2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Флударабина фосфат	611
ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)	Раствор сравнения (а). 20 мг ФСО флуда-
Белый или почти белый кристаллический	рабина фосфата растворяют с помощью уль-
порошок. Гигроскопичен.	тразвука в 50 мл воды Р и доводят до объема
Малорастворим в воде, легкорастворим в	100,0 мл этим же растворителем.
диметилформамиде, очень мало растворим в	Раствор сравнения (b). 20 мг испытуемого
этаноле.	образца растворяют с помощью ультразвука в
ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)	20 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводо-
	родной, нагревают при температуре 80°С в тече-
Абсорбционная спектрофотометрия в ин-	ние 15 мин, охлаждают до комнатной температу-
фракрасной области (2.2.24).	ры, перемешивают и доводят водой Р до объема
Сравнение: ФСО флударабина фосфата #	100,0 мл.
или спектр, представленный на рисунке 1.	Раствор сравнения (с).1,0 мл раствора
ИСПЫТАНИЯ	сравнения (а) доводят водой Р до объема
	100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
Раствор S. 50 мг испытуемого образца раст-	водой Р до объема 20,0 мл.
воряют с помощью ультразвука в 5,0 мл диме-	Контрольный раствор. 0,02 М раствор кис-
тилформамида Р.	лоты хлористоводородной.
Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен	А. Раноэлюирующиеся примеси.
быть прозрачным.	Условия хроматографирования:
Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора	– колонка длиной 0,15 м и внутренним диа-
S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)5.	метром 4,6 мм, заполненная силикагелем окта-
Удельное оптическое вращение (2.2.7): от	децилсилильным эндкепированным для хрома-
+10,0 до +14,0 в пересчете на безводное веще-	тографии Р с размером частиц 5 мкм;
ство. 0,100 г испытуемого образца растворяют	– подвижная фаза: метанол Р — раствор
с помощью ультразвука в воде Р и доводят до	1,36 г/л калия дигидрофосфата Р (60:940, об/об);
объема 20,0 мл этим же растворителем.	– скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;
Сопутствующие примеси. Жидкостная	– спектрофотометрический детектор,
хроматография (2.2.29): определение прово-	длины волн — 260 нм и 292 нм;
дят методом внутренней нормализации. Рас-	– объем вводимой пробы: 10 мкл; записыва-
творы готовят непосредственно перед ис-	ют хроматограммы при 260 нм;
пользованием.	– время хроматографирования: 4,5-крат-
Испытуемый раствор. 20 мг испытуемо-	ное время удерживания основного пика на хро-
го образца растворяют с помощью ультразвука	матограмме испытуемого раствора.
в 50 мл воды Р и доводят до объема 100,0 мл	Идентификация пиков примесей: иденти-
этим же растворителем.	фицируют пики примесей, сравнивая хромато-

Пропускание

100

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО флударабина фосфата.

612	Государственная фармакопея Республики Беларусь
граммы раствора сравнения (а) и испытуемого		Относительное удерживание (по отноше-
раствора с хроматограммой, представленной на		нию к флударабина фосфату; время удержива-
рисунке 2. Дополнительно записывают хромато-		ния — около 2,5 мин): примесь D — около 1,5;
граммы испытуемого раствора и раствора срав-		примесь Е — около 1,9; примесь G — около 2,2;
нения (а) при 292 нм и идентифицируют пики		примесь Н — около 2,4; примесь F — около 2,5.
примесей А и В, коэффициент отклика которых		Пригодность хроматографической систе-
намного выше, чем при 260 нм.		мы: раствор сравнения (а):
Относительное удерживание (по отноше-		– коэффициент разделения пиков: не
нию к флударабина фосфату; время удержива-		менее 2,0 (Hp — высота пика примеси G относи-
ния — около 9 мин): примесь А — около 0,26; при-		тельно базовой линии; Hv — расстояние между
месь В — около 0,34; примесь С — около 0,42.		базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
Пригодность хроматографической систе-		ляющей пики примеси G и примеси Н).
мы: раствор сравнения (b) при 292 нм:		Предельное содержание примесей (для рас-
– разрешение: не менее 2,0 между пиками		чета содержания примесей умножают площади
примеси А и примеси В.		пиков на соответствующие поправочные коэф-
Предельное содержание примесей (для рас-		фициенты: для примеси D — 0,5; для примеси
чета содержания примесей умножают площади		E — 0,6; для примеси F — 1,8):
пиков на соответствующие поправочные коэф-		– примесь D: не более 0,1%;
фициенты: для примеси А — 4,0; для примеси		– примесь E: не более 0,2%;
В — 2,5; для примеси С — 1,9): при 260 нм:		– примесь F: не более 0,2%;
– примесь А: не более 0,8%;		– любая другая примесь, элюирующаяся
– примесь В: не более 0,2%;		после флударабина фосфата: не более 0,1%.
– примесь С: не более 0,4%;		На хроматограмме испытуемого раствора
– любая другая примесь, элюирующаяся		не учитывают пики с площадью менее площа-
перед флударабина фосфатом: не более 0,1%.		ди основного пика на хроматограмме раствора
На хроматограмме испытуемого	раствора	сравнения (с) (0,05%) и пики, элюирующиеся до
не учитывают пики с площадью менее площа-		пика флударабина фосфата.
ди основного пика на хроматограмме раствора		Сумма примесей, элюирующихся в испы-
сравнения (с) (0,05%) и пики, элюирующиеся		тании А перед флударабина фосфатом, кроме
после пика флударабина фосфата.		примесей А, В и С, и примесей, элюирующихся
		в испытании В после флударабина фосфата,
		кроме примесей D, Е и F: не более 0,5%.
		Сумма всех примесей, элюирующихся в ис-
		пытании А перед флударабина фосфатом, и
		всех примесей, элюирующихся в испытании В
		после флударабина фосфата: не более 2,0%.

1. Примесь А; 2. примесь В; 3. примесь С.

Рисунок 2. Хроматограмма раствора сравнения (а) при 260 нм (см. испытание А).

В. Поздноэлюирующиеся примеси.

Условия хроматографирования описаны в	1. Примесь D; 2. примесь Е; 3. примесь G; 4. примесь Н;
испытании А со следующими изменениями:	5. примесь F.
– подвижная фаза: метанол Р — раствор	Рисунок 3. Хроматограмма раствора сравне-
1,36 г/л калия дигидрофосфата Р (200:800, об/об);	ния (а) при 260 нм (см. испытание В).
– спектрофотометрический детектор,	Этанол (2.4.24, система А). Не более 1,0%.
длина волны 260 нм;
– объем вводимой пробы: 10 мкл;	Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не
– время хроматографирования: 8-кратное	более 0,002% (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
время удерживания основного пика на хромато-	ца растворяют при нагревании в 10 мл воды Р,
грамме испытуемого раствора.	охлаждают, прибавляют раствор аммиака Р до
Идентификация пиков примесей: идентифи-	слабощелочной реакции по лакмусовой бумаге,
цируют пики примесей, сравнивая хроматограммы	доводят до рН 3,0—4,0 кислотой уксусной раз-
раствора сравнения (а) и испытуемого раствора с	веденной Р и разводят водой Р до объема 20 мл.
хроматограммой, представленной на рисунке 3.	12 мл полученного раствора должны выдержи-

Флуконазол

613

вать испытание на тяжелые металлы. Эталон го-

товят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Вода (2.5.12). Не более 3,0%. К 0,200 г испытуемого образца (размолотого до очень мел-

кого порошка) прибавляют 15 мл метанола Р и

перемешивают на магнитной мешалке с в течение 15 с перед титрованием.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12,

2.6.13, 5.1.4). Флударабина фосфат в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как указано в испытании «Сопутствующие примеси. Испытание А», со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. 24,0 мг испытуемо-

го образца растворяют с помощью ультразвука

в 50 мл воды Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 25,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения. 24,0 мг ФСО флударабина фосфата растворяют с помощью ультразвука в 50 мл воды Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 25,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до

объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–спектрофотометрический детектор, длина волны 260 нм;

–объем вводимой пробы: 10 мкл.

Содержание C10H13FN5O7P рассчитывают с учетом содержания флударабина фосфата в

ФСО флударабина фосфата.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E, F, G.

Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/ неспецифицированных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования):. H, I, J.

NH2

N

N

R1 N N

O

R4

O

R2

OR3

А. R1 = R2 = ОН, R3 = H, R4 = РО3Н2: 6-Амино- 9-(5-О-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-9Н- пурин-2-ол.

С. R1 = F, R2 = ОН, R3 = R4 = РО3Н2: 9-(3,5-Ди-О-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-2- фтор-9Н-пурин-6-амин.

E.R1 = F, R2 = ОН, R3 = R4 = Н: 9-β-D- Арабинофуранозил-2-фтор-9Н-пурин-6-амин.

F.R1 = О-С2Н5, R2 = ОН, R3 = Н, R4 = РО3Н2: 2-Этокси-9-(5-О-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-

9Н-пурин-6-амин.

G.R1=F,R2=Cl,R3=Н,R4=РО3Н2:9-(2-Хлор- 2-дезокси-5-О-фосфон-β-D-арабинофуранозил)- 2-фтор-9Н-пурин-6-амин.

I.R1=NH2,R2=ОН,R3=Н,R4=РО3Н2:9-(5-О-Фосфон- β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2,6-диамин.

J. R1=ОСН3,R2=ОН,R3=Н,R4=РО3Н2:2-Ме- токси-9-(5-О-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-

9Н-пурин-6-амин.

NH2

H

N

N

R N N

В. R = ОН: 6-Амино-7Н-пурин-2-ол.

D. R = F: 2-Фтор-7Н-пурин-6-амин.

NH2

N

N

F N N

O

O

OH

H. 9-(2,5-Ангидро-β-D-арабинофуранозил)- 2-фтор-9Н-пурин-6-амин.

ФЛУКОНАЗОЛ

Fluconazolum

FLUCONAZOLE

F

	F
	N
	HO
	N
	N
	N
	N
	N
C13H12F2N6O	М.м. 306,3

614	Государственная фармакопея Республики Беларусь
ОПРЕДЕЛЕНИЕ		Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемого
Флуконазол содержит не менее 99,0% и не		образца растворяют в подвижной фазе, при не-
более 101,0% 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-		обходимости с помощью ультразвука, и доводят
1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола в пересчете на		до объема 10,0 мл этим же растворителем.
сухое вещество.		Раствор сравнения (а). 5,0 мл испытуемого
ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)		раствора доводят подвижной фазой до объема
		100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
Белый или почти белый кристаллический		подвижной фазой до объема 10,0 мл.
порошок. Гигроскопичен.		Раствор сравнения (b). 5 мг ФСО флукона-
Малорастворим в воде, легкорастворим в		зола для идентификации пиков (содержит при-
метаноле, растворим в ацетоне.		месь А) растворяют в подвижной фазе, при не-
Обладает полиморфизмом (5.9).		обходимости с помощью ультразвука, и доводят
ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)		до объема 10 мл этим же растворителем.
		Раствор сравнения (с). 3,0 мг ФСО флу-
Абсорбционная спектрофотометрия в ин-		коназола примеси В растворяют в подвижной
фракрасной области (2.2.24).		фазе, при необходимости с помощью ультразву-
Сравнение: ФСО флуконазола # или спектр,		ка, и доводят до объема 100,0 мл этим же раст-
представленный на рисунке 1.		ворителем.
Если полученные спектры отличаются, то		Раствор сравнения (d). 2,0 мг ФСО флуко-
испытуемый образец и ФСО флуконазола раст-		назола примеси С растворяют в подвижной фазе
воряют по отдельности в минимальном количе-		и доводят до объема 20,0 мл этим же раствори-
стве метиленхлорида Р, выпаривают на водя-		телем. К 1,0 мл полученного раствора прибавля-
ной бане до сухих остатков, которые используют		ют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят под-
для получения новых спектров.		вижной фазой до объема 10,0 мл.
ИСПЫТАНИЯ		Условия хроматографирования:
		– колонка длиной 0,15 м и внутренним диа-
Раствор S. 1,0 г испытуемого образца раст-		метром 4,6 мм, заполненная силикагелем окта-
воряют в метаноле Р и доводят до объема 20 мл		децилсилильным для хроматографии Р1 с раз-
этим же растворителем.		мером частиц 5 мкм;
Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен		– температура: 40°С;
быть прозрачным.		– подвижная фаза: ацетонитрил Р — раст-
Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S		вор 0,63 г/л аммония формиата Р (14:86, об/об);
должен быть бесцветным.		– скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;
Сопутствующие примеси.	Жидкостная	– спектрофотометрический детектор,
хроматография (2.2.29).		длина волны 260 нм;

Пропускание

100

95

90

85

80

75

70

65

60

55

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО флуконазола.

Флуконазол

615

–объем вводимой пробы: 20 мкл;

–время хроматографирования: 3,5-крат-

ное время удерживания флуконазола.

Идентификация пиков примесей: идентифицируют пик примеси A, используя хроматограмму раствора сравнения (b) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО флуконазола для идентификации пиков; идентифицируют пик приме-

си В, используя хроматограмму раствора сравнения (с); идентифицируют пик примеси С, используя хроматограмму раствора сравнения (d).

Относительное удерживание (по отноше-

нию к флуконазолу; время удерживания — около

11 мин): примесь В — около 0,4; примесь А — около 0,5; примесь С — около 0,8.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (d):

–разрешение: не менее 3,0 между пиками примеси С и флуконазола.

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 0,4%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика,

соответствующего примеси А, не должна превышать 0,8 площади основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (b);

–примесь В (не более 0,3%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси В, не должна превы-

шать площадь основного пика на хроматограм-

ме раствора сравнения (с);

–примесь С (не более 0,1%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси С, не должна превы-

шать площадь соответствующего пика на хрома-

тограмме раствора сравнения (d);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и

пиков примесей А, В и С, не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–сумма примесей (не более 0,6%): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 1,2-кратную площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-

щади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (а) (0,05%).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод В). Не более 0,001% (10 ppm). 2,0 г испытуемого об-

разца растворяют в смеси из 15 объемов воды Р

и85 объемов метанола Р и доводят до объема

20,0 мл этой же смесью растворителей. 12 мл

полученного раствора должны выдерживать ис-

пытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца

сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12,

2.6.13, 5.1.4). Флуконазол в условиях испытания

обладает фунгицидным действием. Посев на питательные среды № 1 и № 3 проводят из разве-

дения 1:10, на питательную среду № 2 — из раз-

ведения 1:100.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,125 г испытуемого образца растворяют в

60 мл кислоты уксусной безводной Р и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной потенциоме-

трически (2.2.20).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 15,32 мг C13H12F2N6O.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С. Другие обнаруживаемые примеси (следую-

щие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем

или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/неспецифицированных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): D, E, F, G, H, I.

		F
	N	F
		HO
	N	и энантиомер
	N
		N

NN

А.(2RS)-2-(2,4-Дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триа- зол-1-ил)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол.

N N

N

F

N

HO

N

N

N

N

N

В. 2-[2-Фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]- 1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол.

616	Государственная фармакопея Республики Беларусь

N N

N

N

N

N

С. 1,1’-(1,3-Фенилен)ди-1Н-1,2,4-триазол.

F

N

HO

N

N

N

N

N

D. 2-(4-Фторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)пропан-2-ол.

N F

N

N

F

и энантиомер

O

CH3

E. 1-[(6RS)-4,6-дифтор-6-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)циклогекса-1,4-диенил]этанон.

		F
	F
	N
	HO	и энантиомер
	N
	N
		R

F. R = ОН: (2RS)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4- ил)пропан-1,2-диол.

H. R = Br: (2RS)-1-Бром-2-(2,4-дифтор- фенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(4Н-1,2,4- триазол-4-ил)пропан-2-ол.

F	O
	N	и энантиомер
F	N	SO3H
	N

G. [3-[[(2RS)-2-(2,4-Дифторфенил)оксиран- 2-ил]метил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метансуль- фоновая кислота.

		F
	H2N	F
	N
		HO
	N	и энантиомер
	N

N

N

N

I. 4-Амино-1-[(2RS)-2-(2,4-дифторфенил)-2- гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4Н- 1,2,4-триазолий.

ФЛУОЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД (# СИНАФЛАН)

Fluocinoloni acetonidum

FLUOCINOLONE ACETONIDE

		O
	H	CH3	OH
			CH3
	HO	O
	CH H		O CH3
	3
		H

FH

O

HF

C24H30F2O6

М.м. 452,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Флуоцинолона ацетонид содержит не менее

97,0% и не более 103,0% 6α,9-дифтор-11β,21-

дигидрокси-16α,17-(1-метилэтилидендиокси) прегна-1,4-диен-3,20-диона в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Практически нерастворим в воде, раство-

рим в ацетоне и в этаноле. Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО флуоцинолона ацетонида # или спектру, представленному на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то испытуемый образец и ФСО флуоцинолона ацетонида растворяют по отдельности в минимальном количестве этанола Р и выпаривают до сухих остатков, которые используют для получе-

ния новых спектров.

В. Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси». На хроматограмме раствора сравнения (b) основной пик соответствует по времени удерживания пику ФСО флуоцинолона ацетонида на хроматограмме раствора сравнения (а).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От +100 до +104 в пересчете на сухое вещество.

0,100 г испытуемого образца растворяют в этаноле Р и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29). Испытание проводят с защитой от света.

Флуоцинолона ацетонид (# синафлан)	617
Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуемого	Предельное содержание примесей:
образца растворяют в ацетонитриле Р и дово-	– любая примесь: на хроматограмме испы-
дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.	туемого раствора площадь любого пика, кроме
Раствор сравнения (а). 2,5 мг ФСО флуоци-	основного, не должна превышать площадь
нолона ацетонида и 2,5 мг триамцинолона аце-	основного пика на хроматограмме раствора
тонида Р растворяют в 45 мл ацетонитрила Р	сравнения (b) (1%), и площадь только одного
и доводят водой Р до объема 100,0 мл.	из таких пиков может превышать 0,5 площа-
Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого	ди основного пика на хроматограмме раствора
раствора доводят ацетонитрилом Р до объема	сравнения (b) (0,5%);
100,0 мл.	– сумма примесей (не более 2,5%): на хро-
Условия хроматографирования:	матограмме испытуемого раствора сумма пло-
– колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-	щадей всех пиков, кроме основного, не должна
метром 4,6 мм, заполненная силикагелем окта-	превышать 2,5-кратную площадь основного пика
децилсилильным, деактивированным по отно-	на хроматограмме раствора сравнения (b).
шению к основаниям, эндкепированным для хро-	На хроматограмме испытуемого раствора
матографии Р с размером частиц 5 мкм;	не учитывают пики с площадью менее 0,05 пло-
– подвижная фаза: смешивают 450 мл аце-	щади основного пика на хроматограмме раст-
тонитрила Р с 500 мл воды Р, выдерживают до	вора сравнения (b) (0,05%).
установления равновесия, доводят водой Р до	Потеря в массе при высушивании (2.2.32).
объема 1000,0 мл и перемешивают;	Не более 1,0%. 1,000 г испытуемого образца
– скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;	сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.
– спектрофотометрический детектор,	# Остаточные количества органических
длина волны 238 нм;	растворителей (2.4.24). Испытуемый образец
– объем вводимой пробы: 20 мкл;	должен выдерживать требования статьи (5.4).
– время хроматографирования: 4-кратное	# Микробиологическая чистота (2.6.12,
время удерживания флуоцинолона ацетонида.	2.6.13, 5.1.4). Флуоцинолона ацетонид в услови-
Времена удерживания: триамцинолона аце-	ях испытания не обладает антимикробным дей-
тонид — около 8,5 мин; флуоцинолона ацето-	ствием.
нид — около 10 мин.	КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Пригодность хроматографической систе-
мы: раствор сравнения (а):	Испытание проводят с защитой от света.
— разрешение: не менее 3,0 между пиками	50,0 мг испытуемого образца растворяют в
триамцинолона ацетонида и флуоцинолона аце-	96% спирте Р и доводят до объема 50,0 мл этим
тонида.	же растворителем. 2,0 мл полученного раствора

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО флуоцинолона ацетонида в дисках с калия бромидом Р.

618	Государственная фармакопея Республики Беларусь

доводят 96% спиртом Р до объема 100,0 мл.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) полу-

ченного раствора в максимуме при 238 нм.

Содержание С24Н30F2O6 рассчитывают с

учетом удельного показателя поглощения, рав-

ного 355.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

HCH3 R

HO	O	CH3
CH3 H		O CH3
	H

FH

O

HF

A.R= CO-CO2H: 6α,9-Дифтор-11β-гидрокси-

16α,17-(1-метилэтилидендиокси)-3,20- диоксопрегна-1,4-диен-21-овая кислота.

B.R = CO2H: 6α,9-Дифтор-11β-гидрокси-

1 6 α , 1 7 - ( 1 - м е т и л э т и л и д е н д и о к с и ) - 3 -

оксоандроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота.

D.R = CO-CH=O: 6α,9-Дифтор-11β-гидрокси- 16α,17-(1-метилэтилидендиокси)-3,20-диоксо-

прегна-1,4-диен-21-аль.

	O
H	CH3	OH
HO		OH
CH3	H	OH
		H

FH

O

HF

C.6α,9-Дифтор-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-

прегна-1,4-диен-3,20-дион (флуоцинолон).

		O
		CH3	OH
	H		CH3
		O
	CH3 O		O CH3
		H
	H	H

O

HF

E.9,11β-Эпокси-6α-фтор-21-гидрокси-16α,17-(1-

метилэтилидендиокси)-9β-прегна-1,4-диен-3,20-

дион.

	O		R'
H	CH3		O
			CH3
R		O
CH3 H			O CH3
		H

HH

O

HF

F.R = R′ = H: 6α-Фтор-21-гидрокси-16α,17-(1- метилэтилидендиокси)прегн-4-ен-3,20-дион.

G.R=OH,R′=CO-CH3:6α-Фтор-11β-гидрокси- 16α,17-(1-метилэтилидендиокси)-3,20-диоксо- прегн-4-ен-21-илацетат.

ФЛУТАМИД

Flutamidum

FLUTAMIDE

CH3
		H
H3C		N		CF3
O				NO2
C11H11F3N2O3				М.м. 276,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Флутамид содержит не менее 97,0% и не

более 103,0% 2-метил-N-[4-нитро-3-(трифтор-

метил)фенил]пропанамида в пересчете на сухое

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Кристаллический порошок бледно-желтого цвета.

Практически нерастворим в воде, легкорастворим в ацетоне и в 96% спирте.

Температура плавления: около 112°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО флутамида.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 20,0 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 2 мг ФСО флутамида и 2 мг ФСО флутамида примеси С растворяют в подвижной фазе и доводят до объема

50,0 мл этим же растворителем. 1,0 полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 20,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза: смесь равных объемов

ацетонитрила Р и воды Р;

–скорость подвижной фазы: 0,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 240 нм;

–вводимый объем пробы: 20 мкл;

–время хроматографирования: 1,5-крат- ное время удерживания флутамида.

Фолиевая кислота (# витамин в9)

619

Времена удерживания: примесь С — около

14 мин; флутамид — около 19 мин.

Относительное удерживание (по отноше-

нию к флутамиду): примесь С — около 0,72.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 10,5 между пиками

примеси С и флутамида.

Предельное содержание примесей:

–примесь С (не более 0,3%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,

соответствующего примеси С, не должна пре-

вышать 1,5-кратную площадь основного пика на

хроматограмме раствора сравнения (b);

–любая другая примесь (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора пло-

щадь любого пика, кроме основного и пика при-

меси С, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,2%);

–сумма примесей (не более 0,5%): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2,5-кратную площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-

щади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (b).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более 0,002% (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-

ца должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца

сушат в вакууме при температуре 60°С в тече-

ние 3 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Флутамид в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

25,0 мг испытуемого образца растворяют в

метаноле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем. 2,0 мл полученного раствора

доводят метанолом Р до объема 100,0 мл. Из-

меряют оптическую плотность (2.2.25) получен-

ного раствора в максимуме при длине волны

295 нм.

Содержание С11Н11F3N2O3 рассчитывают с учетом удельного показателя поглощения, равного 295.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

H

N CF3

R

R'

A.R = H, R′ = NO2: 4-Нитро-3-(трифторметил) анилин.

B.R = CO-CH3, R′ = NO2: N-[4-Нитро-3- (трифторметил)фенил]ацетамид.

C.R = CO-CH2-CH3, R′ = NO2: N-[4-Нитро-3- (трифторметил)фенил]пропанамид.

D.R = R′ = H: 3-(Трифторметил)анилин.

CH3

H

N CF3

H3C

O

R

E.R = H: 2-Метил-N-[3-(трифторметил)

фенил]пропанамид.

F.R = NO2: 2-Метил-N-[2-нитро-5-(трифтор-

метил)фенил]пропанамид.

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (# ВИТАМИН В9)

Acidum folicum

FOLIC ACID

		O	H CO2H
	O		N
		N	H
	N	N	CO2H
		H
H2N	N	N
	H
С19H19N7O6			М.м. 441,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фолиевая кислота содержит не менее 96,0% и не более 102,0% (2S)-2-[[4-[[(2-амино- 4-оксо-1,4-дигидроптеридин-6-ил)метил]амино] бензоил]амино]глутаровой кислоты в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтоватый или оранжевый кристаллический порошок.

Практически нерастворим в воде и в большинстве органических растворителей, растворяется в разведенных растворах кислот и гидроксидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С.

А. Удельное оптическое вращение (2.2.7): от +18 до +22 в пересчете на безводное вещество. 0,25 г испытуемого образца растворяют в

0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

620	Государственная фармакопея Республики Беларусь

В. Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в разделе «Количественное определе-

ние». Основной пик на хроматограмме испыту-

емого раствора по времени удерживания соответствует основному пику на хроматограмме

раствора сравнения (а).

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 50 мг испытуемо-

го образца растворяют в смеси из раствора аммиака концентрированного Р и метанола Р

(2:9, об/об) и доводят до объема 100 мл этой же

смесью растворителей.

Раствор сравнения. 50 мг ФСО фолиевой кислоты растворяют в смеси из раствора аммиака концентрированного Р и метанола Р

(2:9, об/об) и доводят до объема 100 мл этой же

смесью растворителей.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля G Р.

Подвижная фаза: раствор аммиака концентрированный Р — пропанол Р — 96% спирт Р

(20:20:60, об/об/об).

Наносимый объем пробы: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 3/4 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 365 нм.

Результаты: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответствующее по расположению, флуоресценции и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемо-

го образца растворяют в 5 мл раствора 28,6 г/л

натрия карбоната Р и доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (а). 0,100 г ФСО фолиевой кислоты растворяют в 5 мл раствора 28,6 г/л натрия карбоната Р и доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b). К 20 мг птероевой кислоты Р прибавляют 5 мл раствора 28,6 г/л натрия карбоната Р, доводят подвижной фазой

до объема 100,0 мл и перемешивают до полного

растворения. 1,0 мл полученного раствора сме-

шивают с 1,0 мл раствора сравнения (а) и доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с). 2,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объема 20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (d). 10,0 мг N-(4- аминобензоил)-L-глутаминовой кислоты Р

растворяют в 1 мл раствора 28,6 г/л натрия карбоната Р и доводят подвижной фазой до

объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора

доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (e). К 12,0 мг птероевой кислоты Р прибавляют 1 мл раствора 28,6 г/л

натрия карбоната Р, доводят подвижной фазой

до объема 100,0 мл и перемешивают до полного растворения. 1,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,0 мм, заполненная сферическим силикагелем октилсилильным для хроматографии

Р(размер частиц 5 мкм) с удельной площадью поверхности 350 м2/г, размером пор 10 нм и со-

держащим около 12,5% углерода;

–подвижная фаза: 12 объемов метанола

Рсмешивают с 88 объемами раствора, содер-

жащего 11,16 г/л калия дигидрофосфата Р и 5,50 г/л дикалия гидрофосфата Р;

–скорость подвижной фазы: 0,6 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 280 нм;

–объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (b), (c),

(d) и (е);

–время хроматографирования: 3-кратное время удерживания фолиевой кислоты.

Относительное удерживание (по отношению к фолиевой кислоте; время удерживания —

около 8,5 мин): примесь А — около 0,5; примесь В — около 0,6; примесь С — около 0,9; примесь

Е — около 1,27; примесь D — около 1,33; примесь F — около 2,2.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 4,0 между пиками

фолиевой кислоты и примеси D.

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (d);

–примесь D (не более 0,6%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси D, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (е);

–любая другая примесь (не более 0,5 %): на хроматограмме испытуемого раствора пло-

щадь любого пика, кроме основного и пиков

примесей А и D, не должна превышать пло-

щадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (с);

–сумма других примесей (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного и пиков примесей А и D, не должна превышать 2-крат- ную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (с).