Патология Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

37. Биохимия углеводного обмена. Роль углеводов в образовании макроэргов и гликозилировании белков.

А. ПЕРЕВАРИВАНИЕ УГЛЕВОДОВ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ

В слюне присутствует гидролитический фермент α-амилаза (α-1,4-гликозидаза), расщепляющая в крахмале α-1,4-гликозидные связи. В ротовой полости не может происходить полное расщепление крахмала, так как действие фермента на крахмал кратковременно. Кроме того, амилаза слюны не расщепляет а-1,6-гли-козидные связи (связи в местах разветвлений), поэтому крахмал переваривается лишь частично с образованием крупных фрагментов - декстринов и небольшого количества мальтозы. Следует отметить, что амилаза слюны не гидролизует гликозидные связи в дисахаридах.

Б. ПЕРЕВАРИВАНИЕ УГЛЕВОДОВ В КИШЕЧНИКЕ

Последующие этапы переваривания нерасщеп-лённого или частично расщеплённого крахмала, а также других углеводов пищи происходит в тонком кишечнике в разных его отделах под действием гидролитических ферментов - гликозидаз.

Панкреатическая α-амилаза

В двенадцатиперстной кишке рН среды желудочного содержимого нейтрализуется, так как секрет поджелудочной железы имеет рН 7,5-8,0 и содержит бикарбонаты (НСО3-). С секретом поджелудочной железы в кишечник поступает панкреатическая α-амилаза. Этот фермент гидролизует а-1,4-гликозидные связи в крахмале и декстринах.

Продукты переваривания крахмала на этом этапе - дисахарид мальтоза, содержащая 2 остатка глюкозы, связанные а-1,4-связью. Из тех остатков глюкозы, которые в молекуле крахмала находятся в местах разветвления и соединены α-1,6-гликозидной связью, образуется дисахарид изомальтоза. Кроме того, образуются олигоса-хариды, содержащие 3-8 остатков глюкозы, связанные α-1,4- и α-1,6-связями.

Панкреатическая α-амилаза не расщепляет α-1,6-гликозидные связи в крахмале. Этот фермент также не гидролизует β-1,4-гликозидные связи, которыми соединены остатки глюкозы в молекуле целлюлозы. Целлюлоза, таким образом, проходит через кишечник неизменённой. Тем не менее непереваренная целлюлоза выполняет важную функцию балластного вещества, придавая пище дополнительный объём и положительно влияя на процесс переваривания. Кроме того, в толстом кишечнике целлюлоза может подвергаться действию бактериальных ферментов и частично расщепляться с образованием спиртов, органических кислот и СО2. Продукты бактериального расщепления целлюлозы важны как стимуляторы перистальтики кишечника.

Мальтоза, изомальтоза и триозосахариды, образующиеся в верхних отделах кишечника из крахмала, - промежуточные продукты. Дальнейшее их переваривание происходит под действием специфических ферментов в тонком кишечнике. Дисахариды пищи сахароза и лактоза также гидролизуются специфическими дисахаридазами в тонком кишечнике.

Особенность переваривания углеводов в тонком кишечнике заключается в том, что активность специфических олиго- и дисахаридаз в просвете кишечника низкая. Но ферменты активно действуют на поверхности эпителиальных клеток кишечника.

Сахаразо-изомальтазный комплекс

Этот ферментативный комплекс состоит из двух полипептидных цепей и имеет доменное строение. Сахаразо-изомальтазный комплекс гидроли-зует сахарозу и изомальтозу, расщепляя а-1,2- и α-1,6-гликозидные связи. Кроме того, оба ферментных домена имеют мальтазную и мальтотри-азную активности, гидролизуя α-1,4-гликозиднь1е связи в мальтозе и мальтотриозе (трисахарид, образующийся из крахмала). На долю сахара-зо-изомальтазного комплекса приходится 80% от всей мальтазной активности кишечника.

Гидролиз крахмала панкреатической a-амилазой.

Слева — сахаразо-изомальтазный комплекс.

Гликоамилазный комплекс

Этот ферментативный комплекс катализирует гидролиз а-1,4-связи между глюкозными остатками в олигосахаридах, действуя с восстанавливающего конца.

β-Гликозидазный комплекс (лактаза)

Лактаза расщепляет β-1,4-гликозидные связи между галактозой и глюкозой в лактозе.

МЕХАНИЗМ ТРАНСМЕМБРАННОГО ПЕРЕНОСА ГЛЮКОЗЫ И ДРУГИХ МОНОСАХАРИДОВ В КЛЕТКИ

А. ВСАСЫВАНИЕ МОНОСАХАРИДОВ В КИШЕЧНИКЕ

Транспорт моносахаридов в клетки слизистой оболочки кишечника может осуществляться разными способами: путём облегчённой диффузии и активного транспорта. В случае активного транспорта глюкоза и Na+ проходят через мембраны с люминальной стороны, связываясь с разными участками белка-переносчика. При этом поступает в клетку по градиенту концентрации, и одновременно глюкоза транспортируется против градиента концентрации. Следовательно, чем больше градиент Na+, тем больше поступление глюкозы в энтероциты. Если концентрация Na+ во внеклеточной жидкости уменьшается, транспорт глюкозы снижается. Градиент концентрации Na+, являющийся движущей силой активного симпорта, создаётся работой Na+,K+-АТФ-азы. Перенос в клетки слизистой оболочки кишечника по механизму вторично-активного транспорта характерен также для галактозы.

При разной концентрации глюкозы в просвете кишечника «работают» различные механизмы транспорта. Благодаря активному транспорту эпителиальные клетки кишечника могут поглощать глюкозу при её очень низкой концентрации в просвете кишечника. Если же концентрация глюкозы в просвете кишечника велика, то она может транспортироваться в клетку путём облегчённой диффузии.

Переваривание углеводов в кишечнике

Всасывание углеводов в кишечнике

Всасывание моносахаридов из кишечника происходит путём облегчённой диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортёров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путём вторично-активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов натрия. Белки-транспортёры, зависимые от градиента Na+, обеспечивают всасывание глюкозы из просвета кишечника в энтероцит против градиента концентрации. Концентрация Na+, необходимая для этого транспорта, обеспечивается Na+,К+-АТФ-азой, которая работает как насос, откачивая из клетки Na+ в обмен на К+. В отличие от глюкозы, фруктоза транспортируется системой, не зависящей от градиента натрия.

б. транспорт глюкозы из крови в клетки

Транспортёры глюкозы называют также рецепторами глюкозы. Например, описан транспортёр глюкозы, выделенный из эритроцитов. Это трансмембранный белок, полипептидная цепь которого построена из 492 аминокислотных остатков и имеет доменную структуру. Полярные домены белка расположены по разные стороны мембраны, гидрофобные располагаются в мембране, пересекая её несколько раз. Транспортёр имеет участок связывания глюкозы на внешней стороне мембраны. После присоединения глюкозы конформация белка изменяется, в результате чего глюкоза оказывается связанной с белком в участке, обращённом внутрь клетки.

Глюкозные транспортёры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Существует несколько разновидностей ГЛЮТ (табл. ниже), они пронумерованы в соответствии с порядком их обнаружения.

Инсулинзависимые переносчики глюкозы: ГЛЮТ-4 и ГЛЮТ-8

Инсулиннезависимые переносчики: ГЛЮТ 1-3, ГЛЮТ 5-7, ГЛЮТ 9-12

Образование макроэргов (роль углеводов)

Макроэрги - соединения, при гидролизе которых убыль свободной энергии составляет 5 ккал/моль или более.

Макроэрги

Основная часть макроэргов образуется через аденозинтрифосфат (АТФ), который синтезируется главным образом в митохондриях из аденозиндифосфата (АДФ) и неорганического фосфата за счет энергии, высвобождающейся при окислении кислородом поступающих в митохондрии субстратов. Небольшим, но физиологически важным источником АТФ служит гликолиз. Преобладающими субстратами для образования АТФ в митохондриях служат восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и отчасти его фосфорилированный аналог - НАДФН.

1 и 2 этап анаэробного гликолиза (схемы выше)

Восстановленный НАД образуется преимущественно в митохондриях в цикле лимонной кислоты (цикле Кребса) при окислении ацетата, являющегося общим промежуточным продуктом распада углеводов, липидов и белков, а также в ходе β-окисления жирных кислот. Восстановленный НАДФ образуется при окислении глюкозы по пентозофосфатному пути и малата под действием малик-фермента.

Гликозилирование белков

Гликозилирование белка представляет собой посттрансляционную модификацию, состоящую в добавлении линейных или разветвленных олигосахаридных цепей к белку. Получающиеся гликопротеины обычно представляют собой поверхностные белки и белки секреторного пути..

Во время переноса многих белков в ЭПР к ним ковалентно присоединяются большие комплексы сахарных остатков. Такая форма ковалентной модификации очень распространена: более половины секреторных и мембранных белков могут присоединять сахарные остатки, а многие модифицируются в нескольких местах полипептидной цепи.

Гликозилирование является одной из наиболее распространенных пептидных модификаций среди эукариотических организмов, но было показано, что оно также встречается у некоторых видов архей и бактерий..

У эукариот этот механизм происходит между эндоплазматическим ретикулумом (ER) и комплексом Гольджи, с вмешательством различных ферментов, участвующих как в регуляторных процессах, так и в образовании ковалентных связей белок + олигосахарид.

В зависимости от сайта связывания олигосахарида с белком гликозилирование можно разделить на 4 типа:

• N-гликозилирование Он является наиболее распространенным из всех и происходит, когда олигосахариды связываются с азотом амидной группы остатков аспарагина в мотиве Asn-X-Ser / Thr, где X может быть любой аминокислотой, кроме пролина.

• О-гликозилирование Когда углеводы связываются с гидроксильной группой серина, треонина, гидроксилизина или тирозина. Это менее распространенная модификация, и примерами являются такие белки, как коллаген, гликофорин и муцины..

• С-mannosylation Он заключается в добавлении остатка маннозы, который связан с белком связью С-С с С2 индольной группы в остатках триптофана.

• Glipiación (с английского "Глипиация ") Полисахарид действует как мост для связывания белка с якорем гликозилфосфатидилинозитола (GPI) в мембране..

Доп. вопросы от Семейкина

Гликоген, его роль в действии адреналина

Скорость фосфорилирования указанных ферментов повышается после воздействия на клетку адреналина, глюкагона и некоторых других гормонов. В результате адреналин и глюкагон вызывают гликогенолиз, активируя фосфорилазу гликогена.

Во время мышечной работы адреналин вызывает фосфорилирование внутримышечных ферментов обмена гликогена. В результате фосфорилаза гликогена активируется, синтаза инактивируется. В мышце происходит распад гликогена, образуется глюкоза для обеспечения энергией мышечного сокращения.

Инсулин, глюкагон

При голодании в ответ на снижение глюкозы крови из поджелудочной железы секретируется глюкагон. Он воздействует на гепатоциты и вызывает фосфорилирование ферментов обмена гликогена, что приводит к гликогенолизу и повышению глюкозы в крови.

Полипептидный гормон инсулин повышает способность печени синтезировать гликоген.

Гликирование

Глики́рование, или неферментативное гликозилирование, — реакция между восстанавливающими углеводами (глюкоза, фруктоза и др.) и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот живого организма, протекающая без участия ферментов.

Сорбитол

Сахарозаменитель, шестиатомный спирт. Получают путём гидрирования глюкозы с восстановлением альдегидной группы до первичной спиртовой.

Глюконеогенез как побочный катаболический эффект глюкокортикоидов

Усиление глюкокортикоидами глюконеогенеза происходит путем стимуляции синтеза его ферментов - фосфоенол пируват карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы. Глюкоза, которая образуется в процессе глюконеогенеза, используется в синтезе гликогена в печени, который усиливается вследствие активации гликогенсинтетазы.

Углеводные части гликозидов, нуклеотидов

Углеводная часть нуклеотидов, входящих в РНК, представлена рибозой, а входящих в ДНК, — дезоксирибозой.

Гликози́ды — органические соединения, молекулы которых состоят из двух частей: углеводного (пиранозидного или фуранозидного) остатка и неуглеводного фрагмента (т. н. агликона).

Гепарин

Кислый серосодержащий гликозаминогликан; впервые выделен из печени. В клинической практике известен как антикоагулянт прямого действия, то есть как лекарственное вещество, препятствующее свёртыванию крови. Применяется для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний, при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, а также для предотвращения свёртывания крови при лабораторных исследованиях.

Стенки бактерий (антибиотики)- структурная роль

Бактерицидный или бактериостатический характер влияния антибиотиков на микрофлору во многом определяется особенностями механизма их действия. Установлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается, в основном, как следствие нарушения:

• синтеза клеточной стенки микроорганизмов;

• проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки;

• внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;

• синтеза РНК в микроорганизмах.

Основные компоненты клеточной стенки — пептидогликан (углевод-белковый гетерополимер), липополисахарид.

Нарушения углеводного обмена, углеводы в лечении ожирения

Наиболее информативным показателем состояния углеводного обмена является уровень глюкозы в крови. В постабсорбтивный период (после завершения периода пищеварения), обычно утром после сна, в норме концентрация глюкозы равна 3,3—5,5 ммоль/л.

Гипергликемия — повышение сахара в крови, появление глюкозы в моче (глюкозурия) — наблюдается при различных заболеваниях: сахарном диабете, гипофизарных заболеваниях, опухолях коркового вещества надпочечников, гиперфункции щитовидной железы. Гипергликемия может также возникать при органических поражениях ЦНС, расстройствах мозгового кровообращения, болезнях печени воспалительного или дегенеративного характера.

Гипогликемия — понижение содержания сахара в крови — нередко связана с поражением эндокринных желез, а именно гипофункции щитовидной железы (гипотиреоз), паращитовидных желез, гиперфункции поджелудочной железы и повышенной продукции инсулина. Гипогликемия может наблюдаться также при голодании, большой физической нагрузке, приеме р-ганглиоблокаторов.

Согласно классификации Американской диабетической ассоциации (ADA), низкоуглеводная диета (анг. low-carbohydrates diet lub potocznie low-carb diet) включает 130 граммов углеводов в день, что составляет менее 26% от общего ежедневного потребления энергии.

Пионерами низкоуглеводной диеты были известные врачи – Роберт Аткинс и Вольфганг Лутц. Также эффективность низкоуглеводного типа питания активно пропагандировал Гари Таубс, физик и журналист по образованию. Таубс опубликовал несколько книг о питании, которые чрезвычайно популярны во всем мире, особенно востребована книга «Почему мы толстеем и как с этим бороться?».

Эти авторы в своей деятельности руководствовались теорией инсулинового ожирения, которая предполагает, что диета, богатая углеводами, связана с увеличением секреции инсулина – гормона, отвечающего за регулирование уровня глюкозы в крови и накопление жировых отложений в организме.

Но последующие исследования подтвердили, что так бывает не всегда!

Гликолиз и ацидоз при ИБС

В миокардиоцитах усиливается анаэробный гликолиз, расщепляются запасы гликогена, что приводит к ацидозу (уменьшению рН).

38. Тиреоидные гормоны тироксин и трийодтиронин. Их биосинтез и секреция. Роль тиреоидных гормонов в функционировании организма. Молекулярный механизм действия тиреоидных гормонов: их генотропная и мембранотропная активность, митохондрии – мишень действия трийодтиронина.

Строение

К гормонам самой щитовидной железы относятся тироксин и трийодтиронин, которые представляют собой йодированные производные аминокислоты тирозина.

Т4- тироксин

Синтез

Осуществляется в фолликулярных клетках щитовидной железы. Йодиды поступают через базолатеральную мембрану в фолликулярную клетку симпортом с ионами Na+, градиент последних создается Na+,K+-АТФазой, далее перемещаются к апикальной мембране и выходят из клетки в фолликулярное пространство при участии анион-транспортного белка.

На апикальной мембране клеток селен-зависимая гемсодержащая тиреопероксидаза:

• йодирует остатки тирозина в тиреоглобулине с образованием моно- и дийодпроизводных (МИТ, ДИТ) тирозина,

• конденсирует часть МИТ и ДИТ до йодтиронинов, при этом доля трийодтиронина (Т3) и тетрайодтиронина (тироксин, Т4) составляет около 30% от всех йодпроизводных.

Схема реакций синтеза тиреоидных гормонов

Также синтез тиреоидных гормонов

Йодированный тиреоглобулин хранится в виде коллоида в просвете фолликула, при тиреотропной стимуляции пиноцитируется фолликулярными клетками, сливается с лизосомами и гидролизуется. Далее три- и тетрайодтиронин секретируются в кровь. В крови гормоны транспортируются специфическим глобулином, а также альбумином.

Неиспользованные моно- и дийодтирозины удерживаются в клетке и дейодируются йодтирозиндегалогеназой. Высвобожденный йодид вновь используется для синтеза гормонов щитовидной железы.

На апикальной мембране тиреоцита взаимодействуют ферменты НАДФН-оксидаза, супероксиддисмутаза и тиреопероксидаза. Образованный НАДФН-оксидазой супероксид-анион-радикал дисмутирует до перекиси водорода. Полученная H2O2 под действием тиреопероксидазы реагирует с иодид-ионами, образуя активную форму йода, которая присоединяется к тирозильным остаткам тиреоглобулина (реакция тиреопероксидазы).

Синтез осуществляется в фолликулярных клетках щитовидной железы. Синтез тиреоидных гормонов требует присутствия йода. Йод, попадающий в организм с пищей и водой в виде йодида, активно концентрируется щитовидной железой и в фолликулярных клетках под действием тиреоидной пероксидазы превращается в органический йод (органификация). Фолликулярные клетки окружают пространство, заполненное коллоидом, который состоит из тиреоглобулина – гликопротеина, содержащего в своем составе тирозин. Тирозин, контактируя с мембраной фолликулярных клеток, йодируется с образованием 1 (монойодтирозин) или 2 (дийодтирозин) продуктов, затем распадается на несколько частей, образовывая 2 формы тиреоидных гормонов.

Реакция иодирования тирозина, катализируемая тиреопероксидазой