47. Ферменты, принимающие участие в метаболизме эндогенных низкомолекулярных веществ и ксенобиотиков.
- Ферменты фазы I (в основном цитохромы P450), так называемые функционализирующие ферменты, по существу катализируют реакции окисления-восстановления и гидролиза.
- Ферменты фазы II (глутатион-S-трансферазы или GST, УДФ-глюкуронозилтрансферазы), так называемые конъюгирующие ферменты, катализируют реакции конъюгации.
НАДФН — для реакций гидроксилирования эндогенных веществ и ксенобиотиков.
Эндогенные низкомолекулярные в-ва
Химические элементы (кислород, натрий, калий, фосфор и др.), низкомолекулярные регуляторы (глюкоза, АТФ, адреналин, ацетилхолин и др.)
Глюкоза: гексокиназа, глюкозо-6-фосфатаза, гликокиназа (в печени).
Адреналин: МАО, КОМТ.
АХ: ацетилхолин-эстераза.
48. Повышение активности лекарственных веществ в результате реакции биотрансформации.
Биотрансформация - общее понятие, включающее все химические изменения, происходящие с ЛС в организме. Результат биологической трансформации ЛС: с одной стороны - снижается растворимость веществ в жирах (липофильность) и повышается их растворимость в воде (гидрофильность), а с другой стороны - изменяется фармакологическая активность препарата.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:
- инактивация лекарственных веществ (снижение фармакологической активности)
- повышение активности лекарственных веществ,
- образование токсических метаболитов
- образование активного метаболита из неактивного вещества-пролекарства
1)Повышение активности лекарственных веществ
Итак, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола (анаприлин, обзидан); однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения, разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На примере ингибитора АПФ эналаприла (ренитека, энапа), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации, поскольку его метаболит эналаприлат, образующийся в процессе гидролиза, в 10 раз превышает активность исходного вещества. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или теофиллин (у новорожденных) – в кофеин.
2)Образование активного метаболита из неактивного вещества-пролекарства
Одна из целей создания пролекарств - улучшение фармакокинетических свойств;
это ускоряет и увеличивает всасывание веществ.
повышает биодоступность,
повышает безопасность,
повышает избирательность действия ЛС.
Так, были разработаны сложные эфиры ампициллина (пивампицинp, талампицинp и бикампицинp), в отличие от ампициллина практически полностью всасывающиеся при приёме внутрь (98-99%). В печени эти препараты под действием карбоксиэстераз гидролизуются до ампициллина, обладающего антибактериальной активностью.
Биологическая доступность противовирусного ЛС валацикловира составляет 54%, в печени он превращается в ацикловир. Следует отметить, что биодоступность собственно ацикловира не превышает 20%. Высокая биодоступность валацикловира обусловлена наличием в его молекуле остатка аминокислоты валина. Именно поэтому валацикловир всасывается в кишечнике путём активного транспорта с помощью транспортёра олигопептидов PEPT 1.
Другая цель разработки пролекарств - повышение безопасности лекарственных веществ.
Ещё одна цель создания пролекарств - повышение избирательности действия ЛС; это увеличивает эффективность и безопасность препаратов. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина он проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.