Заключение.

Первое описание больного ВКЛ в стране выполнено в 1976г сотрудниками нашего центра [1]. С этого времени проблема дифференциальной диагностики и поиск оптимальной тактики лечения ВКЛ привлекала внимание как гематологов-клиницистов, так и сотрудников научно-лабораторных подразделений [5,7].

К настоящему времени спектр клинико-лабораторных изменений, свойственных ВКЛ, и ответ на терапию позволяют прийти к выводу о гетерогенности этого заболевания, а это, в свою очередь, диктует необходимость анализа различий между отдельными формами ВКЛ и усовершенствования методов их лечения.

Нами проанализированы данные клинической картины и лабораторных методов исследования у 160 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом ВКЛ, наблюдавшихся в течение 12-летнего периода (с 1995 по 2007гг). Методы исследования включали морфологический анализ лимфоцитов крови и костного мозга, цитохимическое исследование лимфоцитов лейкоконцентрата или костного мозга на TRAP, гистологическое исследование биоптата костного мозга и селезенки, иммунофенотипирование лимфоцитов крови или костного мозга с определением как характерных для ВКЛ, так и дополнительных маркеров. При невозможности проведения иммунофенотипического исследования на начальном этапе диагностики выполняли иммуногистохимическое исследование биоптатов по блокам.

Мы выявили, что клинико-лабораторная характеристика типичной формы заболевания среди исследованной нами популяции больных ВКЛ в целом соответствовала известным литературным данным, в то время, как вариантная форма ВКЛ характеризовалась рядом отличий от литературных описаний. Так, мы выявили в два раза большую, чем в большинстве опубликованных исследований, частоту встречаемости вариантной формы заболевания, составившую в нашем исследовании 26% случаев. Кроме того, медиана возраста при вариантной форме заболевания в нашем исследовании (46 лет) была значительно ниже описываемой (71 год), мы реже отмечали выраженный лейкоцитоз, при этом в 33 % случаев обнаруживали лимфаденопатию, а в 22 % случаев выявляли моноклональную секрецию. Самое существенное отличие полученных нами лабораторных данных при вариантной форме ВКЛ касается особенностей иммуфенотипа – мы выявили, что считающееся характерным для большинства случаев вариантной формы отсутствие маркеров CD25 и НС2 и снижения частоты выявления CD103 и CD11с не подтвердилось в исследованной нами популяции. В нашем исследовании при вариантной форме болезни характерные для ВКЛ маркеры CD103, CD11с и НС2 присутствовали во всех случаях, и только CD25 выявлялся незначительно реже – в 86% случаев, при этом мы выявили более частое присутствие нетипичных для данной болезни CD23, CD10. Кроме того, при сравнении результатов лечения при разных формах ВКЛ, в отличие от известного ранее, мы не выявили существенных различий в эффективности применения альфа-интерферона и 2-CdA, а также различий в частоте развития рецидивов при этих двух формах заболевания.

При анализе возрастного состава исследованной популяции мы показали, что, хотя это заболевание диагностируется чаще в пожилом возрасте, больные ВКЛ молодого возраста (с дебютом заболевания в возрасте моложе 40 лет) составляют значительную группу – 26 %. Данные о частоте выявления ВКЛ у больных молодого возраста в зарубежных исследованиях отсутствуют. Не исключено, что большая частота выявления больных ВКЛ молодого возраста отчасти связана со статусом центрального гематологического учреждения, куда направляют с мест для уточнения диагноза пациентов со сколько-нибудь нетипичными проявлениями гематологических заболеваний, тем не менее, по данным изучения ВКЛ в нашем центре в 1985г и в работе из Онкологического центра РАМН, посвященной изучению эффективности α-Иф, выполненной в 1996г, указывается сходное количество больных в возрасте моложе 40 лет – 29 % и 21% [3,6]. В изученной отечественной и зарубежной литературе анализ особенностей проявления заболевания, длительность ремиссии и частота рецидивов у молодых больных ранее не был проведен.

Мы показали, что ВКЛ у больных молодого возраста, по сравнению со старшей возрастной группой, характеризуется большим преобладанием лиц мужского пола, большей частотой вариантной формы лейкоза, большей частотой абдоминальной лимфаденопатии, при обычной частоте и степени выраженности спленомегалии. При исследовании фенотипа у больных молодого возраста мы выявляли все характерные для ВКЛ CD-маркеры, однако дополнительно чаще обнаруживали CD10 и достоверно чаще – CD23. Течению ВКЛ у пациентов молодого возраста чаще сопутствовали тяжелые инфекционные осложнения с повышенной летальностью до 17 %. В этой же группе – больных ВКЛ молодого возраста – нами была выявлена статистически достоверно большая частота развития рецидивов при меньшей продолжительности ремиссии. Каких-либо параллелей с особенностями клиники и лабораторных данных, объясняющих это, мы пока не обнаружили.

При оценке эффективности лечения различных форм ВКЛ мы показали, что эффективность применения спленэктомии как первой линии лечения приводит к достижению стойких ремиссий у трети пациентов, независимо от формы заболевания, в то время, как применение спленэктомии при прогрессии болезни не дает стойкого эффекта. Применение α-Иф в нашем исследовании было эффективно при всех формах заболевания, однако частота достижения полных ремиссий у больных ВКЛ молодого возраста оказалась достоверно ниже. Терапия кладрибином также была эффективна при типичной, вариантной и «молодой» форме ВКЛ, однако, как указывалось выше, у больных ВКЛ молодого возраста статистически достоверно чаще выявлялись рецидивы, в том числе, ранние.

При анализе результатов применения кладрибина нами показано, что последовательная терапия 3-месячным курсом α-Иф с последующим применением 1 недельного курса кладрибина позволяет избежать основного проявления гематологической токсичности этой химиотерапии – агранулоцитоза, сохраняя при этом высокую эффективность лечения [7,8]. Проведенные исследования позволяют заключить, что, несмотря на высокую эффективность лечения ВКЛ препаратами нового поколения – аналогами пуринов, позволившую достигать полные ремиссии у большинства больных, а у остальных – стойкие частичные ремиссии, не требующие проведения поддерживающей терапии, надежды на исцеление заболевания, возникшие в 90е годы в начале применения этих препаратов, не оправдались. Последующими исследованиями было показано, что у всех больных с картиной полной и тем более частичной клинико-гематологической ремиссии выявляется минимальная остаточная болезнь в костном мозге. Таким образом, наличие минимальной остаточной болезни само по себе не может являться фактором риска развития рецидива заболевания. Длительное наблюдение за пациентами, получившими курс лечения кладрибином, показали, что рецидив волосатоклеточного лейкоза встречается в 26-39% случаев со средней длительностью ремиссии около 5 лет, без существенного различия в сроке и частоте развития рецидива у больных с полной и частичной ремиссией, с хорошим результатом повторного применения кладрибина. Наши наблюдения за 120 больными ВКЛ, получившими курс лечения кладрибином, согласуются с этими данными, за исключением выявленной нами повышенной частоты рецидивов среди молодых больных ВКЛ, часто с более короткой продолжительностью ремиссии. Таким образом, в заключение необходимо отметить, что именно группа больных ВКЛ молодого возраста является прогностически неблагоприятной и требует поиска дополнительных путей повышения эффективности терапии. Вероятно, методом продления ремиссии может быть присоединение к лечению ВКЛ, после лечения α-Иф и кладрибином, в группе риска – у пациентов молодого возраста – курса терапии моноклональными антителами (анти-CD22 или анти-CD20). Это обосновано литературными данными об эффективности этих моноклональных антител в ряде случаев при рецидивах и резистентности к стандартной терапии, однако долгосрочных результатов и, соответственно, выводов о преимуществах такого лечения пока еще не имеется. Эта работа нами начата, ожидаемые преимущества такой схемы лечения будут ясны после анализа достаточного числа случаев с длительным сроком наблюдения.