2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Хлорфенамина малеат (# хлорфенирамина малеат)

641

–любая другая примесь (не более 0,10%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь

любого пика, кроме основного и пиков примесей А,

В, С и D, не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–сумма примесей (не более 0,5%): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма площа-

дей всех пиков, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограм-

ме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее площади

основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05%), а также пики подвижной фазы и малеиновой кислоты.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод C). Не

более 0,002% (20 ppm). 1,0 г испытуемого образца должен выдерживать испытания на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца сушат

при температуре 105°С в течение 4 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемо-

го образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Хлорфенамина малеат в условиях

испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательные среды № 1, № 11 и № 8 проводят из разведения 1:50, на питательную среду

№2 — из разведения 1:10.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворят в

25 мл кислоты уксусной безводной Р и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной потенциоме-

трически (2.2.20).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соот-

ветствует 19,54 мг C16H19ClN2·C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D.

Cl
	CN
H3C	CH3
N	N
CH3	CH3

А. 2-(4-Хлорофенил)-4-(диметиламино)-2-[2-(ди- метиламино)этил]бутаннитрил.

H

NN

N

В. N-(Пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (2,2’-ди- пиридиламин).

Cl

	R
N	R'
	N
	CH3

С. R = R’ = H: (3RS)-3-(4-Хлорофенил)-N- метил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-амин.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО хлорфенамина малеата.

642	Государственная фармакопея Республики Беларусь

D. R = CN, R’ = CH3: (2RS)-2-(4-[Хлорофенил)-

4-(диметиламино)-2-(пиридин-2-ил)бутаннитрил.

ЦЕТИРИЗИНА ДИГИДРОХЛОРИД

Cetirizini dihydrochloridum

CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE

Cl	O	CO2H
	N
N
H		2 HCl
	и энантиомер
C21H25ClN2O3 · 2HCl		М.м. 461,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цетиризина дигидрохлорид содержит не

менее 99,0% и не более 100,5% (RS)-2-[2-[4-[(4-

хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]этокси] уксусной кислоты дигидрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок. Легкорастворим в воде, практически нераст-

ворим в ацетоне и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: B, D. Вторая идентификация: A, C, D.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в

ультрафиолетовой и видимой областях (2.2.25).

Испытуемый раствор. 20,0 мг испытуемого образца растворяют в 50 мл раствора 10,3 г/л

кислоты хлористоводородной Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл полученного раствора доводят раство-

ром 10,3 г/л кислоты хлористоводородной Р до

объема 100,0 мл.

Диапазон длин волн: от 210 нм до 350 нм. Максимум поглощения: при 231 нм. Удельный показатель поглощения в макси-

муме: от 359 до 381.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО цетиризина дигидрохлорида # или спектр, представленный на ри-

сунке 1.

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор: 10 мг испытуемо-

го образца растворяют в воде Р и доводят до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 10 мг ФСО цетиризина дигидрохлорида растворяют в воде Р и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 10 мг ФСО хлорфенамина малеата растворяют в воде Р и доводят

до объема 5 мл этим же растворителем. К 1 мл

полученного раствора прибавляют 1 мл раствора сравнения (а).

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF254 Р.

Подвижная фаза: раствор аммиака Р — метанол Р — метиленхлорид Р (1:10:90, об/об/об).

Наносимый объем пробы: 5 мкл.

Пропускание

98

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цетиризина дигидрохлорида.

Цетиризина дигидрохлорид

643

Фронт подвижной фазы: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание: в потоке холодного воздуха.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны

254нм.

Пригодность хроматографической систе-

мы: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два полностью разделенных пятна.

Результаты: на хроматограмме испытуемо-

го раствора обнаруживается пятно, соответству-

ющее по расположению и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения (a).

D. Испытуемый образец дает реакцию (а) на

хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона

BY(КЖ)7.

pH (2.2.3). От 1,2 до 1,8. Измеряют рН раствора S.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 20,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе и дово-

дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 2 мг ФСО цетиризина дигидрохлорида и 2 мг ФСО цетиризина примеси А растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 10,0 мл этим же растворите-

лем. 1,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 2,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем для хроматографии Р с размером частиц 5,0 мкм;

–подвижная фаза: кислота серная разведенная Р — вода Р — ацетонитрил Р (0,4:6,6:93, об/об/об);

–скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 230 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл;

–время хроматографирования: 3-кратное

время удерживания цетиризина.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 3 между пиками цетиризина и примеси А;

–фактор асимметрии: не более 2,0.

Предельное содержание примесей:

–примеси A, B, C, D, E, F (не более 0,1%):

на хроматограмме испытуемого раствора пло-

щади пиков, соответствующих примесям A, B, C, D, E и F, не должны превышать 0,5 площа-

ди основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (b);

–неспецифицированные примеси (не более

0,10%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и

пиков примесей A, B, C, D, E, F, не должна пре-

вышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 0,3%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна

превышать 1,5-кратной площади основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (b) (0,02%).

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,2%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Цетиризина дигидрохлорид в усло-

виях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют

в 70 мл смеси из воды Р и ацетона Р (30:70,

об/об). Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (2.2.20) до второго скачка титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида со-

ответствует 15,39 мг C21H25ClN2O3·2HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, B, C, D, E, F. Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим

критерием приемлемости для других/неспецифицированных примесей и/или общей статьей

Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также

644	Государственная фармакопея Республики Беларусь

статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): G.

R3	R1
	N
	N
R2	H

А. R1 = R2 =H, R3 = CI: (RS)-1-[(4-Хлорфенил) фенилметил]пиперазин.

B. R1 = CH2-CO2H, R2 = H, R3 = CI: (RS)-2-[4-

[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]ук- сусная кислота.

С. R1 = CH2-CH2-O-CH2-CO2H, R2 = CI,

R3 = H: (RS)-2-[2-[4-[(2-Хлорфенил)фенилметил]

пиперазин-1-ил]этокси]уксусная кислота.

E. R1 = CH2-[CH2-O-CH2]2-CO2H, R2 = H, R3 = CI: (RS)-2-[2-[2-[4-[(4-Хлорфенил)фенилме-

тил]пиперазин-1-ил]этокси]этокси]уксусная кислота (этоксицетиризин).

F. R1 = CH2-CH2-O-CH2-CO2H, R2 = R3 = H:

[2-[4-(Дифенилметил)пиперазин-1-ил]этокси]ук-

сусная кислота.

G.R1=CH2-CH2-OH,R2=H,R3=CI:2-[4-[(RS)-(4- Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]этанол.

Cl

N

N

Cl

D. 1,4-Бис[(4-хлорфенил)фенилметил]пипе- разин.

ЦЕФАЗОЛИН НАТРИЯ

Cefazolinum natricum

CEFAZOLIN SODIUM

O

CO2Na

H

N

S

N

N

S

S

N

N

H H

N

O

N

N

H3C

C14H13N8NaO4S3

М.м. 476,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цефазолин натрия содержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % натрия (6R,7R)-3-[[(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]ме- тил]-8-оксо-7-[(1H-тетразол-1-илацетил)амино]-

5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбокси- лата в пересчете на безводное вещество.

Полусинтетический продукт, полученный

из продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок. Очень ги-

гроскопичен.

Легкорастворим в воде, очень мало растворим в 96% спирте.

Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: 0,150 г испытуемого об-

разца растворяют в 5 мл воды Р, прибавля-

ют 0,5 мл кислоты уксусной разведенной Р, взбалтывают и выдерживают в ледяной бане в течение 10 мин. Фильтруют и осадок на фильтре промывают 1—2 мл воды Р. Осадок растворяют

в смеси вода Р — ацетон Р (1:9, об/об). Растворитель упаривают почти досуха и высушивают при температуре 60°С в течение 30 мин.

Сравнение: ФСО цефазолина # или спектр, представленный на рисунке 1.

В. Испытуемый образец дает реакцию (а) на натрий (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,50 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Оптическая плотность (2.2.25). Не более 0,15 при 430 нм. Измеряют оптическую плотность раствора S.

рН (2.2.3). От 4,0 до 6,0. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От

-15 до -24 в пересчете на безводное вещество. 1,25 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Абсорбционная	спектрофотометрия
в ультрафиолетовой	и видимой областях

(2.2.25). 0,100 г испытуемого образца раство-

ряют в воде Р и доводят до объема 100,0 мл этим

же растворителем. 2,0 мл полученного раствора

доводят раствором натрия гидрокарбоната Р

до 100,0 мл. Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 нм до 350 нм должен иметь максимум при 272 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме: от 260

до 300 в пересчете на безводное вещество.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 50,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе А и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Цефазолин натрия

645

Пропускание

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефазолина.

Раствор сравнения (а). 1,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой А до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 20 мг испытуемого образца растворяют в 10 мл раствора 2 г/л натрия гидроксида Р и выдерживают в течение 15—30 мин. 1,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой А до объема 20 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,125 м и внутренним диаметром 4,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

–температура: 45°С;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: раствор, содержащий 14,54 г/л динатрия гидрофосфата Р и 3,53 г/л калия дигидрофосфата Р;

–подвижная фаза В: ацетонитрил для

хроматографии Р;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—2	98	2
2—4	98 → 85	2 → 15
4—10	85 → 60	15 → 40
10—11,5	60 → 35	40 → 65
11,5—12	35	65
12—15	35 → 98	65 → 2
15—21	98	2

–скорость подвижной фазы: 1,2 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм;

– объем вводимой пробы: 5 мкл. Пригодность хроматографической систе-

мы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 2,0 между пиками цефазолина и примеси L (см. рисунок 2).

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–сумма примесей (не более 3,5%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 3,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,05%).

1.	Примесь J.	3.	Не идентифицирован.	5. Примесь L.
2.	Примесь Е.	4.	Цефазолин.

Рисунок 2. Хроматограмма для испытания «Сопутствующие примеси» цефазолина натрия: раствор сравнения (b).

646	Государственная фармакопея Республики Беларусь

N,N-Диметиланилин (2.4.26, метод В). Не

более 0,002% (20 ppm).

Вода (2.5.12). Не более 6,0%. Определение

проводят из 0,300 г испытуемого образца.

Бактериальные эндотоксины (2.6.14).

Менее 0,15 МЕ/мг, если субстанция предназначена для производства лекарственных средств

для парентерального применения без последу-

ющей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.

#Пирогенность (2.6.8). Испытуемый об-

разец должен быть апирогенным. Тест-доза —

50 мг испытуемого образца в 1 мл воды для инъекций Р на 1,0 кг массы тела кролика.

Испытание «Пирогенность» проводят в ка-

честве альтернативного испытанию «Бактериальные эндотоксины».

#Аномальная токсичность (2.6.9). Испытуемый образец должен быть нетоксичным. Тест-доза — 25 мг испытуемого образца в 0,5 мл воды для инъекций Р, внутривенно. Срок наблю-

дения — 48 ч.

#Стерильность (2.6.1). Цефазолин натрия

вусловиях испытания обладает антимикробным действием. Для устранения антимикробного

действия посев на питательные среды проводят

методом мембранной фильтрации. Содержание фермента пенициллиназы в промывной жидкости — 2000 ЕД/мл.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 50,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 50,0 мг ФСО цефазолина растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 5,0 мг ФСО цефуроксима натрия растворяют в 10,0 мл раствора

сравнения (а) и доводят подвижной фазой до

объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с раз-

мером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза: смесь из 10 объемов ацетонитрила Р и 90 объемов раствора, содер-

жащего 2,77 г/л динатрия гидрофосфата Р и 1,86 г/л кислоты лимонной Р;

–скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 270 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл. Пригодность хроматографической си-

стемы: раствор сравнения (b):

– разрешение: не менее 2,0 между пиками цефазолина и цефуроксима.

Содержание цефазолина натрия рассчи-

тывают в процентах умножая процентное со-

держание цефазолина на 1,048.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

Стерильная субстанция — в стерильном воздухонепроницаемом контейнере с контролем первого вскрытия.

ПРИМЕСИ

CO2H

O

N S

H

N

R S S N

H H

N

H3C

A.R = H: (6R,7R)-7-Амино-3-[[(5-метил-1,3,4-

тиадиазол-2-ил)сульфанил]метил]-8-oксo-5-тиа-1-

азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

B.R = CO-C(CH3)3: (6R,7R)-7-[(2,2-Диметил- пропаноил)амино]-3-[[(5-метил-1,3,4-тиадиа-зол- 2-ил)сульфанил]метил]-8-oксo-5-тиа-1-азаби-

цикло[4.2.0]oкт-2-ен-2-карбоновая кислота.

CO2H

O

N R

H

N

NS

N H H

N O

N

C.R = H: (6R,7R)-3-Метил-8-oксo-7-[(1H- тетразол-1-илацетил)амино]-5-тиа-1-аза- бицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

D.R = O-CO-CH3: (6R,7R)-3-[(Ацетилокси)ме- тил]-8-oксo-7-[(1H-тетразол-1-илацетил)амино]-

5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

SH

SN

N

H3C

E. 5-Метил-1,3,4-тиодиазол-2-тиол (MMTD).

O

O

O

N

H

N

NS

N H H

N O

N

G. (5aR,6R)-6-[(1H-Тетразол-1-илацетил)ами- но]-5a,6-дигидро-3H,7H-азето[2,1-b]фуро[3,4-d]-

[1,3]тиазин-1,7(4H)-дион.

CO2H O

O

N

O

CH3

H2N

S

HH

Цефаклор

647

H. (6R,7R)-3-[(Ацетилокси)метил]-7-амино-

8-oксo-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]oкт-2-ен-2-кар-

боновая кислота (7-АЦК).

			CO2H
	H	N			S
	N
N			S	S	N
N		CO2H
N	O				N
N				H3C

I. 2-[Карбокси[(1H-тетразол-1-илацетил)ами- но]метил]-5-[[(5-метил-1,3,4-тиодиазол-2-илl)- сульфанил]метил]-5,6-дигидро-2H-1,3-тиазин- 4-карбоновая кислота (цефазолоевая кислота).

			CO2H
	H	N		OH
	N
N			S
N		CO2H
N	O
N

J. 2-[Карбокси[(1H-тетразол-1-илацетил)- амино]метил]-5-(гидроксиметил)-5,6-дигид- ро-2H-1,3-тиазин-4-карбоноваякислота(гидро- лизованная цефазолоевая кислота).

		O		NH2
		O
		N			S
		H
	N	N	S	S	N
		H H
	N				N
	N	O
	N			H3C

K. (6R,7R)-3-[[(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) сульфанил]метил]-8-oксo-7-[(1H-тетразол-1- илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]oкт- 2-ен-2-карбоксамид (цефазолинамид).

		CO2H
		O
		N		S
		H
		N
N		S	S	N
N	O	H H		N
N
N			H3C

L. (6R,7S)-3-[[(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) сульфанил]метил]-8-оксо-7-[(1Н-тетразол -1-ила- цетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоновая кислота.

ЦЕФАКЛОР

Cefaclorum

CEFACLOR

	CO2H
O	Cl
H NH2	N
H	H2O
N	S

HH

O

C15H14ClN3O4S · H2O

М.м. 385,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цефаклор содержит не менее 96,0% и не

более 102,0% (6R,7R)-7-[[(2R)-2-амино-2-фе- нилацетил]амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азаби-

цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в пе-

ресчете на безводное вещество.

Полусинтетический продукт, полученный из

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтый порошок. Малорастворим в воде, практически нераст-

ворим в метаноле и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО цефаклора # или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

рН (2.2.3). От 3,0 до 4,5. 0,250 г испытуемого образца суспендируют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема

10 мл этим же растворителем.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От +101 до +111 в пересчете на безводное вещество. 0,250 г испытуемого образца растворяют в растворе 10 г/л кислоты хлористоводородной Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 50,0 мг испытуемого образца растворяют в 10,0 мл раствора 2,7 г/л

натрия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 2,5 кислотой фосфорной Р.

Раствор сравнения (a). 2,5 мг ФСО цефаклора и 5,0 мг ФСО дельта-3-цефаклора (примесь D) растворяют в 100,0 мл раствора 2,7 г/л

натрия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 2,5 кислотой фосфорной Р.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого раствора доводят до объема 100,0 мл раствором 2,7 г/л натрия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 2,5 кислотой фосфорной Р.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: раствор 7,8 г/л

натрия дигидрофосфата, доведенный до рН 4,0 кислотой фосфорной Р;

–подвижная фаза В: ацетонитрил Р —

подвижная фаза А (450:550, об/об);

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—30	95 → 75	5	→ 25
30—45	75 → 0	25	→ 100
45—55	0		100

648	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефаклора.

– скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;	# Остаточные количества органических
– спектрофотометрический детектор,	растворителей (2.4.24). Испытуемый образец
длина волны 220 нм;	должен выдерживать требования статьи (5.4).
– объем вводимой пробы: 20 мкл.	# Микробиологическая чистота (2.6.12,
Пригодность хроматографической систе-	2.6.13, 5.1.4). Цефаклор в условиях испытания
мы: раствор сравнения (а):	обладает антимикробным действием. Посев на
– разрешение: менее 2 между пиками цефа-	питательные среды № 1, № 2, № 11 и № 8 про-
клора и примеси D;	водят из разведения 1:50.
– фактор асимметрии: не более 1,2 для	КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
пика цефаклора; при необходимости изменяют
концентрацию ацетонитрила в подвижной фазе.	Жидкостная хроматография (2.2.29).
Предельное содержание примесей:	Испытуемый раствор. 15,0 мг испытуемого
– любая примесь (не более 0,5%): на хро-	образца растворяют в подвижной фазе и дово-
матограмме испытуемого раствора площадь	дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.
любого пика, кроме основного, не должна пре-	Раствор сравнения (a). 15,0 мг ФСО цефа-
вышать 0,5 площади основного пика на хрома-	клора растворяют в подвижной фазе и доводят
тограмме раствора сравнения (b);	до объема 50,0 мл этим же растворителем.
– сумма примесей (не более 2%): на хрома-	Раствор сравнения (b). 3,0 мг ФСО цефа-
тограмме испытуемого раствора сумма площа-	клора и 3,0 мг ФСО дельта-3-цефаклора (при-
дей всех пиков, кроме основного, не должна пре-	месь D) растворяют в подвижной фазе и дово-
вышать 2-кратную площадь основного пика на	дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.
хроматограмме раствора сравнения (b).	Условия хроматографирования:
На хроматограмме испытуемого раствора	– колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-
не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-	метром 4,6 мм, заполненная силикагелем окта-
щади основного пика на хроматограмме раст-	децилсилильным для хроматографии Р с раз-
вора сравнения (b) (0,1%).	мером частиц 5 мкм;
Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не	– подвижная фаза: 220 мл метанола Р при-
более 0,003% (30 ppm). 1,0 г испытуемого образ-	бавляют к смеси из 780 мл воды Р, 10 мл триэ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые	тиламина Р и 1 г натрия гептансульфоната Р;
металлы. Эталон готовят с использованием 3 мл	доводят до рН 2,5 кислотой фосфорной Р;
эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.	– скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;
Вода (2.5.12). Не менее 3,0% и не более	– спектрофотометрический детектор,
6,5%. Определение проводят из 0,200 г испыту-	длина волны 265 нм;
емого образца.	– объем вводимой пробы: 20 мкл.

Цефалексин моногидрат

649

Пригодность хроматографической системы:

–разрешение: не менее 2,5 между пиками

цефаклора и примеси D на хроматограмме раствора сравнения (b); при необходимости,

изменяют концентрацию метанола в подвиж-

ной фазе;

–фактор асимметрии: не более 1,5 для

пика цефаклора на хроматограмме раствора

сравнения (b);

–относительное стандартное отклонение: не более 1,0% для площадей пиков цефаклора на хроматограммах раствора сравнения

(а)при шести повторных вводах пробы.

ПРИМЕСИ

HNH2

CO2H

А. (2R)-2-Амино-2-фенилуксусная кислота

(фенилглицин).

	CO2H
O	Cl
	N

H2N

S

HH

В.(6R,7R)-7-Амино-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азаби- цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

	CO2H
O	Cl
H NH2	N
H
N	S
H	H
O

С. (6R,7R)-7-[[(2S)-2-Амино-2-фенилацетил]-

амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]-

окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

O		H CO2H
			Cl
	N
H NH2
H			и эпимер у С*
N		S

HH

O

D.(2R,6R,7R)-и(2S,6R,7R)-7-[[(2R)-2-Амино-2-

фенилацетил]амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (дельта-3-цефаклор).

		O
	HN	Cl
H NH2
H
N		S
O	CO2H

Е. 2-[[(2R)-2-Амино-2-фенилацетил]амино]-

2-(5-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,3-тиазин-2- ил)уксусная кислота.

NOH

N

F. 3-Фенилпиразин-2-ол.

		O	H	CO2H
				CH2
	H NH2	N
				и эпимер у С*
		H
		N

S

HH

O

G.(2R,6R,7R)-и(2S,6R,7R)-7-[[(2R)-2-Амино-

2-фенилацетил]амино]-3-метилен-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло[4.2.0]октан-2-карбоновая кислота

(изоцефалексин).

H	NH2
	O		CO2H
		O	Cl
H	NH		N

H

N

S

H H

O

Н. (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(2R)-2-Амино-2-фенил-

ацетил]амино]-2-фенилацетил]амино]-3-хлор- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-

карбоновая кислота (N-фенилглицилцефаклор).

ЦЕФАЛЕКСИН МОНОГИДРАТ

Cefalexinum monohydricum

CEFALEXIN MONOHYDRATE

	CO2H
O	CH3
H NH2	N
H	H2O
N	S

HH

O

С16Н17N3O4S · H2O

М.м. 365,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цефалексин моногидарат содержит не менее 95,0% и не более 102,0% (6R,7R)-7-[[(2R)- 2-амино-2-фенилацетил]амино]-3-метил-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой

кислоты в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Умеренно растворим в воде, практически нерастворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО цефалексина моногидрата # или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

рН (2.2.3). От 4,0 до 5,5. 50 мг испытуемого образца растворяют в воде, свободной от угле-

650	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефалексина моногидрата.

рода диоксида, Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От

+149 до +158 в пересчете на безводное вещество. 0,125 г испытуемого образца растворяют

во фталатном буферном растворе рН 4,4 Р и

доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 50,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе А и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 10,0 мг

D-фенилглицина Р растворяют в подвижной фазе А и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 10,0 мг ФСО кислоты 7-аминодезацетоксицефалоспорановой растворяют в фосфатном буферном растворе рН 7,0 Р5 и доводят подвижной фазой А до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с). 1,0 мл раствора сравнения (а) и 1,0 мл раствора сравнения (b) доводят подвижной фазой А до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d). 10 мг диметилформамида Р и 10 мг диметилацетамида Р растворяют в подвижной фазе А и доводят до объема

10,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой А до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (е). 1,0 мл раствора сравнения (с) доводят подвижной фазой А до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (f). 10 мг ФСО цефотаксима натриевой соли растворяют в подвижной фазе А и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят подвижной фазой А до объема 100 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,10 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сферическим силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: фосфатный буферный раствор рН 5,0 Р;

–подвижная фаза В: метанол Р2;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—1	98	2
1—20	98 → 70	2 → 30
20—23	70 → 98	30 → 2
23—30	98	2

–спектрофотометрический детектор, длина волны 220 нм;

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (c), (d),

(e)и (f).

Пригодность хроматографической системы: