42. Липиды, их биологическая роль и локализация в организме. Классификация липидов по химическому строению. Биосинтез холестерола, жирных кислот, триглицеридов: фармакологическая регуляция.
Особенность строения липидов - присутствие в их молекулах одновременно полярных (гидрофильных) и неполярных (гидрофобных) структурных фрагментов, что придает липидам сродство как к воде, так и к неводной фазе. Липиды относятся к бифильным веществам, что позволяет им осуществлять свои функции на границе раздела фаз.
Локализация в организме
Классификация по химическому строению
Биосинтез холестерола
Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА, поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.
Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов.
1. Синтез мевалоновой кислоты.
Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент гидроксиметил-глутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза), образующая мевалоновую кислоту.
2. Синтез изопентенилдифосфата. На этом этапе при использовании АТФ мевалоновая кислота трижды фосфорилируется. Затем промежуточный продукт декарбоксилируется и дефосфорилируется с получением изопентенилдифосфата.
3. После объединения трех молекул изопентенилдифосфата (если не считать промежуточных превращений) синтезируется фарнезилдифосфат.
4. Синтез сквалена происходит при связывания двух остатков фарнезилдифосфата.
5. После сложных реакций линейный сквален циклизуется в ланостерол.
6. Удаление лишних метильных групп, восстановление и изомеризация молекулы приводит к появлению холестерола.
Регуляция
· Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины): Ловастатин, Мевастатин ,Правастатин,Флувастатин ,Симвастатин, Аторвастатин
Биосинтез жирных кислот
Биосинтез жирных кислот наиболее активно происходит в цитозоле клеток печени, кишечника, жировой ткани в состоянии покоя или после еды.
Условно можно выделить 4 этапа биосинтеза:
1. Образование ацетил-SКоА из глюкозы, других моносахаров или кетогенных аминокислот.
2. Перенос ацетил-SКоА из митохондрий в цитозоль:
· может быть в комплексе с карнитином, подобно тому как переносятся внутрь митохондрии высшие жирные кислоты, но здесь транспорт идет в другом направлении,
· обычно в составе лимонной кислоты, образующейся в первой реакции ЦТК.
Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется АТФ-цитрат-лиазой до оксалоацетата и ацетил-SКоА.
Образование ацетил-SКоА из лимонной кислоты
Оксалоацетат в дальнейшем восстанавливается до малата, и последний либо переходит в митохондрии (малат-аспартатный челнок), либо декарбоксилируется в пируват малик-ферментом ("яблочный" фермент).
3. Образование малонил-SКоА из ацетил-SКоА.
Карбоксилирование ацетил-SКоА катализируется ацетил-SКоА-карбоксилазой, мульферментным комплексом из трех ферментов.
Образование малонил-SКоА из ацетил-SкоА
4. Синтез пальмитиновой кислоты.
Осуществляется мультиферментным комплексом "синтаза жирных кислот" (синоним пальмитатсинтаза) в состав которого входит 6 ферментов и ацил-переносящий белок (АПБ).
Ацил-переносящий белок включает производное пантотеновой кислоты – 6-фосфопантетеин (ФП), имеющий HS-группу, подобно HS-КоА. Один их ферментов комплекса, 3-кетоацил-синтаза, также имеет HS-группу в составе цистеина. Взаимодействие этих групп обусловливает начало и продолжение биосинтеза жирной кислоты, а именно пальмитиновой кислоты. Для реакций синтеза необходим НАДФН.
Регуляция
Скорость синтеза жирных кислот определяется как активностью регуляторного фермента - ацетил-КоА-карбоксилазы, так и зависит от ряда других факторов. Активность ацетил-КоА-карбоксилазы регулируется несколькими механизмами:
· после еды в абсорбтивный период под действием гормона инсулина активируется фермент фосфатаза, который переводит ацетил-КоАкарбоксилазу в дефосфорилированную активную форму. Цитрат активирует ассоциацию дефосфорилированных протомеров, и фермент становится активным .
· При голодании (под действием глюкагона) и при физической работе (под действием адреналина) фермент фосфорилируется и становится неактивным.
Инсулин не только активирует регуляторный фермент ацетил-КоАкарбоксилазу, но и индуцирует его синтез и синтез ряда других ферментов, участвующих в превращении продуктов катаболизма глюкозы в жирные кислоты. Поэтому длительное избыточное потребление углеводов активирует синтез жирных кислот и жиров, что ведет к ожирению;
Биосинтез триглицеридов
Синтез триацилглицеролов
(липогенез)
заключается в дефосфорилировании
фосфатидной кислоты, полученной из
глицерол-3-фосфата, и присоединении
ацильной группы.
Реакции синтеза ТАГ из фосфатидной кислоты
Если синтез ТАГ происходил в печени, то они эвакуируются из нее в ткани, имеющие на эндотелии своих капилляров липопротеинлипазу (транспорт ТАГ в крови). Транспортной формой служат ЛПОНП. Строго говоря, клеткам организма нужны только жирные кислоты, все остальные компоненты ЛПОНП не являются необходимыми.
Регуляция
43. Перекисное окисление липидов и его регуляция. Атерогенные липиды.
Под ПОЛ понимают окисление посредством присоединения двух атомов кислорода к углероду с образованием липидных перекисей, липидных перекисных радикалов и других соединений. Непосредственным субстратом ПОЛ могут быть ненасыщенные жирные кислоты, которыми богат липидный слой клеточных и субклеточных мембран.
Перекисное окисление липидов включает в себя несколько стадий:
1. Инициация.
· В момент инициации, например, гидроксил-радикалом атакуется метиленовая группа, расположенная между двойными связями, и выбивается атом водорода, восстанавливающий гидроксил-радикал до воды. Далее в жирной кислоте происходит перестановка двойной связи, смещение радикальной группы и взаимодействие ее с кислородом. В результате образуется липопероксильный радикал.
2. Развитие.
3. Разветвление.
· Дальнейшее взаимодействие полученного липопероксильного радикала с соседними жирными кислотами приводит к его нейтрализации и появлению новых липоперекисных радикалов, т.е. к развитию линейной цепной реакции с появлением новых окисленных жирных кислот.
· Кроме линейного развития, может происходить разветвление реакции за счет получения гидроперекисью электронов от каких-либо металлов или при воздействии излучения.