3.9.8.2. Физиология эритропоэза

Эритропоэз, или «творение эритроцитов», осуществляется, как уже отмечалось, в костном мозге. В норме клеточные элементы эритропоэза размножаются чрезвычайно интенсивно; за сутки в костном мозге образуется 210¹¹эритроидных клеток. При этом коммитированные эритроидные предшественники от момента образования из СКК претерпевают от 5 до 10 делений, превращаясь вначале в бурстобразующую единицу эритроцитов (БОЕэ, от словаburst– взрыв), а затем в колониеобразующую единицу эритроцитов (КОЕэ). Из КОЕэ, являющейся клеткой предшественницей эритроидного ряда, вначале появляется эритробласт, который через ряд промежуточных стадий (базофильный эритробластIпорядка, базофильный эритробласт IIпорядка, полихроматофильный эритробластIпорядка, полихроматофильный эритробласт IIпорядка, полихроматофильный нормобласт, оксифильный нормобласт) дает поколение юных эритроцитов, получивших наименованиеретикулоциты(молодые эритроциты, содержащие остатки эндоплазматической сети, РНК и митохондрий, или так называемую сетчато-нитчатую субстанцию). Из одного эритробласта в результате митозов появляется от 16 до 32 ретикулоцитов. Эритроцит, достигший стадии ретикулоцита, еще в течение суток находится в костном мозге, а затем поступает в кровоток, где за 50-70 часов превращается в молодой эритроцит илинормоцит. В крови здорового человека находится не более 1% ретикулоцитов (рис. 4).

По содержанию ретикулоцитов можно судить об интенсивности эритропоэза. Если их число превышает норму, то это свидетельствует о стимуляции эритропоэза, если оказывается сниженным – то о его нарушении.

Необходимо указать, что созревание проэритробластов до стадии ретикулоцита происходит при непосредственном контакте кроветворных клеток с макрофагами костного мозга. Последние не только участвуют в доставке железа в эритробласты, а также в выделении ростовых факторов, но и способствуют фагоцитозу выталкиваемых из оксифильных нормобластов ядер.

Следует заметить, что в костном мозге наряду с образованием эритроидных предшественников (общий эритропоэз) происходит и разрушение части клеток (неэффективный эритропоэз). Величина эффективного эритропоэзаопределяется числом эритроидных предшественников, достигших стадии зрелых эритроцитов.Под неэффективным эритропоэомпонимается не только разрушение части ядерных эритроидных предшественников в костном мозге, но и гибель функционально неполноценных эритроцитов. Неэффективный эритропоэз является одним из физиологически обусловленных механизмов регуляции эритрона в меняющихся условиях существования человеческого и животного организма и, следовательно, обеспечивает потребности в продукции эритроцитов.

3.9.8.3. Факторы, обеспечивающие эритропоэз

Для нормального эритропоэза, кроме действия микроокружения, необходимо наличие микроэлементов, гормонов, витаминов, ростовых факторов, интерлейкинов и специфических факторов эритропоэза – эритропоэтинов.

Железо. Для нормального эритропоэза в сутки требуется до 25 мг железа. Последнее поступает в костный мозг в основном при разрушении эритроцитов. Взрослому человеку для осуществления эритропоэза необходимо, чтобы с пищей и водой поступало не менее 12-15 мг железа в сутки. Однако из этого количества в кишечнике всасывается не более 1,0 мг, что компенсирует потери железа с калом, мочой и слущивающейся кожей. Железо откладывается в различных органах и тканях, главным образом в печени и селезенке. Это так называемое депо железа. Между депо и местами использования происходит постоянный обмен железа. Если железа в организм поступает недостаточно, то развивается железодефицитная анемия.

Всасыванию железа в кишечнике способствует аскорбиновая кислота, переводящая Fe³⁺в Fe²⁺, который сохраняет растворимость при нейтральных и щелочных pH. На участке слизистой тонкого кишечника имеется рецептор, облегчающий переход железа в клетки тонкого кишечника, а оттуда в плазму. В слизистой тонкого кишечника находится переносчик железа – белоктрансферрин– гликопротеин, относящийся к-глобулинам (образуется в печени) с молекулярной массой около 80000 Д, который может вступать в связь с Fe²⁺. Процесс же перехода железа из Fe²⁺в Fe³⁺происходит непосредственно в клетке. Молекула трансферрина связывает две молекулыFe²⁺и образует с ним комплекс. Трансферрин доставляет железо в клетки, имеющие трансферриновые рецепторы. На зрелых эритроцитах рецепторы к трансферрину практически отсутствуют, тогда как на эритробластах и ретикулоцитах их очень много. Так, ретикулоцит, способный синтезировать гемоглобин, может закреплять на своей поверхности до 50000 молекул трансферрина. Отщепление железа от молекулы трансферрина и его отдача в клетку – довольно сложный процесс, обеспечивающийся расходом энергии за счет распада АТФ. В эритробластах и ретикулоцитах железо используется на синтез гемоглобина.

В организме существует депо железа, к которому относится селезенка, костный мозг и печень. В клетках Fe³⁺соединяется с другим белком –ферритином. Последний содержится практически во всех тканях и является хранителем железа в клетке. Одна молекула ферритина способна связать до 4500 атомов железа. Кроме того, в макрофагах железо депонируется в виде гемосидерина, представляющего агрегаты частично денатурированного ферритина. Железо в соединении с ферритином может быть перенесено непосредственно от клеток хранения к клеткам предшественникам эритроцитов.

Важным компонентом эритропоэза является медь,которая непосредственно усваивается в костном мозге и принимает участие в синтезе гемоглобина. Если медь отсутствует, то эритроциты созревают лишь до стадии ретикулоцита. Медь катализирует образование гемоглобина, так как способствует включению железа в структуру гема. При недостатке меди плацдарм кроветворения в костном мозге сокращается, что приводит к развитию анемии.

Для эритропоэза необходимы и другие микроэлементы – кобальт, магний, марганец, селен, цинк и другие.

Для нормального эритропоэза требуются витамины, и в первую очередь витамин B₁₂ и фолиевая кислота, или витамин В₉. Эти витамины оказывают сходное взаимодополняющее действие. Витамин B₁₂ (внешний фактор кроветворения) синтезируется микроорганизмами, лучистыми грибками и некоторыми водорослями. Для его образования необходим кобальт. В организм человека витамин B₁₂поступает с пищей – особенно его много в печени, мясе, яичном желтке.

Для всасывания витамина B₁₂требуется внутренний фактор кроветворения, который носит наименованиегастромукопротеин. Это вещество является сложным комплексным соединением, состоящим из пептидов, образующихся при переходе пепсиногена в пепсин, и мукоидных веществ, секретируемых добавочными клетками желудка:

Активность гастромукопротеина определяется двумя реактивными группами, одна из которых входит в состав белковой части молекулы, осуществляя связывание с витамином B₁₂, а другая – в состав углеводной части, обеспечивая процесс всасывания витамина. Реактивная группа белковой части гастромукопротеина обеспечивает защиту витамина B₁₂от действия протеолитических ферментов и бактериальной флоры. Благодаря ей не происходит связывания витамина B₁₂другими белками.

При поступлении в желудок витамин B₁₂, содержащийся в пище, под действием соляной кислоты соединяется с так называемымR-белком, образуемым слюнными железами. Связывание же гастромукопротеина с витамином В₁₂происходит лишь в 12-перстной кишке, где имеется щелочная среда. В дальнейшем образовавшийся комплекс адсорбируется в подвздошной кишке с помощью специфического рецептора в присутствии ионов Са²⁺. Предполагается, что перенос в энтероцит осуществляется с помощью контрактильного белка, напоминающего актомиозин. Этот белок переносит комплекс в клетки тонкого кишечника. При переносе через эпителий, комплекс распадается на гастромукопротеин и витамин B₁₂, а последний, поступая в кровь, соединяется с белками переносчиками – транскобаламинами, синтезируемыми в печени. Основная масса витамина В₁₂откладывается в печени. Запасы его там настолько велики, что способны обеспечить процессы нормального кроветворения на протяжении от 1 года до нескольких лет. Однако постепенно они истощаются, что может привести к развитию анемии. По мере потребности витамин B₁₂из печени доставляется в костный мозг, где принимает участие в эритропоэзе.

Фолиевая кислота, или витамин B₉, является водорастворимым витамином, содержащимся во многих растительных продуктах, а также в печени, почках, яйцах. Она откладывается в печени и под влиянием витамина B₁₂и аскорбиновой кислоты переходит в активное соединение – фолиновую кислоту.

При дефиците витамина В₁₂и фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК и РНК, а также гемоглобина. Известно, что витамин В₁₂содержится в виде 2 форм: метилкобаламин и дезоксиаденозил-В₁₂. Последний участвует в метаболизме жирных кислот и принимает участие в образовании гема, а метилкобаламин – в метаболизме фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза ДНК.

Немаловажную роль в регуляции эритропоэза играют другие витамины группы B, а также железы внутренней секреции. Так, витамин В₆необходим для образования гема в эритробластах. Витамин В₂необходим для нормального течения окислительно-восстановительных процессов. При его дефиците развивается анемия.

Все гормоны, регулирующие обмен белков (соматотропный и тиреотропный гормоны гипофиза, гормон щитовидной железы – тироксин и др.) и кальция (парат-гормон, тиреокальцитонин), необходимы для нормального эритропоэза. Мужские половые гормоны (андрогены) слегка стимулируют эритропоэз, тогда как женские (эстрогены) – тормозят его, что обуславливает меньшее число эритроцитов у женщин по сравнению с мужчинами.

Цитокины. Особо важную роль в регуляции эритропоэза играют цитокины, и в первую очередь – специфический регулятор эритропоэза, получивший наименованиеэритропоэтина. Еще в 1906 году два французских ученых Карно и Дефлендер показали, что сыворотка из крови кроликов, перенесших кровопотерю, стимулирует эритропоэз. В дальнейшем было установлено, что эритропоэтины присутствуют в крови животных и людей, испытывающих гипоксию – недостаточное поступление к тканям кислорода. Это наблюдается при анемиях, подъеме на высоту, мышечной работе, при снижении парциального давления кислорода в барокамере, при тяжелых поражениях сердца и заболеваниях легких. В небольших концентрациях эритропоэтины обнаружены в крови здоровых людей, что позволяет считать их физиологическими регуляторами эритропоэза. Вместе с тем, при анемиях, сопровождающих заболевания почек, эритропоэтины отсутствуют, или их концентрация значительно снижается. В настоящее время известно, что эти вещества синтезируются и секретируются, в основном, перитубулярными клетками почки. Эритропоэтины образуются также макрофагами печени, селезенки, костного мозга.

Эритропоэтин является гликопротеидом с молекулярной массой 36000 Да. В то же время в Читинской медицинской академии установлено, что эритропоэтической активностью обладают полипептиды, молекулярная масса которых не превышает 10000 Да. В частности, подобные соединения обнаружены в костном мозге и эритроцитах.

Эритропоэтин оказывает действие непосредственно на клетки предшественники эритроидного ряда (БОЕэ и КОЕэ). Его функции сводятся к следующему: 1) ускоряет и усиливает переход БОЭэ в КОЕэ, а последние в эритробласты; 2) увеличивает число митозов клеток эритроидного ряда; 3) исключает один или несколько циклов митотических делений; 4) ускоряет созревание не делящихся клеток – нормобластов, ретикулоцитов; 5) увеличивает выход ретикулоцитов из костного мозга в общий кровоток; 6) усиливает синтез гемоглобина.

Значение эритропоэтина в процессе эритропоэза можно видеть на следующем примере. Эритроидные предшественники были добавлены к культуре костномозговых фибробластов. Однако в этих условиях их развитие не происходило. Как только к культуре был добавлен эритропоэтин, наступала быстрая пролиферация клеток предшественников эритроцитов, которые буквально втискивались в промежутки между фибробластами.

Наряду с эритропоэтинами в крови находятся также и ингибиторы эритропоэза. Они образуются в почках и печени. Под воздействием ингибиторов эритропоэза тормозится синтез гемоглобина и удлиняются сроки перехода одних форм молодых эритроцитов в другие.

Интенсивность эритропоэза у человека в значительной степени определяется соотношением эритропоэтинов и ингибиторов эритропоэза.

Следует заметить, что после образования БОЕэ на неё кроме эритропоэтина оказывают влияние IL-3и GM-СSF, благодаря чему она превращается в КОЕэ, переходящую под воздействием эритропоэтина в эритробласт.

Важная роль в эритропоэзе принадлежит ядерным факторам – GАТА-1 и NFE-2. Отсутствие ГАТА-1 полностью предотвращает образование эритроцитов, недостаток НФЭ-2 нарушает всасывание железа в кишечнике и синтез глобина.

Мы перечислили лишь основные соединения, влияющие на эритропоэз, ибо этот процесс до сих пор изучен недостаточно и роль многих ростковых факторов нуждается в уточнении.