2. Метаболизм лекарственных веществ, его фазы, суть метаболических превращений в каждой фазе.
Метаболизм (биотрансформация) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма (превращение липофильных веществ в хорошо выводимые гидрофильные).
Происходит под влиянием микросомальных (связанных с микросомами гЭПР) ферментов печени - липофильные; и под влиянием немикросомальных ферментов (в цитозоле или митохондриях) - гидрофильные.
Виды метаболизма ЛВ (фазы):
-Несинтетические реакции (метаболическая трансформация)
-Синтетические реакции (конъюгация)
1) Метаболическая трансформация
Смысл - образование химически активных соединений
Реакции:
-ОВР
-гидролиз
2) Биосинтетические реакции
Смысл – присоединение к образование кфункциональным группировкам молекул лекарственного вещества или метаболитов остатков эндогенных соединений или высокополярных групп для образования хорошо выводимых конъюгатов, менее активных и токсичных чем лекарственное вещество (ксенобиотиков).
Реакции (конъюгация):
-глюкуронидная,
-сульфатная,
тиосульфатная,
-с аминокислотами,
-ацетилирование,
-метилирование,
-с углеводами
3. Биотрансформация как первая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме. Ферменты первой фазы метаболизма.
Суть – см. вопрос №2
1) Окислительно-восстановительные реакции
Окисление:
Происходит под влиянием ферментов монооксигеназ/оксидаз смешанных функций (основной компонент цитохром P-450-редуктаза и цитохром P-450-гемопротеин - связывает молекулы ЛВ и О2).
Ферменты:
Алкогольдегидрогеназа, альдегидоксидаза - участвуют в окислении спиртов и альдегидов, локализуются в растворимых фракциях ЦП.
Аминооксидазы (митохондрии).
Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью.
Может происходить под влиянием немикросомальных ферментов с субстратной специфичностью.
Восстановление:
При участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов.
2)Гидролиз
Осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях, при этом разрываются соответствующие связи.
Метаболиты могут быть более активными, чем исходные соединения - это свойство лежит в основе использования пролекарств (предшественников лекарств). Иногда могут быть более токсичными (ЛВ содержащие нитрогруппы).
4. Цитохром р-450, его свойства. Индукторы и ингибиторы цитохрома р-450
Цитохром Р450 – гемопротеин, основной белок микросомального окисления. Имеет много изоформ (разная избирательность к субстрату (к разным молекулам и участкам молекул), индуцируемых субстратом.
Цитохром Р450 взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в молекулу субстрата, способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, а другой – в молекулу воды.
Основные реакции:
окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы (метил, этил) при атомах N, O или S до альдегидной и ее отщеплением,
окисление (гидроксилирование) неполярных соединений с алифатическими цепями или ароматическими кольцами,
окисление спиртов до соответствующих альдегидов.
Работа цитохрома Р450 обеспечивается двумя ферментами:
НАДН-цитохром b5-оксидоредуктаза, содержит ФАД,
НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД.
Обе оксидоредуктазы получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентов и передают их на цитохром Р450. Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода. Получив еще один электрон, цитохром P450 осуществляет включение в состав гидрофобного субстрата первого атома кислорода (окисление субстрата). Одновременно происходит восстановление второго атома кислорода до воды.
Последовательность реакций гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р450
Индукторы
Активируют синтез цитохрома Р450 и транскрипцию соответствующих мРНК (снижают эффект лекарственных веществ):
1. Широкого спектра действия (стимулируют синтез цитохрома Р450, НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктазы и глюкуронилтрансферазы) - барбитураты, диазепам, карбамазепин
2. Узкого спектра действия (стимулируют одну из форм цитохрома Р450) – метилхолантрен, спиронолактон, этанол.
Ингибиторы
Связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема (эффект лекарственных веществ пролонгируется, усиливается):
1. Обратимые
прямого действия – угарный газ, антиоксиданты,
непрямого действия (влияют через промежуточные продукты своего метаболизма, образующие комплексы с цитохромом Р450) – эритромицин.
2. Необратимые ингибиторы – аминазин, прогестерон, оральные контрацептивы.
Также интерфероны, грейпфрутовый сок.