эритроцитов образуется под влиянием фермента гемоксиге-назы биливердин, который при участии фермента биливердинре-дуктазы превращается в билирубин (неконъюгированный, свободный, непрямой); в крови он связывается с альбумином, образуя нерас-

Гис. 18-2. Метаболизм билирубина.

Примечание. ЖКИ — желудочно-кишечный тракт.

творимый в воде комплекс, который не проходит через почечный фильтр, токсичен, липофилен. Непрямой билирубин при участии белков (Y-лигандин и Z-глутатионтрансфераза) переносится в ге-патоциты, где осуществляется его конъюгация с уридиндифосфо-глюкуроновой кислотой под влиянием микросомального фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Ообразуется связанный, или прямой, билирубин, который растворим в воде, не токсичен, в составе жел­чи поступает в кишечник, где под действием ферментов кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген (мезобилиноген), при этом от билирубина отщепляется глюкуроновая кислота и проис­ходит его восстановление. Из тонкого кишечника часть уробили-ногена всасывается в кровь и по воротной вене поступает в печень, где расщепляется до дипирроловых соединений и в общий кровоток не проникает. Невсосавшийся в кровь уробилиноген в толстом ки­шечнике восстанавливается в стеркобилиноген, а в нижних отделах толстой кишки окисляется, превращаясь в стеркобилин. Основная часть стеркобилина выделяется с калом, придавая ему естественную окраску. Лишь очень небольшое количество стеркобилиногена по­ступает через стенку кишечника в геморроидальные вены, а оттуда в общий кровоток и выделяется с мочой. Таким образом, нормальная моча содержит следы стеркобилиногена. В табл. 18-1 представлены основные свойства прямого и непрямого билирубина.

Таблица 18-1. Свойства прямого и непрямого билирубина

18.2.1. Этиология и патогенез желтухи

Желтуха (icterus) — симптомокомплекс, характеризующийся жел­той окраской кожи, склер, более глубоко расположенных тканей и сопровождающийся повышенной концентрацией желчных компо­нентов в сыворотке крови и в некоторых биологических жидкостях.

Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи вследствие каротинемии (при употреблении большого количества моркови), обусловленной присутствием каротиновых пигментов в крови и появлением желтого окрашивания в основном ладоней, а не склер. Желтуха связана с заболеваниями печени и желчных путей или с усиленным разрушением (гемолизом) эритроцитов. Видимая жел­туха появляется при гипербилирубинемии более 35 мкмоль/л. При­нято различать билирубинофильные и билирубинофобные ткани. Кожа, слизистые оболочки и внутренняя стенка кровеносных со­судов окрашиваются наиболее сильно. Роговица глаза, хрящ, нерв­ная ткань обычно окрашиваются слабо. Слюна, желудочный сок, слезная жидкость, как правило, не бывают желтыми.

Различают три типа желтухи: надпеченочную, печеночную и подпеченочную. Гипербилирубинемия отмечается во всех случаях (см. табл. 18-2, рис. 18-3).

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха, не связанная с пораже­нием печени, возникает в связи с повышенным гемолизом эритроцитов и нарушением метаболизма билирубина. Причины, вызывающие над­печеночную желтуху, различны. Имеется ряд наследственно обу­словленных энзимопатий и гемоглобинопатии, сопровождающихся гемолитической желтухой, например наследственная микросферо-цитарная гемолитическая и серповидно-клеточная анемии. Выде­ляют также аутоиммунные, инфекционные (при малярии, сепси-

се), токсические (отравления мышьяком, свинцом, сероводородом, змеиным ядом) и другие приобретенные формы гемолитической анемии. При усиленном разрушении циркулирующих эритроцитов отмечается повышенная продукция непрямого билирубина.

Таблица 18-2. Классификационная схема патогенетических типов желтух (по А.Ф. Блюгеру)

Печень способна метаболизировать и выделять в желчь коли­чество билирубина, в 3—4 раза превышающее его нормальный физиологический уровень. При усиленном гемолизе эритроцитов печень не справляется ни с процессом конъюгации, ни с транс­портом образующегося в избытке билирубина, что может привести как минимум к 4-кратному увеличению его концентрации в кро­ви. При этом варианте желтухи билирубин, казалось бы, должен быть только неконъюгированный, поскольку речь идет о накопле­нии непрямого билирубина. Однако необходимо учитывать, что в печеночную клетку поступает избыточное количество билируби­на, он конъюгируется, а. транспортная система выведения его из клетки может оказаться недостаточной, и тогда в крови, наряду с непрямым билирубином, увеличенное содержание которого будет обязательно преобладать, одновременно отмечается повышение и уровня прямого билирубина.

Основными признаками этой желтухи являются повышение уровня билирубина преимущественно за счет неконъюгированной фракции, отсутствие билирубина в моче. Кроме того, при гемоли­тической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия — увеличенная се­креция желчи в кишечник), что приводит к увеличению количества уробилиногена и стеркобилиногена в моче и в фекалиях на фоне отсутствия клинических и лабораторных подтверждений заболева­ний печени. Печень метаболизирует большее, чем в норме, коли­чество пигмента, и поэтому билирубин усиленно выделяется через желчь и далее в кишечник. Накопления в крови желчных кис­лот и холестерина не происходит, так как отток желчи свободен. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нарушения функций печени. Как правило, при неосложненном гемолизе уровень билирубина в сыворотке крови повышается лишь в 2-3 раза (40—60 мкмоль/л) и редко достигает 100 мкмоль/л.

Неконъюгированная гипербилирубинемия возникает и вслед­ствие нарушений конъюгации билирубина при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 3—5-й день жизни отмечается незначительная, преходящая неконъю-гированная гипербилирубинемия (до 50 мкмоль/л), связанная с еще незрелой в этот период глюкуронилтрансферазой. В течение несколь­ких дней жизни до 2 недель активность глюкуронилтрансферазы по­вышается и одновременно нормализуется уровень билирубина.

Печеночная желтуха (паренхиматозная или гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммунной), а также при тяже­ло протекающих инфекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сеп­сисе, отравлениях грибами, фосфором, хлороформом и другими ядами. В результате поражения гепатоцитов лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возмож­но и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гипербилирубинемия как за счет прямого, так и непрямого билирубина, что связано со снижением активности глю­куронилтрансферазы в поврежденных клетках и нарушением обра­зования глюкуронидов билирубина. Развивается полемический син­дром, возникающий из-за поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией и снижением артериального давле­ния вследствие воздействия желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва, синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную си­стему проявляется в виде астении, раздражительности, нарушения ритма сна, головной боли и повышенной утомляемости. Раздраже­ние чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Моча имеет темный цвет за счет билиру-бинурии (прямой билирубин) и уробилинурии (нарушено превраще­ние уробилиногена, всасывающегося в кровь из тонкой кишки и поступающего в печень). В моче определяются желчные кислоты и следы стеркобилиногена вследствие снижения его образования в кишечнике, куда мало поступает глюкуронидов билирубина.

В группе печеночных желтух различают печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую желтухи.

При печеночно-клеточной желтухе имеет место комплексное нарушение функций печени, касающееся как метаболизма, так и транспорта билирубина. В ее основе лежит повреждение функции и структуры гепатоцитов -- цитолитический синдром, приводя­щий к печеночно-клеточной недостаточности.

Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) может наблюдаться как самостоятельное явление или чаще осложняет ци­толитический синдром. Холестаз может проявляться как на уровне гепатоцита, когда нарушается метаболизм компонентов желчи, так и на уровне желчных ходов, при этом имеется билирубинемия, а выделение уробилиновых соединений с мочой и калом снижено.

Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением метабо­лизма билирубина в гепатоцитах. Речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невоз­можностью синтеза ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи, как правило, наследственные.

В зависимости от механизма развития выделяют следующие формы желтух:

Синдром Жильбера -- носит семейный характер и отличается доброкачественной хронически протекающей неконъюгирован-ной гипербилирубинемией, связанной с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрансферазы. Обычно этот синдром проявляется в возрасте не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина по­вышается только до 30 мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгированным). Клини­чески эта патология чаще не проявляется и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходящая, то исчезает, то усиливается. Последнее наблюдается после продол­жительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. Прием фенобарбитала, увеличивая активность фермента, приводит к нормализации уровня билирубина.

Синдром Криглера-Найяра. Известны две формы этого заболе­вания: тип I -- клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II, связанный с ча­стичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повы­шением содержания непрямого билирубина в крови, поражени­ем центральной нервной системы. Уровень неконъюгированного билирубина у детей достигает высоких цифр — 200—450 мкмоль/л. Функциональное состояние печени не страдает, однако в ней от­сутствует конъюгирующий фермент. В связи с тем что печень не синтезирует связанный билирубин, желчь у таких детей бесцветна.

Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга (билирубиновая энцефалопатия). У больных со II типом синдро­ма отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансфера-зы, что выражается в повышенном уровне неконъюгированного билирубина до 60—200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эффект. Заболевание относится к протекающим от­носительно благоприятно в случаях, если уровень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глю­ку ро ни лтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин или витамин К).

При синдроме Криглера—Найяра и гемолитической болезни ново­рожденных (резус-несовместимость эритроцитов матери и плода) может развиться билирубиновая энцефалопатия вследствие так на­зываемой ядерной желтухи.

«Ядерная» желтуха — тяжелая форма желтухи новорожденных, при которой желчные пигменты и дегенеративные изменения об­наруживают в ядрах больших полушарий и стволах головного моз­га (свободный билирубин, не включенный в связь с альбумином, проникает через гематоэнцефалический барьер и окрашивает ядра головного мозга — отсюда термин «ядерная» желтуха). Данная жел­туха характеризуется следующим: у новорожденных на 3-6 день жизни исчезают спиналъные рефлексы, отмечается гипертонус мышц туловища, резкий плач, сонливость, беспокойные движения конечностей, судороги, нарушение дыхания, может наступить его остановка и смерть. Если ребенок выживает, то могут развиться глухота, параличи, отставание умственного развития.

Синдром Дабина—Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубин-диглюкуронида через мембрану печеночных клеток в желчные капил­ляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры но и частично в кровь. Клинически проявляется желтухой с умеренным увеличением содержания в крови прямого би­лирубина и появлением его в моче. При биопсии печени в гепатоцитах обнаруживают темный, буро-оранжевый пигмент (липохром).

Синдром Ротора (конъюгированная гипербилирубинемия). Клинически сходен с предыдущим синдромом, но в отличие от него при синдроме Ротора отсутствует накопление патологическо­го пигмента в клетках печени. Синдром имеет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Подпеченочная желтуха (механическая или обструктивная) раз­вивается при возникновении препятствия току желчи по внепече-ночным желчным протокам. Причинами возникновения являются: а) обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами, опухолью; б) сдавление желчных протоков опухолью близлежащих органов, кистами; в) сужение желчных протоков по­слеоперационными рубцами, спайками; г) дискинезия желчного пузыря в результате нарушения иннервации. При подпеченочной желтухе наблюдаются болевой синдром, тошнота, рвота, расстрой­ства стула. Длительный холестаз сопровождается увеличением пе­чени, что зависит от переполнения ее застойной желчью и увели­чения массы печеночной ткани. В начале развития механической желтухи печеночные клетки еще продолжают вырабатывать желчь, но отток ее по обычным путям нарушен, и она изливается в лим­фатические щели, попадая оттуда в кровь. В крови повышается в основном количество связанного билирубина. Выделение уроби­лина с мочой отсутствует, выделение стеркобилина с калом пони­жено или незначительно. В крови содержатся все составные части желчи, в том числе и желчные кислоты, приводящие к развитию холемии. Кроме того, ддя данного вида желтухи характерна ахо­лия, причиной которой является стойкое нарушение выведения желчи по желчным капиллярам (что приводит к внутрипеченочно-му холестазу), протокам и из желчного пузыря.

Синдром ахолии -- состояние, характеризующееся значитель­ным уменьшением или прекращением поступления желчи в ки­шечник, сочетающееся с нарушением полостного и мембранного пищеварения. При этом синдроме наблюдаются: а) стеаторея (по­теря организмом жиров с калом в результате нарушения эмульги­рования и усвоения жира в кишечнике из-за дефицита желчи); б) дисбактериоз; в) кишечная аутоинфекция и интоксикация вслед­ствие выпадения бактерицидного действия желчи, что способству­ет активации процессов гниения и брожения в кишечнике и раз­витию метеоризма; г) дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), приводящий к нарушению сумеречного зрения, деминера­лизации костей с развитием остеомаляции и переломов, снижению эффективности системы антиоксидантной защиты тканей, разви­тию геморрагического синдрома; д) обесцвеченный кал вследствие снижения или отсутствия желчи в кишечнике. Дифференциальная диагностика желтух представлена в табл. 18-3.

Таблица 18-3. Критерии дифференциальной диагностики желтух