3.10. Неспецифическая резистентность

Основное назначение лейкоцитов – участие в защитных реакциях организма против чужеродных агентов, способных нанести ему непоправимый вред. Различают специфическую защиту, или иммунитет и неспецифическую резистентность организма. Последняя в отличие от иммунитета направлена на уничтожение любого чужеродного агента и "работает" не через антигенные детерминанты. К неспецифической резистентности относится фагоцитоз и пиноцитоз, система комплемента, естественная цитотоксичность, действие интерферонов, лизоцима, b-лизинов и других гуморальных факторов защиты.

Важная роль в осуществлении неспецифической защиты и иммунитета принадлежит так называемым адгезивным молекулам, на функции которых мы считаем необходимым остановиться.

3.10.1. Адгезивные молекулы и их основные функции

Адгезия – жизненно необходимый процесс. Она не только создает контакт между клетками, но и обеспечивает целостность тканей, способствует миграции лейкоцитов и принимает участие в иммунном ответе. Между тем главной функцией адгезивных молекул является обеспечение контакта между клетками. В то же время эти молекулы при контакте клеток проводят дополнительный стимулирующий сигнал. Последний способен передаваться в 2-х направлениях: 1. Внутрь клетки через рецептор при его взаимодействии с лигандом, благодаря чему может наступать пролиферация клетки и секреция цитокинов; 2. Сигнал может передаваться изнутри клетки (например, при её активации фарболовыми эфирами) и, вызывая конформационные изменения самого адгезивного рецептора, повышать его сродство к лиганду. Более того, модулирующие сигналы при адгезии способны получать оба партнера: клетка, несущая рецептор, и клетка, несущая его лиганд.

Адгезивные молекулы делятся на 3 вида: интегрины, суперсемейство иммуноглобулинов и селектины.

Интегрины– это белки, находящиеся на мембране клеток и выполняющие роль клеточных рецепторов. Они тесно связаны с белками, составляющими скелет клетки, через которые проходит сигнал внутрь клеточной структуры. Интегрины состоят из двух субъединиц –и, причем на каждую субъединицуприходится несколько субъединиц. В настоящее время в семействе интегринов обнаружено более 20 молекул, имеющих непосредственное отношение к адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия. На лейкоцитах же экспрессированы адгезивные молекулы, лигандами для которых являются интегрины. Степень функциональной активности интегринов находится под постоянным контролем. В покое они не активны. Когда же под влиянием различных факторов (С5а,IL-8 и др.) осуществляется стимуляция лейкоцитов, происходит временное усиление их адгезии, в которой непосредственное участие принимают интегрины.

Суперсемейство иммуноглобулинов (таким названием оно удостоено потому, что по своему строению сходно с антителами или иммуноглобулинами) включает 3 молекулы, получившие наименованиеICAM 1, 2 и 3(Intercellular Adhesion Molecules). Все они служат лигандами (связками), то есть связующими молекулами для интегринов. Эта реакция осуществляется при обязательном участии молекулыLFA-1(антиген, ассоциированный с функцией лейкоцита), в результате чего происходит адгезия нейтрофилов. Остальные типы клеток могут адгезироваться к цитокинактивированным эндотелиальным клеткам через интегриныVLA-4(очень поздний антиген – Very Late antigen), представляющие собой рецепторы к ламинину, коллагену и другим белкам, находящимся на поверхности клетки, и к лигандамVCAM-1 (васкулярно-клеточная адгезивная молекула – Vascular Cell AdhesionMolecules). Последняя экспрессируется преимущественно на активированных эндотелиальных клетках.

Молекулы ICAM-1, 2 и 3 выполняют различные функции. Так, при миграции иммунокомпетентных клеток молекулаICAM-3играет важную роль в передаче сигнала (инициации иммунного ответа) от антигенпрезентирующей клетки (АПК) к лимфоцитам. В этой же ситуацииICAM-2 необходима для взаимодействия лейкоцита с невоспаленным, аICAM-1 – с воспаленным эндотелием. Кроме того,ICAM-1 обеспечивает взаимодействие премированных (распознавших Аг) лимфоцитов.

Установлено, что экспрессия ICAM-1важна для успешного цитолиза клеток-мишеней, ибо они, прежде чем подвергнуться уничтожению, обязательно должны быть адгезированы.

Наличие ICAM-1 является неотъемлемой частью таких классических иммунных реакций, как презентация антигена для В- и Т-лимфоцитов, движение лейкоцитов, киллинг, опосредованный лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и нейтрофилами.

Экспрессия ICAM-1необходима для миграции лейкоцитов в область воспаления, а также для цитолиза клеток, измененных в процессе вирусного инфицирования или новообразования. В то же время умеренная по выраженности и продолжительности экспрессияICAM-1играет важную роль в ликвидации воспаления. Следовательно, индукцияICAM-1 способствует восстановлению иммунного надзора и считается необходимой при иммунотерапии опухолей. Между тем, повышение концентрации мембраннойICAM-1усиливает разрушение тканей при аутоиммунных заболеваниях. И, наконец, эта молекула необходима для апоптоза самих лимфоцитов.

Молекулы ICAM-2 иICAM-3открыты сравнительно недавно, и пока еще мало что известно об их роли в течении патологических реакций. Предполагается, что они играют важную роль в костимуляции лимфоцитов.

Селектины включают в себя 3 гликопротеида, которые находятся на поверхности эндотелия (Е-селектин), тромбоцитов и эндотелия (Р-селектин) и лимфоцитов (L-cелектин). Все они обладают сходным строением – общим для всех них является наличие концевого лектина. Эти молекулы играют важную роль в доставке нейтрофила к очагу воспаления. Лигандами селектинов служат сиалилфукозилированные олигосахариды в составе многих гликопротеинов и гликолипидов мембран клеток, в том числе муциноподобные молекулы. К последним, в частности, относится мукоидный адрессин – клеточная адгезионная молекула (МаdСAM-1), которая за счет взаимодействия сL-селектином лимфоцитов обеспечивает возврат этих клеток в мукозноассоциированную лимфоидную ткань.

Е-селектинпоявляется на эндотелии лишь после того, как на него подействуетIL-1 и TNF.

Р-селектинвыявляется на поверхности тромбоцитов или эндотелия под воздействием гистамина и тромбина. Реакция эта кратковременная. В состоянии покоя он находится во внутриклеточных тельцах.

L-селектинпостоянно находится на поверхности лимфоцитов, но он способен в течение короткого времени выделяться в окружающую среду и оказывать влияние на передвижение нейтрофилов.

Все селектины участвуют в прикреплении нейтрофилов к эндотелию посредством их адгезии к специфической связывающей молекуле (лиганду), которая располагается на поверхности нейтрофила. Если этот лиганд отсутствует, а подобные состояния встречаются в клинике, то такие люди часто подвержены инфекционным и воспалительным заболеваниям.