5.3.2.1 Частные формы метаболического алкалоза

Метаболический алкалоз делится на хлоридчувствительный и хлоридрезистентный. Основной критерий дифференцировки - количество хлоридов в моче.

При хлоридчувствительном алкалозе хлориды мочи < 15 мЭкв/л.

При хлоридрезистентном алкалозе хлориды мочи >25 мЭкв/л.

Хлоридчувствительный алкалоз

Потеря желудочного сока.

Потеря желудочного сока вызывает метаболический алкалоз вследствие нескольких причин:

1. Ионы водорода, секретируемые париетальными клетками желудка, образуются в результате диссоциации воды: H₂O → H⁺ + OH^-. Углекислый газ, диффундируя в париетальные клетки из крови, взаимодействует с OH^-, образуя HCO₃^- (см. рис. 24). Бикарбонат покидает клетку в обмен на ионы хлора из внеклеточной жидкости. Чем больше париетальные клетки секретируют желудочный сок, тем больше регенерация бикарбоната.

2. Секреция HCl в желудке обычно стимулирует секрецию бикарбоната поджелудочной железой, как только HCl дойдет до двенадцатиперстной кишки. Бикарбонат взаимодействует с соляной кислотой, нейтрализуя её. При длительной рвоте или эвакуации желудочного содержимого через назогастральный зонд стимуляции поджелудочной железы не происходит. Образованный в панкреас бикарбонат не секретируется и поступает в системный кровоток.

3. Уменьшение объема внеклеточной жидкости при больших потерях желудочного содержимого поддерживает метаболический алкалоз. За сутки в физиологических условиях секретируется до 2,5 литров желудочного сока. В патологических условиях объем секреции может существенно увеличиваться. Стимулированная гиповолемией секреция альдостерона приводит к вторичной гипокалиемии, усугубляя и поддерживая течение алкалоза.

4. Кроме того, желудочный сок богат ионами водорода и хлора, концентрация которых обычно равна от 50 до 100 мэкв/л в зависимости от кислотности.

Рис. 24. Секреция HCl париетальной (обкладочной клеткой) желудка. Следует обратить внимание, что хлор секретируется независимо от водорода. Применение блокаторов протонной помпы или блокаторов H₂-рецепторов снижают кислотность желудочного сока, но не снижают его секрецию в целом и не могут предотвратить потерю хлоридов и воды. Согласно Arthur C. Guyton, M.D., John E. Hall, Ph.D. Textbook of Medical Physiology 11th ed. 2006 с изменениями и дополнениями.

Таким образом, в развитии метаболического ацидоза при потере желудочного содержимого будет играть роль несколько механизмов:

• отсутствие нейтрализации HCO₃^-

• гиповолемия

• гипохлоремия

• непосредственно потеря ионов водорода

• регенерация бикарбоната

Тиазидные или петлевые диуретики

Непосредственно при приеме петлевых или тиазидных диуретиков экскреция хлоридов увеличивается за счет блокады транспортных белков в тонком сегменте восходящего отдела петли Генле и в дистальных извитых трубочках. Поэтому содержание хлоридов в моче во время приема диуретиков будет > 25 мЭкв/л. Увеличение доставки ионов хлора в собирательные трубочки увеличивает отрицательный трансмембранный потенциал, повышая выведения водорода и калия. Уменьшение объема внутрисосудистой жидкости активирует секрецию альдостерона, который усиливает реабсорбцию натрия, еще больше увеличивая отрицательный трансмембранный потенциал. После отмены диуретиков концентрация хлоридов мочи становится < 20 мЭкв/л вследствие уменьшения общего количества хлоридов в организме.

Реабсорбция магния напрямую сопряжена с реабсорбцией натрия (см. рис. 23), поэтому петлевые диуретики ведут к гипомагниемии. Гипомагниемия нарушает канальцевую реабсорбцию калия, что поддерживает метаболический алкалоз.

Ворсинчатая аденома вызывает диарею с потерей большого количества бикарбоната, что приводит к метаболическому ацидозу. Однако иногда эта опухоль способна вызывать метаболический алкалоз, предположительно вследствие развития гипокалиемии.

Врождённая сольтеряющая диарея.

Врожденная сольтеряющая диарея является редким заболеванием, наследующимся по аутосомно-рецессивному признаку. Мутация в регулирующем гене ведет к дефекту функции Cl^-/HCO₃-антипортера в энтероцитах подвздошной и ободочной кишок (см. рис. 25). В результате происходит потеря хлоридов и увеличение реабсорбции бикарбоната.

Рис. 25 Врожденная сольтеряющая диарея. Дефект Cl^-/HCO₃-антипортера.

Разрешение респираторного ацидоза

При развитии респираторного ацидоза почки компенсаторно реабсорбируют бикарбонат и экскретируют хлориды.

Реабсорбция бикарбоната напрямую стимулируется CO₂ (см. рис. 2). Экскреция хлоридов осуществляется с целью поддержания электронейтральности.

При быстром разрешении респираторного ацидоза выявляется дефицит хлоридов и избыток бикарбоната. Почки к тому же оказываются не в состоянии вывести избыток бикарбоната на фоне дефицита хлоридов, так как нарушается работа Cl^-/HCO₃-обменника в собирательных трубочках.

Компенсаторный метаболический алкалоз должен предполагаться при наличии хронического респираторного ацидоза, соответственно, в таких случаях должна присутствовать повышенная настороженность врачей.

Муковисцидоз (кистозный фиброз).

При муковисцидозе наблюдается повышенное потоотделение, что ведет к потере хлоридов и уменьшению объема внеклеточной жидкости. ПОДРОБНО!!!

Хлоридрезистентный алкалоз.

Хлорид-резистентный алкалоз с гипертензией.

При аденоме надпочечников, двусторонней гиперплазии или карциноме надпочечников возникает первичный гиперальдостеронизм. Также причиной первичного гиперальдостеронизма может является глюкокортикоидо-зависимый альдостеронизм – аутосомно-доминантное расстройство, при котором возникает эктопическая продукция альдостерона пучковой зоной коры надпочечников. Синтез и секреция альдостерона в таком случае больше реагирует на АКТГ, чем на ангиотензин-II или калий, являющихся главными регуляторами в обычных условиях. Глюкокортикоиды подавляют синтез АКТГ по принципу обратной связи, что ведёт к снижению секреции альдостерона.

Активность фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11ß-HSD2).

Минералокортикоидные рецепторы (MR-рецепторы), располагающиеся в собирательных трубочках, имеют сродство как и к альдостерону, так и к кортизолу. При активации MR-рецепторов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует ß-субъединицы натриевых каналов. Кортизол имеет большую афинность к MR-рецепторам и циркулирует в крови в бо́льших концентрациях, нежели альдостерон, однако повышенной стимуляции MR-рецепторов в физиологических условиях не происходит. Это обусловлено работой 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11ß-HSD2), инициирующей реакцию превращения высокоактивного кортизола в малоактивный кортизон, что освобождает альдостерону доступ к MR-рецепторам. При дефиците 11ß-HSD2 кортизол не инактивируется и выступает в роли минералокортикоида.

Дефицит 11ß-HSD2 может быть врожденным и наследоваться по аутосомно-рецессивному признаку, а может вызываться приёмом некоторых веществ:

• лакрица;

• карбеноксолон;

• жевательный табак.

Лакрица (лакричник, солодка) - многолетнее травянистое растение. Корень лакрицы используется в пищевой промышленности как пенообразующее средство, например, для изготовления популярного кислородного коктейля, чтобы исключить использование желатина или яичного белка. Также используется в производстве пива, кваса, шипучих напитков, шоколада, халвы, карамели и пастилы. В медицинской практике препараты лакрицы используются в качестве отхаркивающего, обволакивающего, противовоспалительного, лёгкого слабительного средства, в составе мочегонных чаёв, а также для лечения кожных заболеваний.

Активным веществом, ингибирующим 11ß-HSD2, является глицирризиновая кислота, присутствующая в лакрице, жевательном табаке и некоторых видах леденцов. Глицирризиновая кислота обладает противовирусным действием, используется в медицине для лечения герпетической и папилломавирусной инфекции, применяется местно в виде крема или спрея.

Карбеноксолон является натриевой солью глицирризиновой кислоты-гемисукцината, используется как противовоспалительное средство, применяется главным образом для ускорения заживления язв желудка и полости рта; по некоторым данным улучшает память пожилых мужчин.

Функциональная неполноценность (ингибирование или дефицит) 11ß-HSD2 вызывает артериальную гипертензию, которой свойственны низкий уровень ренина и альдостерона в плазме. Причем концентрация кортизола в крови может быть в пределах нормы, что обусловлено сохраненным механизмом обратной связи с АКТГ.

Избыточная стимуляция секреции кортизола, наблюдаемая при синдроме Кушинга, часто является причиной гипокалиемии и метаболического алкалоза. Синдром Кушинга может быть вызван избыточной продукцией АКГТ либо….

Синдром Лиддла (Liddle syndrome, псевдогиперальдостеронизм) является редкой наследственной патологией, передающейся по аутосомно-доминантному признаку. При синдроме Лиддла наблюдается мутация ß или γ-субъединицы натриевых каналов, расположенных в собирательных трубочках. В результате натриевые каналы длительно пребывают в открытом состоянии, что увеличивает ток натрия из канальцевой жидкости, приводя к объемной перегрузке внеклеточного компартмента и развитию артериальной гипертензии. Рост негативного трансэпителиального потенциала вызывает вторичную потерю ионов водорода и калия, несмотря на низкий уровень альдостерона плазмы.

Выраженный стеноз одной или обеих почечных артерий стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, приводя к симптоматической артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболическому алкалозу.

Некоторые виды опухолей.

Ренин- или деоксикортикостерон-продуцирующие опухоли являются редкостью. При ренин-секретирующих опухолях избыточное количество ренина, секретирующегося опухолями юкстагломерулярного аппарата, стимулирует секрецию альдостерона. Деоксикортикостерон секретируется некоторыми опухолями надпочечников и тоже обладает минералокортикоидным эффектом.

Мутации MR-рецепторов.

Мутации минералокортикоидных рецепторов наследуются по аутосомно-доминантному типу. В результате мутации MR-рецепторы становятся чувствительными к прогестерону. Болезнь развивается в раннем возрасте и обостряется во время беременности, клинически манифестируя выраженной гипертензией. Спиронолактон при MR-мутации способен усилить гипертензию.

Гиперплазия надпочечников, вызванная ферментными аномалиями.

Дефицит 11-ß-гидроксилазы или 17-α-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза гормонов коры надпочечников. Дефицит обеих ферментов ведет к увеличению уровня 11-деоксикортизола, обладающего минералокортикоидной активностью. Дефицит 11-ß-гидроксилазы отличается от дефицита 17-α-гидроксилазы наличием признаков вирилизации.

Прием салуретиков³¹

Причиной метаболического алкалоза, ассоциированного с гипертензией, могу являться тиазидные и петлевые диуретики, применяемые больными артериальной гипертензией.

Хлорид-резистентный алкалоз с гипотензией или нормотензией.

Синдром Барттера (Bartter syndrome) - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, заключающееся в нарушении реабсорбции ионов хлора, натрия и калия в тонком участке восходящей части петли Генле. Не реабсорбировавшиеся ионы в повышенном количестве поступают в дистальные канальцы и собирательные трубочки. Истощение запасов хлоридов и натрия активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, приводя к метаболическому алкалозу.

Синдром Барттера возникает вследствие мутации белков, ответственных за транспорт ионов натрия, калия и хлорида в этом участке нефрона, а именно:

• мутация белков, входящих в состав Na⁺/K⁺/2Cl^—симпортера;

• мутация белков, входящих в состав базолатерального хлоридного канала, ответственного за транспорт хлоридов из клетки в интерстиций;

• мутация белков, входящих в состав калиевых каналов на люминальной (апикальной) мембране. Накопление калия в клетке тормозит работу Na⁺/K⁺-АТФ-азы, нарушая транспорт натрия в интерстиций.

Часто синдром Барттера сопровождается повышением уровня PgI₂ и PgE₂, усиливающих секрецию ренина. Являются ли простагландины первопричиной или последствием синдрома Барттера, пока непонятно. Видимо, синтез простагландинов усиливается в ответ на гиповолемию и гипокалиемию.

Классическая форма синдрома Барттера связана с мутацией базолатерального хлоридного канала. Синдрому Барттера свойственны гиперрениновый гиперальдостеронизм без отеков и артериальной гипертензии, гипокалиемия, гипертрофия юкстагломерулярного аппарата почек. Так как на поверхности клетки при синдроме Бартера не генерируется избыточный положительный заряд, реабсорбция ионов кальция и магния прекращается, что ведет к гипомагниемии и гиперкальциурии.

Гипокалиемия способна ослабить воздействие АДГ на почки, что приводит к развитию несахарного диабета с соответствующими клиническими проявлениями: полиурией и полидипсией. В целом при синдроме Барттера нарушения фактически идентичны тем, которые будут наблюдаться при приеме петлевых диуретиков, так как в обеих случаях имеется одинаковый механизм действия – ингибирование Na⁺/K⁺/2Cl^—симпортера. Поэтому пациентов с подозрением на синдром Барттера необходимо обследовать на наличие салуретиков в моче.

Синдром Гительмана (Gitelman syndrome) – наследственная аутосомно-рецессивная патология, при которой выпадает функция Na⁺/Cl^—симпортера в клетках дистальных извитых канальцев. Увеличенная потери солей и повышенная доставка натрия в собирательные канальцы активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, приводя к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Аналогичные расстройства происходят при приеме тиазидных диуретиков. Характерны гипокальциурия и снижение магния плазмы.

Истинная гипокалиемия вследствие истощения запасов калия в организме также вызывает метаболический алкалоз и иногда может являться его единственной причиной. Индуцированный сугубо гипокалиемией алкалоз, как правило, умеренный. Возможные механизмы развития гипокалиемии это:

• увеличенная реабсорбция бикарбоната вследствие внутриклеточного ацидоза (посредством работы Na⁺/H⁺-антипортера в проксимальных канальцах);

• увеличение секреции ионов водорода посредством работы Na⁺/H⁺-антипортера;

• стимуляция аммониогенеза;

• нарушение реабсорбции хлоридов в дистальных отделах нефрона;

• снижение скорости клубочковой фильтрации, что уменьшает экскрецию бикарбоната.

Гипомагниемия.

Гипомагниемия может привести к метаболическому алкалозу. Возможно, это связано с гипокалиемией, которая обычно сопровождает гипомагниемию.

Метаболический алкалоз вследствие увеличенной щелочной нагрузки.

Повышенная щелочная нагрузка приводит к увеличению почечной экскреции бикарбоната и может быть экзогенной (наблюдаться в случаях избыточного применения щелочей) и эндогенной (при увеличении выработки лактата и его дальнейшем метаболизме). При нарушении функции почек при почечной недостаточности экскреция бикарбоната нарушается. В отсутствие избытка бикарбоната при почечной недостаточности, как правило, развивается метаболический ацидоз вследствие накопления уратов.

Метаболический алкалоз, связанный с увеличением щелочной нагрузки, чаще всего возникает вследствие следующих причин:

Молочно-щелочной синдром.

Молочно-щелочной синдром включает в себя гиперкальциемию, почечную недостаточность и метаболический алкалоз. До появления H₂-блокаторов и не абсорбирующихся щелочей, молочно-щелочной синдром наблюдался у пациентов с пептическими язвами, которые с леченой целью употребляли внутрь большие количества молока и антацидов – карбоната кальция или бикарбоната (пищевая сода). В наше время этот синдром наблюдается в основном у пациентов, постоянно принимающих большие дозы карбоната кальция с или без витамина D. Молочно-щелочной синдром часто возникает у беременных женщин. Во-первых, во время беременности абсорбция кальция из ЖКТ происходит более эффективно; а во-вторых, многие женщины во время беременности принимают препараты кальция вместе с витаминами или карбонат кальция как средство от изжоги. К тому же традиционно многие беременные женщины употребляют в пищу молоко. Развитие молочно-щелочного синдрома у беременных может спровоцировать преэклампсию, что потребует экстренного родоразрешения.

Карбонат кальция часто принимают женщины в постменопаузе. Пациенты не всегда следуют инструкциям по применению и могут принимать препараты кальция в завышенной дозировке. Терапевтический индекс карбоната кальция не слишком высок – если 1200 – 1500 мг кальция в день³² является обычной дозой, то 2500 – 3000 мг в день могут вызывать молочно-щелочной синдром. Симптомы развиваются уже через неделю после приема больших доз карбоната кальция. Развивающаяся у таких пациентов гиперкальциемия повышает реабсорбцию бикарбоната.

Почечная недостаточность возникает вторично на фоне нефрокальциноза, поддерживая метаболический алкалоз. Гиперкальциемия нарушает концентрационную способность почек, обусловливая развитие нефрогенного несахарного диабета. Как следствие возникает гиповолемия, участвуя в поддержании метаболического алкалоза.

Клинические проявления молочно-щелочного синдрома в основном обусловлены гиперкальциемией и включают в себя анорексию, тошноту, рвоту, полиурию, боли в пояснице. Изменения со стороны ЦНС включают в себя депрессию, спутанность сознания, в тяжелых случаях кому. До развития гиповолемии возможно возникновение артериальной гипертензии. На ЭКГ наблюдается укорочение сегмента ST и интервала QT. При тяжелой гиперкальциемии могут появляться желудочковые аритмии. Гиперкальциемия значительно повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам и может ухудшить течение панкреатита.

Гемодиализ.

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в гемодиализе с применением содержащих большое количество бикарбоната диализатов. Иногда точное количество бикарбоната рассчитать проблематично и его избыток приводит к метаболическому алкалозу. Учитывая нарушенную функцию почек, метаболический алкалоз в таком случае может представлять собой серьёзную опасность. Рвота, часто наблюдаемая у больных с ХПН, усугубляет тяжесть метаболического алкалоза.

У некоторых пациентов, нуждающихся в гемодиализе, существует повышенный риск кровотечений. У таких больных нежелательно использовать гепарин во время диализа, поэтому у них применяют специальные цитратные растворы. Цитрат, поступая в кровь, находящуюся в экстракорпоральном контуре, предотвращает её коагуляцию, связывая ионы кальция – являющиеся IV фактором свертывания [101]. Часть цитрата, достигая системной циркуляции, метаболизируется в печени до бикарбоната. Накопление бикарбоната ведет к метаболическому алкалозу.

Плазмаферез.

Использование больших объемов донорской свежезамороженной плазмы с заместительной целью при проведении плазмафереза неизбежно ведет к цитратной интоксикации. Цитрат является консервантом, предотвращающим образование сгустков в цельной донорской крови во время приготовления из неё свежезамороженной плазмы. Применение растворов альбумина в этом случае является хорошей альтернативой СЗП, предотвращая развитие метаболического алкалоза.

Лечение бикарбонатом.

Если пациентам с кетоацидозом или лактат-ацидозом ввести бикарбонат на фоне сниженного объема внеклеточной жидкости и нарушения функции почек, то произойдет следующая цепочка событий:

1. ацидоз, несомненно, уменьшиться за счет буферирования ионов водорода;

2. при разрешении кето или лактат-ацидоза ß-гидроксибутират и лактат начнут метаболизироваться до бикарбоната, восстанавливая его изначальные запасы;

3. назначенный с целью коррекции ацидоза бикарбонат окажется лишним, клинически манифестируя метаболическим алкалозом.

Восстановление питания.

Назначение высококалорийного углеводного питания после периода длительного голодания приводит к метаболическому алкалозу вследствие повышенного метаболизма кетоновых кислот до бикарбоната.

Массивные гемотрансфузии.

Массивные гемотрансфузии приводят к умеренному метаболическому алкалозу вследствие превращения цитрата в бикарбонат, что особенно выражено на фоне нарушенной функции почек.

Для развития метаболического алкалоза необходимо ввести не менее 8 единиц цитратной крови [1]. В СЗП содержится больше цитрата, чем в эритроцитарной массе, что необходимо учитывать при быстрых гемотрансфузиях, когда скорость поступления цитрата превышает скорость его печеночного метаболизма [101].

В сущности, при массивных гемотрансфузиях более характерен ацидоз, вызываемый разведением бикарбоната и увеличением выработки лактата. Лактат-ацидоз может быть обусловлен снижением тканевой перфузии вследствие нарушений периферической микроциркуляции - закупорки капилляров неполноценными и фрагментированными донорскими эритроцитами. Кроме того, избыток цитрата может непосредственно приводить к увеличению выработки лактата.

Гиперкальциемия.

Гиперкальциемия может вызвать метаболический алкалоз вследствие увеличения реабсорбции бикарбоната в собирательных трубочках. Правда, если гиперкальциемия будет являться следствием гиперпаратиреоидизма, то для неё скорее будет характерен метаболический ацидоз.

Пенициллин.

Внутривенное введение натриевой соли пенициллина, карбенециллина или других полусинтетических пенициллинов может вызывать гипокалиемический метаболический алкалоз, так как в собирательные трубочки начинают поступать нереабсорбирующиеся анионы пенициллина и реабсорбирующиеся катионы натрия.

Гипопротеинемия.

Возможный механизм возникновения метаболического алкалоза связан с уменьшением общего отрицательного заряда за счет снижения количества альбумина. Увеличение бикарбоната будет являться компенсаторной реакцией, направленной на поддержание электрохимического равновесия. Действительно, снижение альбумина на 1 г/дл обычно сопровождается увеличением бикарбоната плазмы на 3,4 мэкв/л.

Употребление больших доз нереабсорбирующихся антацидов.

К нереабсорбирующимся антацидам относят гидроксиды алюминия, магния или кальция. Обычно гидроксид-анион буферирует ион водорода в желудке, а катион связывается с бикарбонатом и выводится со стулом. Иногда с катионом связывается не весь бикарбонат и его излишек ребсорбируется в ЖКТ. Такие состояния может встречаться у людей, принимающих катион-обменные смолы (Kayexalate), которые связывают катион антацида, оставляя бикарбонат свободным. Дополнительно связывая калий, катион-обменные смолы усиливают метаболический алкалоз.