3.14.2.2.2. Переход фибриногена в фибрин

Третья стадия процесса свертывания крови – переход фибриногена в фибрин – включает 3 этапа. На первом из них под влиянием фактора IIa от фибриногена отщепляются 2 фибринпептида А и 2 фибринпептида В, в результате чего образуются фибрин-мономеры. На втором этапе, благодаря процессу полимеризации, формируются вначале димеры и олигомеры фибрина, трансформирующиеся в дальнейшем в волокна фибрина – протофибриллы легко растворимого фибрина, или фибринаs(soluble), быстро лизирующегося под влиянием протеаз (плазмина, трипсина). В процесс образования фибрина вмешивается фактор XIII (фибриназа, фибринстабилизирующий фактор), который после активации тромбином в присутствии Ca²⁺прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, благодаря чему появляется труднорастворимый фибрин, илифибринi(insoluble). В результате этой реакции сгусток становится резистентным к мочевине и фибринолитическим (протеолитическим) агентам и плохо поддается разрушению (рис. 28).

Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется (наступает ретракция) и прочно закупоривает поврежденный сосуд.

3.14.2.3. Естественные антикоагулянты

Несмотря на то, что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественные антикоагулянты,и фибринолитического звена системы гемостаза.

Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичныеантикоагулянтывсегда присутствуют в циркуляции,вторичные– образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе формирования и растворения фибринового сгустка.

Первичные антикоагулянты можно разделить на 3 основные группы: 1) обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием (антитромбопластины); 2) связывающие тромбин (антитромбины) и 3) предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы самосборки фибрина).

К антитромбопластинам, в первую очередь,относится ингибитор внешнего пути свертывания(TFPI). Установлено, что он способен блокировать комплекс факторовIII+VII+Ха+Са²⁺, благодаря чему предотвращается образование протромбиназы по внешнему механизму. Недавно обнаружен еще один ингибитор внешнего пути образования протромбиназы, получивший наименованиеTFPI₂(анексинV), однако он обладает меньшей активностью, чемTFPI.

К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы, относятся витамин-К-зависимые протеины С, S (PrC, PrS)и особый белок, синтезируемый эндотелием, –тромбомодулин. Под воздействием тромбомодулина и связанного с ним тромбинаPrCпереходит в активное состояние (PrCa), чему способствует кофакторPrS. PrCaразрезает пополам факторы V и VIII и тем самым препятствует образованию протромбиназы по внутреннему пути и переходу протромбина в тромбин.

Недавно появились сообщения, что PrSспособен связывать фактор Ха. Эта реакция не зависит от фосфолипидной поверхности и усиливается в присутствииPrC.

Одним из ведущих антикоагулянтов является белок антитромбин III (A-III), имеющий молекулярную массу (ММ) 58 кДа. СамостоятельноA-IIIобладает слабым антикоагулянтным действием. В то же время он способен образовывать комплекс с сульфатированным полисахаридом гликозамингликаномгепарином(Г) –A-III+Г. Этот комплекс связывает факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, калликреин и плазмин. Существует высокомолекулярный гепарин (нефракционированный) с ММ от 25 до 35 кДа и низкомолекулярный гепарин с ММ менее 5 кДа. Последний в меньшей степени нуждается во взаимодействии с A-III и нейтрализует преимущественно фактор Xa, ибо его цепочка мала и «не дотягивается» дотромбина.Низкомолекулярный Г в большей степени, чем высокомолекулярный, способствует высвобождению из эндотелияTFPI, благодаря чему его антикоагулянтная активность возрастает. Следует также заметить, что низкомолекулярные гепарины ингибируют прокоагулянтную активность поврежденного эндотелия и некоторых протеаз, выделяемых гранулоцитами и макрофагами (рис. 29).

За последнее время появились сообщения о наличии еще одного антикоагулянта – белка антитромбинаII, однако его активность уступает A-III.

Важным ингибитором свертывания является кофактор гепарина II, связывающего тромбин. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином.

Ингибитором тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa и плазмина является₁-антитрипсин. Слабым ингибитором тромбина, калликреина и плазмина служит₂-макроглобулин.

К первичным антикоагулянтам следует также отнести аутоантителак активнымфакторам свертывания крови(IIa, Xa и др.), которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающиерецепторы») к активированным факторам свертывания крови. Однако их роль в условиях нормы и патологии пока еще далека от окончательного выяснения.

Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдрома.

К вторичным антикоагулянтам относятся "отработанные" факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.

Таблица 8

Основные естественные антикоагулянты

Первичные

Антитромбин III	a2-глобулин. Синтезируется в печени. Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, факторов Xa, IXa, XIa, XIIa, калликреина и в меньшей степени – плазмина и трипсина. Плазменный кофактор гепарина.
Гепарин	Сульфатированный полисахарид. Трансформирует антитромбин III из прогрессивного в антикоагулянт немедленного действия, значительно повышая его активность. Образует комплексы с тромбогенными белками и гормонами, обладающие антикоагулянтным и неферментативным фибринолитическим действием.
Кофактор гепарина II	Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина.
a2-антиплазмин	Белок. Ингибирует действие плазмина, трипсина, хемотрипсина, калликреина, фактора Xa, урокиназы.
a2-макроглобулин	Слабый прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина.
a1-антитрипсин	Ингибитор тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa, трипсина и плазмина.
С1-эстеразный ингибитор или ингибитор комплемента I	a2-нейроаминогликопротеид. Инактивирует калликреин, предотвращая его действие на кининоген, факторы XIIa, IXa, XIa и плазмин.
TFPI	Ингибирует комплекс ТF+VIIa+Xа.
TFPI2 или анексин V	Образуется в плаценте. Ингибирует комплекс ТF+VIIa +Xа.
Протеин С	Витамин-К-зависимый белок. Образуется в печени и в эндотелии. Обладает свойствами сериновой протеазы. Инактивирует факторы Va и VIIIa и стимулирует фибринолиз.
Протеин S	Витамин-К-зависимый белок, образуется эндотелиальными клетками. Усиливает действие протеина С.
Тромбомодулин	Гликопротеин, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Кофактор протеина С, связывается с фактором IIa и инактивирует его.
Ингибитор самосборки фибрина	Полипептид, образуется в различных тканях. Действует на фибринмономер и полимер.
"Плавающие" рецепторы	Гликопротеиды, связывают факторы IIa и Xa, а возможно и другие сериновые протеазы. Значение в норме и патологии мало изучено.
Аутоантитела к активным факторам свертывания	Находятся в плазме, ингибируют факторы IIa, Xa и др. Значение в норме мало изучено.

Вторичные, образующиеся в процессе протеолиза

(при свертывании крови, фибринолизе и т.д.)

Антитромбин I	Фибрин. Адсорбирует и инактивирует тромбин.
Дериваты (продукты деградации) протромбина	Ингибирует факторы Xa, Va.
Фибринопептиды	Продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор IIa.
Продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего), ПДФ	Нарушают полимеризацию фибринмономера, блокируют фибриноген и фибринмономер (образуют с ними комплексы), ингибируют факторы IXа, IIa, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.