174. Детоксикаційна функція печінки

До токсичних сполук належать: ксенобіотики – екзогенні р-ни (фармацевтичні препарати, засоби побутової хімії, косметичні засоби, харчові добавки [антиоксиданти, консерванти, барвники], пестициди, промислові отрути); кінцеві продукти метаболізму, що мають потенційно токсичні в-ті (жовчні пігменти і прод. їх перетворення в кишечнику, продукти окислення стероїдних гормонів і катехоламінів), які в печінці підлягають кон`югації – етапу, що передує екскреції; продукти мікробної деградації білків у товстій кишці (заміщені феноли, індоли, біогенні аміни). Є 2 фази біотрансформації ксенобіотиків та ендогенних амінів: І фаза – окислювально-віднновлювальні або гідролітичні р-ції, що каталізуються мембранозв`язаними Ė ЕПС гепатоцитів (мікросомальне окислення)→ приєднання гідрофільних груп -OH, -COOH, -SH, NH₂→ ↑полярності субстрату; ІІ фаза – р-ції кон`югації – приєднання до гідрофільних субстратів залишків глюкуронової, сірчаної к-т, гліцину, глутаміну, глутатіону, -СН₃, -СООН. У деяких випадках детоксикація включає лише одну із цих фаз.

175. Реакції мікросомального окислення. Цитохром р-450

І фаза біотрансформації токсичних р-н йде за рахунок Ė (мікросомальних оксигеназ) ЕПС гепатоцитів з участю Р-450. Методом диференційного центрифугування отримують т.з. мікросомальну фракцію гепатоцитів, де містяться вищеназвані компоненти. Мікросомальні оксигенази каталізують монооксигеназні р-ції – включення одного атома кисню в молекулу субстрату: R-H + 1/2O₂→ R-OH. Така р-ція вимагає донора електронів НАДФН: НАДФН + R-H + O₂→ НАДФ⁺ + R-OH + Н₂О. Оскільки атом кисню включається не тільки до субстрату, а і в молекулу води, то ці ферменти ще називають мікросомальні оксигенази мішаної ф-ції.

Р-450 – цитохром, гемопротеїн. Ферментні системи, що каталізують р-ї І фази детоксикації – окислення гідрофобних субстратів, є електронно транспортними ланцюгами: НАДФ→ ФАД-вмісний фавопротеїн→ цитохром b₃→ Р-450. У різних біологічних об`єктах та тканинах виявлено більше 300 ізоформ Р-450, що відрізняються за субстратною специфічністю і первинною структурою. Ф-ція Р-450 – захист від низькомолекулярних токсинів.

Залежно від хімічної природи субстрату та умов процесу виділяють такі типи р-цій мікросомального окислення за участю Р-450: 1) окислювальне гідроксилювання аліфатичних сполук: R-СH₃→ R-СH₂ОН; 2) окислювальне гідроксилювання циклічних сполук за типом гідроксилювання бензолу: бензол (–СН=)→ фенол (–СОН=); 3) окислювальне дезалкілування, наприклад: а) N-дезалкілування: R-NH-CH₃→ R-NH-CH₂OH→ R-NH₂ + HCHO (формальдегід); б) О-дезалкілування: R-O-CH₃→ R-O-CH₂OH→ R-OH + HCHO; 4) р-ї відновлення (протікають без участі О₂): ССІ₄ (тетрахлорметан)→ СНСІ₃ (хлороформ), проміжними метаболітами таких р-цій можуть бути вільні радикали, що спричиняють перекисне окислення біомолекул і цим призводять до важких некрозо-дистрофічних уражень печінки, нирок, міокарда. Феномен індукції Р-450 полягає в тому, що при надходженні в організм низькомолекулярних гідрофобних сполук активуються окремі гени, що відповідають за синтез певних лізоформ цитохрому→ ↑детоксикуючої здатності печінки.