19. Адренорецепторы, их типы и распределение в организме. Механизмы трансмембранной передачи сигнала, опосредованные адренорецепторами.

Типы адренорецепторов

α1 и β1 - локализуются на постсинаптических мембранах эффекторных клеток, стимулируются норадреналином (β1 преимущественно в мембране кардиомиоцитов)

α2 и β2:

• внесинаптические - на мембране эффекторных клеток без симпатической иннервации, возбуждаются адреналином хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (альфа еще и НА)

• пресинаптические (на мембране варикозных утолщений) - α2 тормозят выделение НА (отрицательная обратная связь), β2 - стимулируют.

Преимущественная локализация

α1 — в артериолах сосудов, слизистых оболочек, внутренних органов

α2 — пресинаптические рецепторы

β1 — в сердце, в почках

β2 —в бронхиолах, на клетках печени

β3 — в жировой ткани

Орган, ткань	Адренорецепторы
	α	β
Глаза (просвет зрачка)	1 – сокращение радиальной мышцы зрачка (расширение)	2 секреторный эпителий ресничного тела (увеличение продукции внутриглазной жидкости)
Артериолы и системные вены	1в,2вне – сужение сосудов	2 – расширение сосудов сердца, ГМ
Сердце		1 – повышение силы и ЧСС
Легкие (бронхи)		2 – расширение бронхов
Матка	Увеличение сократительной активности	Уменьшение сократительной активности
Мочевой пузырь, мочеточники	1а – сокращение сфинктера мочевого пузыря, 1 – усиление тонуса мочеточников	2,3 – расслабление гладких мышц стенок мочевого пузыря
Предстательная железа	1а – сокращение гладких мышц
Поджелудочная	2 – угнетение секреции инсулина	2 - усиление секреции инсулина и глюкагона
Почки	1 – уменьшение секреции ренина	1,2 – увеличение секреции ренина
Печень	1 – усиление гликогенолиза и глюконеогенеза	2 – усиление гликогенолиза и глюконеогенеза
Жировая ткань	2 – угнетение липолиза	1,2, 3 – усиление липолиза
Скелетные мышцы		2 – повышение сократительной активности (тремор), гликогенолиза и захвата К
ЖКТ	1пост – расслабление гладких мышц кишечника, сокращение сфинктеров желудка и кишечника 2пре - расслабление гладких мышц кишечника	1, 2пост - расслабление гладких мышц
Желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки		2 - расслабление
Селезенка	1 – сокращение капсулы	2 – расслабление капсулы
Кожа, пиломоторные мышцы	1 – сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)	2 - сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)
Тромбоциты	2 – стимуляция агрегации
Тучные клетки		2 – угнетение высвобождения гистамина

Механизмы трансмембранной передачи сигнала

20. Биохимия дофаминергической системы. Биосинтез и метаболизм дофамина. Распределение дофаминергических структур в ЦНС. Роль дофамина в функционировании организма. Рецепторы дофамина. Активаторы и ингибиторыдофаминергической передачи в ЦНС.

Биосинтез и метаболизм дофамина

Синтез дофамина происходит внутри нейрона:

1. Тирозин подвергается гидроксилированию при участии фермента тирозингидроксилазы, в результате чего образуется 3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА).

2. ДОФА подвергается декарбоксилированию при участии фермента ДОФА-декарбоксилазы, в результате чего образуется дофамин.

Синтезированный нейроном дофамин накапливается в синаптических пузырьках (везикулах). Везикулы являются основным местом хранения дофамина внутри нейрона. Дофамин высвобождается из пресинаптического окончания в синаптическую щель посредством экзоцитоза при деполяризации нервных окончаний.

Далее часть дофамина начинает связываться с дофаминовыми рецепторами на постсинаптической мембране, тем самым участвуя в передаче нервного импульса.

Другая часть дофамина возвращается в пресинаптическое окончание с помощью обратного захвата. Обратный захват производится специальным белком - транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку дофамин расщепляется двумя способами с образованием промежуточных метаболитов: 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты и 3-метокситирамина. Оба эти вещества далее превращаются в гомованилиновую кислоту:

Распределение дофаминергических структур в ЦНС и роль дофамина в функционировании организма

В дофаминергической системе мозга различают семь отдельных систем, три из которых являются наиболее важными:

• нигростриарная

• мезокортикальная

• мезолимбическая

Нигростриарная система - выделяется около 80 % мозгового дофамина. Эта система отвечает за двигательную активность.

Нигростриарный путь - путь, соединяющий чёрную субстанцию и вентральную область покрышки среднего мозга со стриатумом.

При угнетении дофаминергической передачи в нигростриарной системе (например, при использовании нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы), развиваются экстрапирамидные расстройства: паркинсонизм, дистония, поздняя дискинезия.

Мезокортикальная система - участвует в формировании адекватного поведения, в формировании адекватных поведенческих реакций, а также эта система отвечает за мотивацию и эмоции. Мезокортикальный путь - путь, связывающий вентральную область покрышки среднего мозга с лобной долей коры больших полушарий, преимущественно с префронтальной корой.

Угнетение дофаминергической передачи в мезокортикальном пути вызывает шизофрению, когнитивные нарушения, нарушение мышления, бред, галлюцинации.

Мезолимбическая система - играет существенную роль в механизмах памяти, эмоций, обучения, а особенно эта система важна в продуцировании чувств удовольствия.

Мезолимбический путь - путь, связывающий вентральную область покрышки среднего мозга и черную субстанцию с различными структурами лимбической системы.

Нарушение дофаминергической передачи в мезолимбической системе приведет к развитию психозов.

Рецепторы дофамина

Существуют пять типов дофаминовых рецепторов (D1-D5), которые различаются строением, механизмом действия и локализацией в отделах мозга

Являются метаботропными – они ассоциированы с G-белками. Связывание дофамина с рецептором приводит к активации G-белка:

• D1 и D5-дофаминовые рецепторы связаны с Gs-белками, активируют аденилатциклазу.

• D2, D3 и D4 рецепторы связаны с Gi-белками, ингибируют аденилатциклазу; активируют G-белок-связанные калиевые каналы: при активации G-белок расщепляется на α-субъединицу и βγ-субъединицу. βγ-субъединица активирует калиевый канал, что приводит к выходу ионов калия из клетки и снижению возбудимости мембран нейронов.

Активаторы и ингибиторы дофаминергической передачи в ЦНС

Дофаминомиметики

• непрямого действия - на пресинаптические дофаминовые рецепторы, тем самым они стимулируют синтез и высвобождение дофамина пресинаптическими окончаниями (леводопа, мидантан, амфетамин).

• прямого действия - влияют на постсинаптические дофаминовые рецепторы, активируют их, тем самым улучшают дофаминергическую передачу (дофамин в виде ЛП, бромокриптин, перголид, лизурид)

Дофаминолитики (нейролептики)

Основной эффект - антипсихотический - за счет блокады дофаминовых рецепторов (преимущественно D2-рецепторов)

• производные фенотиазина: хлорпромазин, левомепромазин, промазин;

• производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол, трифлуоперидол;

• производные тиоксантена: зуклопентиксол, флупентиксол;

• производные бензамида: сульпирид, амисульпирид;

• производные дибензодиазепина: клозепин, оланзапин.

21. Глутаминовая кислота (ГК). Ее функции в ЦНС. Синтез и метаболизм ГК. Биохимия глутаматергического синапса. Рецепторы ГК. Строение и функционирование NMDA-рецептора. Модулирующие сайты на NMDA-рецепторе. Фармакологические вещества – модуляторы NMDA-рецептора. Явление эксайтотоксичности. Его роль в патологии.

Глутаминовая кислота — 2-аминопентандиовая или α-аминоглутаровая кислота,заменимая.

Функции глутаминовой кислоты в нервной ткани

1)Стимулирует окислительно-восстановительные процессы в головном мозге. 

2)Возбуждающий нейромедиатор в ионотропных и в метаботропных рецепторах

Синтез, метаболизм и обратный захват ГК

1)В реакции трансаминирования в цикле Кребся из α-кетоглутарата

2) Восстановительное аминирование α-кетоглутаровой кислоты непосредственно в мозговой ткани

Синтезированный нейроном глутамат закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H⁺. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы глутамата при помощи везикулярного транспортёра глутамата.

Глутамат выводится в синаптическую щель, откуда поступает в астроциты, там трансаминируется до глутамина. Глутамин выводится снова в синаптическую щель и захватывается нейроном.

Рецепторы

• Ионотропные: АМРА-, каинатные и NMDA- рецепторы

• Метаботропные

NMDA-рецепторы

Образованы сочетаниями четырех субъединиц (по две NR1 и NR2 типов); рецепторной активностью обладает только NR1, NR2 - модуляторные.

У NMDA рецептора существует семь различных сайтов связывания. Три из них находятся снаружи поверхности клетки, два - внутри, одно внутри канала, и еще одно (место иона магния) на наружной и внутренней поверхностях.

Два сайта для агонистов соответствуют возбуждающей аминокислоте (глютамат и аспартат) и глицину. Оба сайта должны быть заняты перед тем, как канал сможет открыться и пропустить ион. Третий сайт - мишень иона цинка (Zn2+), который блокирует канал своим присутствием.

Снаружи клетки в канале имеется сайт магниевого иона. Точно такой же сайт существует и внутри клетки (он может находится и внутри самого канала). Обычно ион магния занимает наружный сайт. Попадание ионов магния обеспечивает потенциалзависимый блок, он происходит при физиологических концентрациях Mg++, когда мембрана поляризована в состоянии покоя, но исчезает при деполяризации.

Внутриклеточная часть содержит два места связывания. Одно связывается с полиаминами (спермином и спермидином). Другое - сайт фосфориляции. Ферменты могут связываться с этим сайтом увеличивая или уменьшая активность рецептора.

Внутри самого канала находится сайт связывания PCP1, где связываются PCP, кетамин, декстрорфан. Канал должен быть полностью открыт для того, чтобы эти наркотики могли войти; как только они связываются с сайтом, канал "забивается".

NMDA рецепторы хорошо проницаемы для Ca++ и для других катионов, поэтому активация NMDA-рецепторов особенно эффективна для входа Са++.

Эксайтотоксичность

При повреждении мозга или заболеваниях транспотеры ГК могут работать в противоположном направлении, вследствие чего глутамат натрия может накапливаться в межклеточном пространстве. Этот накопление приводит к поступлению большого количества ионов кальция в клетку через каналы NMDA-рецепторов, что, в свою очередь, вызывает повреждение и даже гибель клетки — это явление получило название эксайтотоксичности.

Пути гибели клеток:

1)избыточный Са++ повреждает митохондрии

2)ГК и Са++ активируют транскрипционные факторы проапоптотических генов или ингибируют транскрипционные факторы антиапоптотических генов.

22. ГАМК. Ее строение и функции в ЦНС. Синтез и метаболизм ГАМК. Биохимия рецепторов ГАМК. Строение и функционирование ГАМК-A-рецептора. Модулирующие сайты на ГАМК-A-рецепторе. Фармакологические вещества – модуляторы активности ГАМК-A-рецепторов.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - аминокислота, служит основным тормозным медиатором высших отделов мозга.

Функции в ЦНС

увеличивает проницаемость мембран для ионов К+, что вызывает торможение нервного импульса; увеличивает дыхательную активность нервной ткани;

улучшает кровоснабжение головного мозга.

Синтез и метаболизм

Образуется декарбоксилированием глутамата (отщепление α-карбоксильной группы) в нервных клетках.

Цикл превращения ГАМК в мозге включает три сопряженные реакции, получившие название ГАМК-шунта:

Первую реакцию катализирует глутаматдекарбоксилаза, которая является пиридоксальзависимым ферментом. Эта реакция является регуляторной и обусловливает скорость образования ГАМК в клетках мозга.

Следующие две реакции можно считать реакциями катаболизма ГАМК. ГАМК-аминотрансфераза, также пиридоксальзависимая, образует янтарный полуальдегид, который впоследствии подвергается дегидруванию и превращается в янтарную кислоту.

Регуляторы образования ГАМК

• Ингибитор глутаматдекарбоксилазы – 3-меркаптопропионовая кислота

• Ингибиторы ГАМК-трансаминазы – вигабатрин, баклофен

• Ингибиторы обратного захвата ГАМК – гувацин, нипекотиевая кислота

ГАМК-рецепторы

Могут быть как ионотропными, так и метаботропными.