Фенилкетонурия

Впервые фенилкетонурия (синдром Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) описана в 1934г. норвежским врачом и биохимиком A. Folling, который выделил из мочи двух слабоумных детей фенилпировиноградную кислоту. Автор назвал обнаруженное им заболевание «фенилпировиноградной олигофренией». Позднее большее распространение получил термин «фенилкетонурия» (ФКУ), который более точно отражает сущность болезни.

Частота заболевания в разных популяциях различна, от 1:5 000  — 6 000  в Ирландии до 1:200 000 в Японии. В среднем в Европе частота дефекта среди новорожденных составляет 1:10 000. Среди больных олигофренией ФКУ обнаруживалась в среднем в 1% случаев, при этом, чем тяжелее контингент обследуемых, тем чаще выявлялось заболевание.

Этиология. Наследственно обусловленное нарушение белкового обмена (аминокислот) (аутосомно-рецессивный тип наследования). Иногда у родителей отме­чается высокий уровень фенилаланина в крови. В связи с врожденным отсутствием фермента фенилаланиноксидазы становится невозможным окисление фенилаланина и превращение его в конечный продукт тирозин. В результате ферментного блока концентрация фенилаланина увеличивается во всех жидких средах организма в десятки раз (обычно не ниже 15—20ммоль/л.), достигая, например, в плазме крови 40—60ммоль/л вместо 0,3—1ммоль/л в норме.

Часть фенилаланина выделяется с мочой, а остальное его количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты и другие фенилкетоновые вещества, которые также выделяются с мочой, обусловливая ее синевато-зеленое окрашивание при реакции с треххлористым железом (FeClз) (биохимическая диагностика ФКУ). Фенилпировиноградная кислота появляется у больных в моче в начале 2—3-й недели жизни, а в отдельных случаях несколько позже. Реакция мочи с FeClз является лишь ориентировочной диагностикой. Точный же диагноз ФКУ требует обязательного определения фенилаланина в крови.

Определение фенилаланина в плазме (сыворотке) крови осуществляется с помощью нескольких методов: хроматографии на бумаге, флуорометрического и микробиологического методов. Эти же методы применяются и в программах массового скрининга. Однако существенное преимущество имеет микробиологический тест Гатри. Он чаще всего используется при массовом скрининге на ФКУ.

Патогенез. Дети, больные фенилкетонурией, рождаются с нормально сформированным и функционально полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода обеспечиваются нормальным обменом веществ, происходящим в организме матери. Биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения.

Последствием нарушения превращения фенилаланина в тирозин является дефицит тирозина и, следовательно, недостаточный синтез катехоламинов (адреналина и норадреналина), гормона щитовидной железы (тироксина) и меланина. Пониженный синтез последнего приводит к недостаточной пигментации кожи и волос. Кроме того, нарушаются обмен триптофана и синтез серотонина, который необходим для нормального функционирования нервной системы.

Повышение уровня фенилаланина и его дериватов в сыворотке крови сопровождается также снижением содержания других незаменимых аминокислот, а также вторичным нарушением углеводного, жирового и других видов обмена.

Чувствительность нервной ткани к токсическому влиянию продуктов обмена фенилаланина к дефициту гормонов и медиаторов нервной системы, а также к другим нарушениям обмена наиболее высока в раннем возрасте, в период созревания мозга. После окончания процесса миелинизации повышение фенилаланина в крови уже не оказывает патогенного воздействия на мозг.

Клиника.

Развернутая клиническая картина заболевания включает умственную отсталость, наличие высоких концентраций фенилаланина в крови и фенилпировиноградной кислоты в моче, дефект пигментации, у части больных — судорожный синдром.

Физическое состояние

Около 80—90% больных — блондины с голубыми глазами. Характерна голубая окраска радужной оболоч­ки глаз.

Кожа светлая, лишенная пигмента, обладает повышенной чувствительностью к действиям солнечных лучей. Примерно у 1/3 детей отмечаются дерматиты и экзема, возникновение которых совпадает с прикормом и неправильно расценивается как проявление экссудативного диатеза.

Диспластические черты телосложения не всегда бывают ярко выражены. Однако можно отметить уменьшенный размер черепа и его деформации (чаще сглаженность затылка).

Специ­фический запах пота и мочи («запах волка», «мышиный», «затхлый»): в случае грубой пато­логии этот запах распознается с первых дней после рождения.

Невропатологические симптомы выявляются лишь с возра­стом. Обнаруживаются центральные парезы, нарушение черепно-мозговой иннервации (легкое сходящееся косоглазие, нистагм, слабость лицевого и подъязычного нервов). Повышены сухожильные рефлексы, а иногда расши­рена зона их вызывания. Имеются патологические знаки. Отмечается мышечная гипотония, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия. Наблюдается также недостаточность моторики, координации и дифференциации тонких движений. Своеобразны поза и походка — корпус наклонен вперед, суставы согнуты, во время ходьбы ноги широко расставлены, много стереотипных, автоматизированных и насильственных движений (атетоидных и хореоподобных гиперкинезов).

У многих детей в 25% чаще с глубоким психическим недоразвитием отмечаются эпилептиформные приступы, которые нередко являются первыми манифестными признаками заболевания. Приступы могут носить как эпизодический, так и систематический характер, имеют тенденцию к полиморфизму, резистентны к противосудорожному лечению без применения специфической патогенетической терапии.

Психопатологические нарушения при фенилкетонурии сложны и полиморфны. Подавляющее большинство больных (около 92—96%) имеют тяжелые степени умственной отсталости — идиотию и имбецильность. В тяже­лых случаях выполняются только простые инструкции. У 3—4% выявляются легкая недостаточность интеллекта и у 0,2—0,3% — почти нормальные умственные способности.

В первые 2—3 мес жизни у больного ребенка обычно нельзя обнаружить каких-либо отклонений в развитии. Лишь у некоторых детей в это время отмечается повышенное беспокойство (беспричинный крик, нарушение сна) или, наоборот, вялость, сонливость. Нередко у одних и тех же детей вялость и адинамия сменяются беспокойством и резким возбуждением. Довольно частым и ранним симптомом является рвота.

Нередко первые признаки заболевания совпадают с введением прикорма и интеркуррентными заболеваниями, что иногда дает основание при ретроспективной оценке состояния ошибочно расценивать его как следствие перенесенных «стертых» менингитов и менингоэнцефалитов.

К 4—6 мес выявляется отставание в психомоторном развитии, которое во втором полугодии становится особенно заметным.

Особенностью психического недоразвития является фаза прогредиентной динамики в первые 2—3 года жизни. Затем процесс стабилизируется и постепенно появляются признаки эволютивной динамики. Лишь в отдельных случаях умственная отсталость обнаруживается очень рано и не прогрессирует.

Структура интеллектуального дефекта имеет ряд особенностей. Дети эмоционально однообразны, маловыразительны, не стремятся к эмоциональному общению с родителями и сверстниками.

Речь развивается с задержкой. Обращенную речь осмысливают медленно.

У детей с более легким поражением психической деятельно­сти отмечается быстрая истощаемость, неспособность к физиче­скому и умственному напряжению. В отдельных случаях интел­лект страдает не столь значительно. Такие дети бывают эмоцио­нально богаче. Но иногда они склонны к плаксивости и агрессии.

Нередко отмечаются периоды психомоторного возбуждения, достигающие психотической выраженности с импульсивностью, стереотипными вычурными движениями, манерностью, гримасами, эхопраксией и эхолалией. Иногда состояния возбуждения чередуются с субступорозными и ступорозными явлениями, протекающими иногда с признаками восковой гибкости. Иногда бывают трудны в поведении, двигательно расторможены, сует­ливы, хаотичны.

В структуре психических нарушений у детей, больных фенилкетонурией, большой удельный вес занимают также астенические и неврозоподобные нарушения: повышаются чувствительность и ранимость, истощаемость и утомляемость, расстройства настроения типа дистимий, страхи, заикание, энурез и др.

Патоморфологические изменения: масса мозга больных обычно несколько уменьшена (преимущественно за счет белого вещества). Отмечаются явления демиелинизации и глиоза. В литературе указывается на сходство патоморфологических изменений мозга у больных ФКУ и больных лейкодистрофиями.

Лечение и профилактика. Массовый скрининг новорожденных лежит в основе эффективной профилактики умственной отсталости при этом заболевании.

Фенилкетонурия — самый яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом своевременной профилактической терапии. Оправдавшим себя методом лечения ФКУ является применение диеты с резким ограничением фенилаланина, продуктов, содержащих белки. Диетическое лечение больного ФКУ должно проводиться под постоянным строгим биохимическим контролем за уровнем фенилаланина и общего белка в сыворотке крови.

Важно продержать тако­го ребенка на специальной диете до 3 лет. После этого фенил­аланин уже не будет оказывать столь вредного влияния на орга­низм, так как он успевает окрепнуть, а основные функциональ­ные системы оказываются сформированными. Опыт лечения больных ФКУ свидетельствует о том, что перевод больного на диету с первых 2—3 мес жизни и соблюдение ее в течение 10—12 лет предотвращает развитие умственного дефекта и других проявлений болезни. Диетическое лечение во многих случаях оказывается полезным и у детей старшего возраста, ибо если оно и не предотвращает развитие слабоумия, то нормализует поведение и ликвидирует или ослабляет судорожный синдром.