2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Хлорамфеникол (# левомицетин)

631

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4,000 г испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р и прибавляют 40,0 мл 1 М раствора натрия гидроксида. Выдерживают в течение точно 2 мин и титруют 0,5 М раствором кислоты серной, используя в качестве индикатора 0,1 мл раствора фенолфталеина Р. Нейтрализованный раствор титруют 0,1 М раствором серебра нитрата, используя в качестве индикатора 0,2 мл раствора калия хромата Р. Объем 1 М раствора натрия гидроксида, использованного на титрование, рассчитывают путем вычитания объема 0,5 М раствора кислоты серной и 2/15 объема 0,1 М раствора серебра нитрата из объема 1 М раствора натрия гидроксида, прибавленного до титрования.

1 мл 1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,1654 г C2H3Cl3O2.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере # в защищенном от света месте.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ (# ЛЕВОМИЦЕТИН)

Сhloramphenicolum

	CHLORAMPHENICOL
		OH	NO2
	O	H
	Cl	N
		H
	Cl	H OH
	С11Н12Cl2N2O5		М.м. 323,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлорамфеникол содержит не менее 98,0%

и не более 102,0% 2,2-дихлор-N-[(1R,2R)-2- гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)

этил]ацетамида в пересчете на сухое вещество. Субстанция продуцируется некоторыми

штаммами Streptomyces venezuelae в подходящей

среде. Обычно получают синтетическим путем.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый, серовато-белый или желтовато-белый

мелкий кристаллический порошок либо мелкие

кристаллы, игольчатые или вытянутые пластинки. Малорастворим в воде, легкорастворим в

96% спирте и в пропиленгликоле.

Раствор в этаноле является правовращаю-

щим, а раствор в этилацетате — левовращающим.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С, D, Е.

А. Температура плавления (2.2.14): от 149°С

до 153°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО хлорамфеникола # или спектр, представленный на рисунке 1.

С. Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси». На хроматограмме с 1 мкл испытуемого

раствора обнаруживается основное пятно, со-

ответствующее по расположению и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения (а).

Пропускание

98

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

64

62

60

58

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО хлорамфеникола.

632	Государственная фармакопея Республики Беларусь

D. 10 мг испытуемого образца растворяют в

1 мл спирта (50%, об/об) Р, прибавляют 3 мл

раствора 10 г/л кальция хлорида Р, 50 мг порошка цинка Р и нагревают на водяной бане в течение 10 мин. Горячий раствор фильтруют и

охлаждают. Прибавляют 0,1 мл бензоилхлорида Р и встряхивают в течение 1 мин. Прибавляют 0,5 мл раствора железа (III) хлорида Р1 и 2 мл

хлороформа Р и встряхивают. В водном слое появляется окраска от светло-фиолетово-красной до красно-фиолетовой.

Е. 50 мг испытуемого образца помещают в

фарфоровый тигель, прибавляют 0,5 г натрия карбоната безводного Р, нагревают на открытом огне в течение 10 мин и охлаждают. Осадок смывают 5 мл кислоты азотной разведенной Р

и фильтруют. К 1 мл фильтрата прибавляют 1 мл

воды Р. Полученный раствор дает реакцию (а) на хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность или щелочность. К 0,1 г ис-

пытуемого образца прибавляют 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, Р, встряхивают и прибавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего Р1. При прибавлении не более 0,1 мл

0,02 М раствора кислоты хлористоводородной или 0,02 М раствора натрия гидроксида окра-

ска раствора должна измениться.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От +18,5 до +20,5. 1,50 г испытуемого образца

растворяют в этаноле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,10 г испытуемого образца растворяют в ацетоне Р и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 0,10 г ФСО хлорамфеникола растворяют в ацетоне Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 0,5 мл раствора срав-

нения (а) доводят ацетоном Р до объема 100 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF254 Р.

Подвижная фаза: вода Р — метанол Р — хлороформ Р (1:10:90, об/об/об).

Наносимый объем пробы: по 1 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (а) и по 20 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (b).

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Предельное содержание примесей:

– любая примесь (не более 0,5%): на хроматограмме с 20 мкл испытуемого раствора любое пятно, кроме основного, должно быть не интенсивнее основного пятна на хроматограмме раствора сравнения (b).

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца сушат при 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1%. Определение проводят из 2,0 г ис-

пытуемого образца.

Пирогенность (2.6.8). Субстанция должна выдерживать испытание на пирогены, если

предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения без последующей процедуры удаления пирогенов. Готовят раствор 2 мг/мл испытуемого образца. Тест-доза — 2,5 мл полученного раствора на

1 кг массы тела кролика.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Хлорамфеникол в условиях ис-

пытания обладает антимикробным действием.

Для устранения антимикробного действия при посеве на питательные среды используют метод

мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 500,0 мл этим же

растворителем. 10,0 мл полученного раствора

доводят водой Р до объема 100,0 мл. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) полученного раствора при длине волны 278 нм.

Содержание С11Н12Cl2N2O5 рассчитывают с учетом удельного показателя поглощения, рав-

ного 297.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

Стерильная субстанция — в стерильном

воздухонепроницаемом контейнере с контролем первого вскрытия.

ХЛОРАМФЕНИКОЛА ПАЛЬМИТАТ

Сhloramphenicoli palmitas

CHLORAMPHENICOL PALMITATE

			O
		O	NO2
	O
			H
CH3	Cl
		N
	Cl	H	H OH
С27Н42Cl2N2O6			М.м. 561,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлорамфеникола пальмитат содержит не менее98,0%инеболее102,0%(2R,3R)-2-[(дихлор- ацетил)амино-3-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропил- гексадеканоата в пересчете на сухое вещество.

Хлорамфеникола пальмитат

633

Полусинтетический продукт, полученный из

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Мелкий маслянистый порошок белого или почти белого цвета.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне, умеренно растворим в 96% спирте, очень мало растворим в гексане.

Температура плавления: от 87°С до 95°С. Обладает полиморфизмом (5.9). Термоди-

намически устойчивая форма обладает низкой

биодоступностью при пероральном приеме.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 50 мг испытуемого

образца растворяют в смеси из 1 мл 1 М раствора натрия гидроксида и 5 мл ацетона Р и вы-

держивают в течение 30 мин. Прибавляют 1,1 мл

1 М раствора кислоты хлористоводородной и

3 мл ацетона Р.

Раствор сравнения (а). 10 мг ФСО хлорамфеникола растворяют в ацетоне Р и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 10 мг кислоты пальмитиновой Р растворяют в ацетоне Р и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с). 10 мг испытуемого

образца растворяют в ацетоне Р и доводят до объема 5 мл этим же растворителем.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля силанизированного Р.

Подвижная фаза: раствор 100 г/л аммония ацетата Р — 96% спирт Р (30:70, об/об).

Наносимый объем пробы: 4 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку опрыскивают раствором, содержащем 0,2 г/л дихлорфлуоресцеина Р и 0,1 г/л родамина В Р в 96% спирте Р, сушат на воздухе и посматривают в ультрафио-

летовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживаются три пятна, соответствующие по расположению основным пятнам на хроматограммах растворов сравнения (а), (b) и (с).

В.0,2 г испытуемого образца растворяют

в2 мл пиридина Р, прибавляют 2 мл раствора 100 г/л калия гидроксида Р и нагревают на во-

дяной бане. Появляется красное окрашивание.

С. 10 мг испытуемого образца растворяют в

5 мл 96% спирта Р, прибавляют 4,5 мл кислоты серной разведенной Р и 50 мг цинка порошка Р, выдерживают в течение 10 мин и при необходимости сливают надосадочную жидкость или фильтруют. Охлаждают в ледяной воде, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита Р. Выдерживают в течение 2 мин и прибавляют 1 г мочевины Р, 2 мл раствора натрия ги-

дроксида концентрированного Р, 1 мл раствора β-нафтола Р. Появляется красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность. 1,0 г испытуемого образца растворяют в 5 мл смеси из равных объемов 96% спирта Р и эфира Р, нагревают до тем-

пературы 35°С и прибавляют 0,2 мл раствора фенолфталеина Р. При прибавлении не более 0,4 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида окра-

ска раствора должна измениться на розовую и сохраняться в течение 30 с.

Удельное оптическое вращение (2.2.7).

От +22,5 до +25,5. 1,25 г испытуемого образца растворяют в этаноле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Свободный хлорамфеникол. Не более

450 ppm. 1,0 г испытуемого образца раство-

ряют в 80 мл ксилола Р при слабом нагревании,

охлаждают и трижды встряхивают с порциями воды Р, каждая по 15 мл. Объединенные водные

экстракты доводят водой Р до объема 50 мл и

встряхивают с 10 мл толуола Р. Отделяют и от-

брасывают слой с толуолом. Часть водного слоя центрифугируют и измеряют оптическую плотность (2.2.25) в максимуме при длине волны

278 нм, используя в качестве компенсационно-

го раствора контрольный раствор с оптической плотностью не более 0,05.

Содержание свободного хлорамфеникола в

одной части на миллион частей (ppm) рассчиты-

вают по формуле:

A 104 . 5,96

Сопутствующие примеси. Тонкослойная

хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,1 г испытуемого

образца растворяют в ацетоне Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 20 мг ФСО хлорамфеникола пальмитата изомера растворяют в

ацетоне Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем. 1 мл полученного раствора доводят ацетоном Р до объема 10 мл.

Раствор сравнения (b). 20 мг ФСО хлорамфеникола дипальмитата растворяют в ацетоне Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем. 1 мл полученного раствора доводят ацетоном Р до объема 10 мл.

Раствор сравнения (с). 5 мг ФСО хлорамфеникола растворяют в ацетоне Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем. 1 мл полученного раствора доводят ацетоном Р до объема 10 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF254 Р.

Подвижная фаза: метанол Р — хлороформ Р — циклогексан Р (15:40:50, об/об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

634	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Высушивание: на воздухе.

Проявление: просматривают в ультрафи-

олетовом свете при длине волны 254 нм.

Предельное содержание примесей:

–хлорамфеникола пальмитата изомер

ихлорамфеникола дипальмитат (не более

2,0 %): на хроматограмме испытуемого раст-

вора пятна, соответствующие хлорамфеникола пальмитата изомеру и хлорамфенико-

ла дипальмитату, должны быть не интенсив-

нее соответствующих пятен на хроматограм-

мах растворов сравнения (а) и (b);

–любая другая примесь (не более 0,5 %): на хроматограмме испытуемого раствора любое пятно, кроме основного и пятен, со-

ответствующих хлорамфеникола пальмита-

та изомеру и хлорамфеникола дипальмитату, должно быть не интенсивнее основного пятна на хроматограмме раствора сравнения (с).

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемо-

го образца сушат над фосфора (V) оксидом Р

при температуре 80°С и давлении, не превы-

шающем 0,1 кПа, в течение 3 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г

испытуемого образца.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Хлорамфеникола пальмитат в

условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

90,0 мг испытуемого образца раство-

ряют в 96 % спирте Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл полученного раствора доводят 96 % спиртом Р до объема 250,0 мл. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) полученного раствора при длине волны 271 нм.

Содержание С27Н42Сl2N2O6 рассчитывают

с учетом удельного показателя поглощения,

равного 178.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

OH

NO2

O H

	Cl	N
		H
CH3	Cl	H O

O

А.(1R,2R)-2-[(Дихлорацетил)амино]-3-гидрокси- 1-(4-нитрофенил)пропил гексадеканоат (изомер хлорамфеникола пальмитата).

			O
CH3		O	NO2
	O
			H
	Cl	N
CH3	Cl	H	H O
			O

B. (1R,2R)-2-[(Дихлорацетил)амино]-1-(4-нит- рофенил)пропан-1,3-диилбисгексадеканоат(хлор- амфеникола пальмитат).

ХЛОРГЕКСИДИНА ДИГЛЮКОНАТА РАСТВОР

Chlorhexidini digluconatis solutio

CHLORHEXIDINE DIGLUCONATE SOLUTION

H

H

H

HO

N

N

N

CO2H

H

H

NH

NH

H

Cl

OH

HO

Cl

H

NH

NH

OH

N

N

N

OH

2

H

H

H

C22H30Cl2N10 · 2C6H12O7

М.м. 898

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлоргексидина диглюконата водный раст-

вор содержит не менее 190 г/л и не более 210 г/л 1,1’-(гексан-1,6-диил)бис[5-(4-хлорфенил)бигуа-

нид] ди-D-глюконата.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Почти бесцветная или бледно-желтоватая

жидкость.

Смешивается с водой, с не более чем 3 частями ацетона и с не более чем 5 частями 96% спирта.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: В, С, D.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: к 1 мл испытуемого образца прибавляют 40 мл воды Р, охлаждают в ледяной бане, подщелачивают при перемешивании по каплям раствором натрия гидроксида концентрированным Р с использованием бумаги титанового желтого Р и прибавляют еще 1 мл раствора натрия гидроксида концентрированного Р. Фильтруют, осадок промывают водой Р

до исчезновения щелочной реакции промывной воды, перекристаллизовывают из спирта (70%, об/об) Р и сушат при температуре от 100°C до 105°С. Используют сухой остаток.

Сравнение: ФСО хлоргексидина # или спектр, представленный на рисунке 1.

Хлоргексидина диглюконата раствор	635
В. Тонкослойная хроматография (2.2.27).	и сушат при температуре от 100°C до 105°С. Тем-
Испытуемый раствор. 10,0 мл испытуемо-	пература плавления (2.2.14) полученного остат-
го образца доводят водой Р до объема 50 мл.	ка: от 132°С до 136°С.
Раствор сравнения. 25 мг ФСО кальция	D. К 0,05 мл испытуемого образца прибавля-
глюконата растворяют в 1 мл воды Р.	ют 5 мл раствора 10 г/л цетримида Р, 1 мл раст-
Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-	вора натрия гидроксида концентрированного
кагеля G Р.	Р и 1 мл бромной воды Р. Появляется интенсив-
Подвижная фаза: раствор аммиака концен-	ное красное окрашивание.
трированный Р — этилацетат Р — вода Р —	ИСПЫТАНИЯ
96% спирт Р (10:10:30:50, об/об/об/об).
Наносимый объем пробы: 5 мкл.	Относительная плотность (2.2.5). От 1,06
Фронт подвижной фазы: не менее 10 см от	до 1,07.
линии старта.	рН (2.2.3). От 5,5 до 7,0. 5,0 мл испытуемого
Высушивание: при температуре 100°С в те-	образца доводят водой, свободной от углерода
чение 20 мин и охлаждают.	диоксида, Р до объема 100 мл.
Проявление: пластинку опрыскивают рас-	Хлоранилин. Не более 0,25% в пересчете на
твором 50 г/л калия дихромата Р в 40% (м/м)	хлоргексидина диглюконат с номинальной концен-
растворе кислоты серной Р. Просматривают	трацией 200 г/л. 2,0 мл испытуемого образца до-
через 5 мин.	водят водой Р до объема 100 мл. К 10 мл получен-
Результаты: на хроматограмме испытуе-	ного раствора прибавляют 2,5 мл кислоты хлори-
мого раствора обнаруживается основное пятно,	стоводородной разведенной Р и доводят водой
соответствующее по расположению, цвету и раз-	Р до объема 20 мл. Прибавляют быстро, переме-
меру основному пятну на хроматограмме раст-	шивая после каждого прибавления: 0,35 мл раст-
вора сравнения.	вора натрия нитрита Р, 2 мл раствора 50 г/л ам-
С. К 1 мл испытуемого образца прибавля-	мония сульфамата Р, 5 мл раствора 1 г/л нафти-
ют 40 мл воды Р, охлаждают в ледяной бане,	лэтилендиамина дигидрохлорида Р, 1 мл 96%
подщелачивают при перемешивании по каплям	спирта Р. Доводят водой Р до объема 50,0 мл и
раствором натрия гидроксида концентриро-	выдерживают в течение 30 мин. Красновато-синяя
ванным Р с использованием бумаги титаново-	окраска полученного раствора должна быть не ин-
го желтого Р и прибавляют еще 1 мл раствора	тенсивнее раствора, приготовленного аналогично
натрия гидроксида концентрированного Р.	и в то же самое время с использованием смеси из
Фильтруют, осадок промывают водой Р до исчез-	10,0 мл раствора 0,010 г/л хлоранилина Р в кисло-
новения щелочной реакции промывной воды, пе-	те хлористоводородной Р и 10 мл воды Р вместо
рекристаллизовывают из спирта (70%, об/об) Р	разведенного испытуемого образца.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО хлоргексидина.

636	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 5,0 мл испытуемо-

го образца доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят

подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (а). 15,0 мг ФСО хлоргексидина для проверки пригодности системы растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 3,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема

100 мл.

Раствор сравнения (с). 1,0 мл раствора сравнения (b) доводят подвижной фазой до

объема 50 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,2 м и внутренним диаметром 4 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с разме-

ром частиц 5 мкм;

–подвижная фаза: раствор 2,0 г натрия октансульфоната Р в смеси из 120 мл кислоты уксусной ледяной Р, 270 мл воды Р и 730 мл метанола Р.

–скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм;

–уравновешивание: подвижной фазой не менее 1 ч;

–объем вводимой пробы: 10 мкл;

–время хроматографирования: 6-кратное время удерживания хлоргексидина.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–хроматограмма должна соответствовать

хроматограмме, прилагаемой к ФСО хлоргексидина для проверки пригодности системы, на которой пики примесей А и В предшествуют пику хлоргексидина; при необходимости изме-

няют концентрацию уксусной кислоты в подвижной фазе (увеличение концентрации приводит к

уменьшению времени удерживания).

Предельное содержание примесей:

–сумма примесей (не более 3,0%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее площа-

ди основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (с) (0,06%); не учитывают пики с от-

носительным временем удерживания (относи-

тельно основного пика) 0,25 и менее.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Хлоргексидина диглюконата раствор в условиях испытания обладает антимикробным действием. Для устранения антимикробно-

го действия вводят инактиватор — 2,5% полисорбата 80 Р.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определяют относительную плотность (2.2.5) испытуемого образца. К 1,00 г испытуе-

мого образца прибавляют 50 мл кислоты уксусной безводной Р и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной потенциометрически (2.2.20).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соот-

ветствует 22,44 мг C22H30Cl2N10·2C6H12O7.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

H

N

R =

Cl

NH			NH
N		N		N
H		H		H

H

N R

N

NH

А. 1-(4-Хлорфенил)-5-[6-(3-цианогуанидино)

гексил]-бигуанид.

H

O N R

NH2 NH

B.[[[6-[5-(4-Хлорфенил)гуанидин]гексил]амино] иминометил]мочевина.

H	H	H
N	N	N
Cl	O	NH
Cl	O	NH
N	N	N
H	H	H

C. 1,1’-[Гексан-1,6-диилбис[имино(иминокарбо- нил)]]бис[3-(4-хлорфенил)мочевина].

Cl

	NH		R
N		N		R
H

D. 1,1’-[[[[[(4-Хлорфенил)амино]иминометил] имино]метилен]бис[имино(гексан-1,6-диил)]] бис[5-(4-хлорфенил)бигуанид].

# ХЛОРОФОРМ

Chloroformium

CHLOROFORM

CHСl3

М.м. 119,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Трихлорметан. В качестве стабилизатора содержит не менее 0,4% (м/м) и не более 1,0% (м/м) этанола.

Хлорталидон

637

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная тяжелая подвижная

летучая жидкость с характерным запахом.

Малорастворим в воде, смешивается с 96% спиртом, не смешивается с глицерином.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Испытуемый образец выдерживает испытание «Относительная плотность» как указано в

разделе «Испытания».

В. Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Температура кипения» как указано в раз-

деле «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 15 мл испытуемого образца встря-

хивают с 30 мл воды Р. Используют водный слой. Кислотность. К 10 мл раствора S прибавляют 4 капли раствора бромфенолового синего Р1. Должно появиться сине-фиолетовое окра-

шивание.

Посторонний запах. 20 мл испытуемого об-

разца выливают на чистую, не имеющую запаха

фильтровальную бумагу, сложенную вчетверо, и помещают в чашку Петри, находящуюся на во-

дяной бане при температуре 50°С. После испа-

рения хлороформа бумага не должна иметь постороннего запаха.

Относительная плотность (2.2.5). От 1,475 до 1,481.

Температура кипения (2.2.12). От 59,5°С

до 62,0°С.

Органические примеси. 15 мл испытуемого образца помещают в колбу со шлифом, предварительно сполоснутую дважды испытуемым

образцом и дважды кислотой серной Р, прибав-

ляют 10 мл кислоты серной Р, встряхивают в течение 15—20 с и выдерживают в защищенном от света месте при температуре (15±2)°С в течение 1 ч. Слой серной кислоты не должен окрашиваться.

Нелетучий остаток. Не более 0,002%.

50,0 г испытуемого образца выпаривают на во-

дяной бане досуха и сушат при температуре от 100°С до 105°С. Масса полученного остатка не

должна превышать 1 мг.

Этанол. Не менее 0,4% (м/м) и не более

1,0% (м/м). 1,00 г испытуемого образца (m, г) по-

мещают в колбу со шлифом, прибавляют 15,0 мл

нитрохромового реактива Р, колбу закрывают,

энергично встряхивают в течение 2 мин и выдер-

живают в течение 15 мин. Прибавляют 100 мл

воды Р и 5 мл раствора 200 г/л калия йодида Р.

Через 2 мин титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата до появления светло-зеленого окрашивания (n1, мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата), используя в качестве индикатора 1 мл раствора крахмала Р.

Параллельно проводят контрольный опыт (n2, мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата).

Содержание этанола в процентах рассчитывают по формуле:

(n2 − n1 ) 0,115 . m

Вода. 10 мл испытуемого образца охлаждают до температуры от -3°С до -4°С. Не должна появляться муть.

Свободный хлор. К 10 мл раствора S при-

бавляют 0,5 мл раствора калия йодида Р и

0,5 мл раствора крахмала Р. Не должно появ-

ляться синее окрашивание.

Хлориды. 5 мл раствора S доводят водой Р до объема 10 мл. Полученный раствор не

должен давать реакции на хлориды (2.3.1).

Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Хлороформ в условиях испы-

тания обладает антимикробным действием.

Посев на питательные среды проводят методом мембранной фильтрации, отмывая каждый фильтр 9 порциями по 100 мл раствора 9 г/л

натрия хлорида Р.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом стеклянном контейнере в защищенном от света месте при температуре от 8°С до 15°С.

ХЛОРТАЛИДОН

Chlortalidonum

CHLORTALIDONE

O O	H	O
	HO N
S
H2N		и энантиомер
Cl
C14H11ClN2O4S		М.м. 338,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлорталидон содержит не менее 97,0% и

не более 102,0% 2-хлор-5-[(1RS)-1-гидрокси-3-

оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]бензолсуль- фонамида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или желтовато-белый порошок. Очень мало растворим в воде, растворим в

ацетоне и в метаноле, практически нерастворим в метиленхлориде. Растворяется в разведенных растворах гидроксидов щелочных металлов.

Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО хлорталидона # или спектр, представленный на рисунке 1.

638	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО хлорталидона.

Если полученные спектры отличаются, то испытуемый образец и ФСО хлорталидона растворяют по отдельности в метаноле Р и вы-

паривают до сухих остатков, которые используют для получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность. 1,0 г испытуемого образца растворяют при нагревании в смеси из 25 мл

ацетона Р и 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, Р, охлаждают и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (2.2.20). Объем 0,1 М раствора натрия гидроксида, пошедший на титрование, не должен превышать 0,75 мл.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Смесь растворителей. Смешивают 2 объема раствора 2 г/л натрия гидроксида Р, 48 объемов подвижной фазы В и 50 объемов подвижной фазы А.

Испытуемый раствор (а). 50,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b). 10,0 мл испытуемого раствора (а) доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (а). 1,0 мл испытуемого раствора (а) доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b). Содержимое контейнера ФСО хлортолидона для идентифика-

ции пиков (содержит примеси B, G и J) растворяют в 1 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения (с). 50,0 мг ФСО хлортолидона растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

–температура: 40°С;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: 1,32 г аммония фосфата Р растворяют в 900 мл воды Р, доводят до рН 5,5 кислотой фостфорной разведенной Р и разводят водой Р до объема 1000 мл;

–подвижная фаза В: метанол Р2;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—16	65	35
16—21	65 → 50	35 → 50
21—35	50	50
35—45	50 → 65	50 → 35

–скорость подвижной фазы: 1,4 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 220 нм;

Хлорталидон

639

– объем вводимой пробы: по 20 мкл испы-

туемого раствора (а) и растворов сравнения

(а) и (b).

Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей B, G и J, используя хроматограмму раствора сравнения (b) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО хлортолидона для идентификации пиков.

Относительное удерживание (по отношению к хлорталидону; время удерживания — около 7 мин): примесь В — около 0,7; примесь J — около 0,9; примесь G — около 6.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 1,5 между пиками

примеси J и хлорталидона.

Предельное содержание примесей:

–примесь В (не более 0,7%): на хроматограмме испытуемого раствора (а) площадь пика, соответствующего примеси В, не должна превышать 7-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–примесь J (не более 0,3%): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) площадь пика,

соответствующего примеси J, не должна превышать 3-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–примесь G (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора (а) площадь пика, соответствующего примеси G, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хро-

матограмме раствора сравнения (а);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуемого раствора (а) площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей В, G и J, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–сумма примесей (не более 1,2%): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) сумма

площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 12-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

(а)не учитывают пики с площадью менее 0,5

площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,05%).

Хлориды (2.2.4). Не более 0,035 % (350 ppm). 0,3 г испытуемого образца растирают в мелкий порошок, прибавляют 30 мл воды Р, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют. 15 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды. Эталон готовят с использованием 10 мл эталонного раствора хлорида (5 ppm Cl) P.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Хлорталидон в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как указано в испытании «Сопутствующие примеси», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуе-

мого раствора (b) и раствора сравнения (c).

Содержание C14H11ClN2O4S в процентах рассчитывают с учетом содержания хлорталидона в

ФСО хлорталидона.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: B, G, J. Другие обнаруживаемые примеси (следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-

тельных количествах, следует определять тем

или иным испытанием, описанным в частной

статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/неспецифицированных примесей и/или общей статьей

Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): A, C, D, E, F, H, I.

O O

O O

O

R

S

R'

Cl

A.R=H,R′=OH:2-(4-Хлор-3-сульфобензоил)- бензойная кислота.

B.R = H, R′ = NH2: 2-(4-Хлор-3-сульфамоил- бензоил)бензойная кислота.

C.R = CH2-CH3, R′ = NH2: Этил-2-(4-хлор-3- сульфамоилбензоил)бензоат.

I. R = CH(CH3)2, R′ = NH2: 1-Метилэтил-2-(4-

хлор-3-сульфамоилбензоил)бензоат.

H

R N O

R'

и энантиомер

Cl

D. R = OC2H5, R’ = SO2-NH2: 2-Хлор-5-[(1RS)- 1-этокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]-

бензолсульфонамид.

E. R = H, R’ = SO2-NH2: 2-Хлор-5-[(1RS)-3- оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]бензолсуль-

фонамид.

G.R=ОH,R’=Cl:(3RS)-3-(3,4-Дихлорфенил)- 3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

H.R = ОCH(CH3)2, R’ = SO2-NH2: 2-Хлор-5- [(1RS)-1-(1-метилэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-

изоиндол-1-ил]бензолсульфонамид.

640	Государственная фармакопея Республики Беларусь

O	H	OH	O O O O	H	O
	N			HO N

S S

N

H

Cl

F. Бис[2-хлор-5-(1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1H-изоинол-1-ил)бензолсульфонил]амин.

J. Структура неизвестна.

ХЛОРФЕНАМИНА МАЛЕАТ (# ХЛОРФЕНИРАМИНА МАЛЕАТ)

Chlorphenamini maleas

CHLORPHENAMINE MALEATE

Cl

							CO2H
			H
	N				CH3		CO2H
			N
					и энантиомер
			CH3
C16H19ClN2 · C4H4O4					М.м. 390,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлорфенамина малеат содержит не менее 98,0% и не более 101,0% (3RS)-3-(4-хлорфенил)- N,N-диметил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина-

гидро(Z)-бутендиоата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Легкорастворим в воде, растворим в 96%

спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Температура плавления (2.2.14): от 130°С до 135°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО хлорфенамина малеата #

или спектр, представленный на рисунке 1.

С. Испытуемый образец выдерживает испытание «Угол оптического вращения» как указано в разделе «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,0 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора S должна быть не интенсивнее эталона ВY(КЖ)6.

Угол оптического вращения (2.2.7). От -0,10° до +0,10°. Измеряют оптическое вращение раствора S.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 0,5 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема

100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл раствора сравнения (а) доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с). 5 мг ФСО хлорфенамина малеата примеси С растворяют в 5 мл испытуемого раствора и доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл. 2 мл полученного раствора

доводят подвижной фазой до объема 20 мл.

Раствор сравнения (d). 5 мг 2,2’-дипириди- ламина Р (примесь В) растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 100 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (е). Содержимое контейнера ФСО хлорфенамина малеата примеси А растворяют в 2 мл испытуемого раствора и об-

рабатывают ультразвуком в течение 5 мин.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,30 м и внутренним диаметром 3,9 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 10 мкм;

–подвижная фаза: 20 объемов ацетонитрила Р смешивают с 80 объемами раствора 8,57 г/л

аммония дигидрофосфата Р, предварительно доведенного до рН 3,0 кислотой фосфорной Р;

–скорость подвижной фазы: 1,2 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 225 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл;

–время хроматографирования: 3,5-крат- ное время удерживания хлорфенамина.

Относительное удерживание (по отношению к хлорфенамину; время удерживания — около 11 мин): малеиновая кислота — около 0,2; примесь A — около 0,3; примесь B — около 0,4; примесь С — около 0,9; примесь D — около 3,0.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с):

–разрешение: не менее 1,5 между пиками примеси С и хлорфенамина.

Предельное содержание примесей (для расчета содержания примесей умножают площади пиков на соответствующие поправочные коэффициенты: для примеси А — 1,5; для примеси В — 1,4):

–примесь А (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать 0,4 площади основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (а);

–примеси В, С, D (не более 0,1%): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям В, С и D, не должны превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);