Глава 6 побочные действия глюкокортикостероидов

Немного глюкокортикоидов, как стакан вина,

могут быть полезными многим (пациентам),

много глюкокортикоидов, как бутылка вина, вредны всем.

Т. Пинкус.

Глюкокортикостероиды сравнивают с обоюдоострым мечом. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения боли при выраженном суставном синдроме при РА, а с другой, - многочисленные побочные реакции являются причиной обращения к ГК тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами. Побочные действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с подавлением активности собственной эндогенной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 5). Наиболее типичным побочным действием является увеличение массы тела с ожирением верхней половины туловища. Ожирение является следствием анаболического действия ГК на жировой обмен – повышение синтеза триглицеридов, жирных кислот и холестерина с перераспределением жира.

Предполагается, что во многих случаях развитие импотенции и нарушение менструального цикла может быть связано не только с приемом ГК, но и с основным заболеванием.

Таблица 5

Побочные действия глюкокортикостероидов

Эндокринно-метаболические	Ожирение, лунообразное лицо, отложение жира над ключицами и в области задней поверхности шеи. Угри, гирсутизм или вирилизация. Импотенция, нарушение менструального цикла. Гипергликемия. Задержка натрия, потеря калия. Гиперлипидемия.
Скелетно-мышечные	Системный остеопороз. Асептический некроз. Миопатия.
Желудочно-кишечные	Язва желудка и кишечника, панкреатит.
Сердечно-сосудистые	АГ, дистрофия миокарда, атеросклероз.
Нервно-психические	Нарушение настроения, психоз.
Кожные	Эритема лица, истончение и легкая ранимость кожи, стрии, замедленное заживление ран.
Глазные	Катаракта, глаукома.
Иммунологические	Учащение и утяжеление инфекций.

Не так уж редко возникает гипергликемия, особенно в начале лечения. Она может компенсироваться повышением синтеза инсулина, но в ряде случаев приводит к сахарному диабету.

Задержка натрия (воды) и потеря калия происходит вследствие наличия у некоторых препаратов минералкортикоидных свойств (частота 1-10%).

Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое поражение сосудов, что связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена.

Механизм ишемических некрозов костей не ясен. Предполагается, что гипертрофия жировых клеток костного мозга приводит к внутрикостной гипертензии и нарушению кровотока внутри костной ткани.

Миопатия обусловлена катаболическим действием ГК и встречается у 1-10% больных. Стероидные миопатии проявляются слабостью и атрофией скелетных мышц. Наиболее часто это осложнение вызывает триамцинолон.

ГК способны вызывать язву желудка за счет усиления секреции соляной кислоты и уменьшения продукции слизи и гидрокарбонатов и торможения регенерации эпителия. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифистируя кровотечением и перфорацией (частота менее 1%). Это осложнение чаще вызывает преднизолон.

Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД и дистрофическими изменениями миокарда. Артериальная гипертензия обусловлена повышением чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, задержкой натрия и воды (частота 1-10%).

Длительное применение ГК может приводить к различным поражениям кожи. Наиболее характерны: легкая травматизация кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, появление стероидных угрей на лице, стрий. Связано развитие кожных проявлений со способностью ГК подавлять синтез коллагена фибробластами кожи. Замедление регенерации тканей связано с антианаболическим и катаболическим действием ГК на белковый обмен – снижением синтеза белков из аминокислот, усилением распада белков.

Поражение сосудистой стенки с развитием «стероидного васкулита» чаще вызывается фторированными ГК (дексаметазоном и триамцинолоном). Характеризуется повышенной проницаемостью сосудов. Проявляется кровоизлияниями в кожу предплечий, слизистые оболочки полости рта, конъюнктиву глаз, эпителий желудочно-кишечного тракта. Повышение свертываемости крови может приводить к образованию тромбов в глубоких венах и тромбоэмболиям.

Лечение высокими дозами ГК может приводить к задней субкапсулярной катаракте и глаукоме.

У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК могут развиться повышенная раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является стероидный психоз, который развивается при назначении высоких доз преднизолона – более 30 мг/сутки.

Иммуносупрессивный эффект ГК приводит к учащению и утяжелению инфекций, происходит обострение хронических инфекционно-воспалительных процессов, присоединение вторичной инфекции, туберкулеза, генерализация местной инфекции (частота 10%). Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптомно в связи со способностью ГК устранять клинические проявления воспаления.

Наиболее неблагоприятным последствием длительной ГК терапии является остеопороз. Так, к примеру, риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет. Развитие остеопороза объясняется замедлением всасывая Са в ЖКТ, усилением синтеза паратиреоидного гормона и усилением резорбции костной ткани, а также прямым угнетающим действием ГК на остеобласты.

Риск появления побочных действий, как правило, повышается с увеличением дозы и длительности применения ГК (табл. 6).

Кроме того, выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней.

Таблица 6

Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикостероидов

Время и условия возникновения	Нежелательные реакции
В начале лечения (как правило, невозможно избежать)	Нарушение сна Эмоциональная лабильность Повышение аппетита Повышение массы тела
У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов	Гипертензия Гипергликемия (вплоть до развития диабета) Ульцерогенный эффект Угревая сыпь
При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)	Кушингоидный синдром Угнетение ГГНС Инфекционные осложнения Остеонекроз Миопатия Нарушение заживления ран
Поздние реакции (возможно, дозозависимые)	Остеопороз Атрофия кожи Катаракта Атеросклероз Задержка роста Жировое перерождение печени
Редкие и непредсказуемые осложнения	Психоз Глаукома Панкреатит

В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных ГК – триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием. Считается, что для восстановления нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.