9. Вторичные мессенджеры. Образование и деградация. Их роль в развитии ответа клетки на лекарственные вещества.
Роль в развитии внутриклеточного ответа – см. вопрос 8.
10. Внутриклеточные рецепторы. Их участие в ответе клетки на лекарственные вещества.
Внутриклеточные рецепторы являются белками, регулирующими генную активность клетки. Они располагаются:
в цитоплазме и в мембране органелл. Цитоплазматические рецепторы обнаружены для стероидных гормонов, например, для глюко- и минералокортикоидов, андрогенов и прогестерона. Митохондрии имеют рецепторы к тиреоидным гормонам;
в ядре — ядерные рецепторы для тиреоидных гормонов, рецепторов для эстрогенов, витамина Д, ретиноевой кислоты.
Рецепторы для стероидных гормонов имеют 3 домена (части):
1) гормон-связывающий — для взаимодействия с лигандом;
2) ДНК-связывающий;
3) домен, активирующий транскрипцию.
Сигнальные молекулы для таких рецепторов гидрофобные и свободно диффундируют через плазмолемму, затем связываются с внутриклеточными белками-рецепторами. После этого изменяется конформация белка, происходит его активация, повышается сродство к ДНК. Такие гормон-рецепторные комплексы связываются со специфическими генами в ядре, и, регулируя их экспрессию, обеспечивают биосинтез ряда ферментов, изменяющих функциональное состояние клетки.
11. Биохимия холинергического синапса. Биосинтез, депонирование и выброс ацетилхолина, регуляторы этих процессов.
Характеристика холинэргического синапса:
По способу передачи возбуждения – химический синапс;
Медиатор синаптической передачи: моноамин – ацетилхолин.
Особенности ультраструктуры синапса:
1. Широкая синаптическая щель;
2. Наличие в синаптической бляшке синаптических пузырьков (везикул), заполненных химическим веществом, при помощи которого передается возбуждение;
3. В постсинаптической мембране имеются многочисленные хемочувствительные каналы (в возбуждающем синапсе-для Na+, в тормозном – для Cl-, K+);
4. Структурные элементы:
Пресинаптическое окончание – синаптическая бляшка, в везикулах которой содержится ацетилхолин;
Синаптическая щель, которая содержит фермент – ацетилхолинэстеразу;
Постсинаптическая мембрана, на которой расположены м- или н- холинорецепторы.
Биосинтез АХ
1.Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов из холина (синтезируется в печени) и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического фермента холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы -присутствует в теле нейрона, а именно в цитозоле, прикреплен к внутриклеточным мембранам).
2.Холин, ацетилкоэнзима А и фермент холин-ацетилтрансфераза поступают в нервное окончание путем аксонального транспорта, микротрубочки проходят по длине аксона, служат основными «дорожками» цитоскелета для транспортировки. Кинезин и динеин - моторные белки, которые перемещают грузы в антероградном (от тела нейрона к кончику аксона) и ретроградном (назад к телу нейрона) направлениях соответственно.
3.Избыток ацетилхолина расщепляется ацетилхолин-эстеразой.
4.Продукты гидролиза, холин и уксусная кислота, активно захватываются пресинаптической частью синапса и используются для повторного синтеза ацетилхолина.
Депонирование
В синаптических везикулах, которые фиксируются посредством протеина синапсина, локализованного на цитоплазматической поверхности каждой везикулы, к протеину спектрину, расположенному на волокнах F-актина цитоскелета.
Меньшая часть везикул связана специфическими протеинами с внутренней стороной пресинаптической мембраны посредством белка мембраны везикулы синаптобревина и белка пресинаптической мембраны синтаксина.
Выброс
Если потенциал действия достиг пресинаптической области и в пресинаптическом окончании концентрация Са2+ поднялась до необходимого уровня, то происходят следующие процессы:
Са+2 связывается с протеином, входящим в состав мембран везикул – синаптотагмином. Это приводит к тому, что мембрана везикулы раскрывается. Одновременно комплекс полипептида синаптофизина сливается с неиндефицированными протеинами пресинаптической мембраны. При этом возникает пора, через которую осуществляется регулируемый экзоцитоз, т.е. выход трансмиттера в синаптическую щель.
Повышенный уровень ионов Ca2+ в пресинаптическом окончании активирует Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу. В пресинаптическом окончании этот фермент фосфорилирует синапсин. После этого нагруженные трансмиттером везикулы освобождаются от цитоскелета и перемещаются на пресинаптическую мембрану.
После прекращения пресинаптического потенциала действия ионы Са2+ удаляются из пресинаптической области посредством активного ионного транспорта с участием Са2+-АТФазы и 3Na+/Ca2+-обменника.
После выброса медиатора в синаптическую щель, он диффундирует к постсинаптическим рецепторам. При взаимодействии рецептора и медиатора будет формироваться ответ. Далее будет происходить инактивация медиатора в синаптической щели, обратный захват медиатора или продуктов его деградации пресинаптическим окончанием.
