Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

получены соотвествующие 3,5-дизамещенные изоксазолины 4, 5 и изоксазолы 6, а взаимодействием 1 с нитронами 7а, b получены изоксазолидины 8a, b. 1,3-Ди- полярное циклоприсоединение аллил-N-фенилкарбамата 1 к N-оксиду 4,5-дигидро- 5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана] 9 протекает региоселективно и стереоспецифично с образованием двух стеореоизомеров 10а, b.

Реакции [2+4]-циклоприсоединения, происходящие с участием таких активных функций как еновых и азадиеновых группировок, нитрозогруппы, хинондииминной системы полифункциональных карбаматов, приводят к получению производных тетрагидрохиноксалина, 1,2-оксазина 11, последние в свою очередь могут быть модифицированы в другие азагетероциклы, например производные 2-пири- дона 12.

O

N

+

HN O

O OEt

OMe

H

N O

N c

Ph

13

d

Ph

N

16

O OMe

NH

NKOH

OMeOH

OOEt

11

a

N OBu- t

Li O Li

b

e

Boc

N

17

O OMe

NH

N

O

OH

12

H

N O

O

14 C6H4Cl-p

H

N O

N Ph

15 O

			+	ClO−
a - 4-ClC	H CHO; b - PhNCO; c - PhCN; d -	Me N	NMe		;	e - I(CH ) Cl
6	4		2	4		2 3
		2	Ph

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

207

Реакции замыкания цикла с участием карбаматной и других групп чрезвычайно многообразны. Среди превращений этого типа следует отметить гетероциклизации, протекающие за счет реакционноспособных заместителей в алкоксильной группе или с участием активного центра, расположенного по соседству с карбаматной функцией. Карбаматная группа – это амбидентный нуклеофил и в нейтральном растворе гетероциклизация идет по атому кислорода, а анион реагирует исключительно по атому азота. Синтетические возможности карбаматов в синтезе азагетероциклов существенно расширены благодаря внедрению в практику литийпроизводных карбаматов и использованию реакции кросс-сочетания. Это позволило разработать стратегию синтеза производных индола с кислородсодержащими заместителями в различных положениях бензольного кольца, осуществить синтез хиназолинонов 13, 1,3-бензоксазинов 14, хиназолиндионов 15, хинолинов 16, 1,2,3,4- тетрагидрохинолинов 17 и оксазолин-2-онов.

Таким образом, карбаматы являются ценными полупродуктами в синтезе различных кислородсодержащих азагетероциклов.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован: в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 36.

208	Устные доклады

Синтез гетероциклов каталитической внутримолекулярной циклизацией и карбонилированием ацетиленовых соединений

Визер С.А., Ержанов К.Б.

Институт химических наук им. А.Б. Бектурова 480100, Казахстан, Алматы, ул. Ш. Велиханова, 106

Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации ацетиленовых соединений давно занимают достойное место в синтезе карбо- и гетероциклов разнообразного строения [1–6]. Здесь мы делаем попытку показать роль каталитических методов внутримолекулярной циклизации ацетиленовых соединений в создании моно- и полигетероциклических систем по данным, опубликованным за последние 30 лет, которые не нашли отражения в упомянутых обзорах и монографиях.

Показано, что при катализе внутримолекулярных реакций ацетиленовых аминов, амидов, эфиров, спиртов, кислот, кетонов и β-дикетонов переходными ме-

таллами (например, Pd° на угле), их солями [PdCl2, Pd(OAc)2, HgCl2, Hg(OAc)2, Hg(OCOCF3)2, AuCl32H2O, NaAuCl42H2O, CuJ, CuCl], окислами (HgO) и комплексами [Pd(OAc)2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(MeCN)2, Pd(OAc)2/TPPTS (трифенилфос-

финтрисульфонат натрия)] с высокой регио- и стереоселективностью и хорошими выходами образуются непредельные гетероциклические соединения: пирролы и пирролины, фураны, дигидрофураны и бензофураны, индолы и изоиндолы, изохинолины и изохинолиноны, ауроны, изокумарины и оксазиноны, лактамы и лактоны с разнообразными заместителями в различных положениях гетероциклов. Аналогично можно получить и более сложные гетерополициклические системы, характерные для природных алкалоидов.

Рассмотрены механизмы образования пирролов, изохинолинов, изоиндолов, тиазолопиримидинонов, индолов, бензофуранов и изокумаринов. Предполагается, что реакции протекают через образование металлалкиновых комплексов и далее путем внутримолекулярного нуклеофильного присоединения к ним гетероатомных фрагментов молекулы.

Карбонилирование непредельных углеводородов, спиртов, органических галогенидов и других субстратов, катализируемое переходными металлами, их солями и органическими комплексами – широко применяемый метод синтеза новых кар- бонил-, карбоксил- и алкоксикарбонилсодержащих соединений. В данном докладе приводятся сведения, появившиеся в печати в последние 20 лет об образовании гетероциклов при карбонилировании ацетиленовых соединений.

Введение окиси углерода в каталитические реакции ацетиленовых соединений позволяет в одностадийном процессе получать разнообразные гетероциклы, несущие карбонильные, карбоксильные и алкоксикарбонильные заместители или содержащие эти фрагменты внутри циклов.

Доклад сделан по материалам обзоров: "Образование гетероциклов при каталитическом карбонилировании ацетиленовых соединений" и "Синтез гетероциклов

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

209

каталитической внутримолекулярной циклизацией ацетиленовых соединений", полные тексты которых опубликованы: в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2,

с. 63, c. 75.

Литература

1.Фукс Р., Вийе Г.Г., в кн. Химия ацетиленовых соединений, под ред. Вийе Г.Г.,

М.: Химия, 1973, с. 326.

2.Вояковская Е.Е., Шильникова Л.Н., Кошмина Н.В., Первеев Ф.Я., в кн.

Реакционная способность и механизмы реакций органических соединений,

под ред. Фаворской Т.А., Темниковой Т.И., Изд-во Ленинградского универси-

тета, 1971, c. 97.

3.Viola A., Collins J.J., Filipp N., Tetrahedron 1981 37 (22) 3765.

4.Patterson J.M., Synthesis 1976 (5) 281.

5.Караев С.Ф., Гараева Ш.В., Мамедов Ф.В., Химия гетероатомных пропаргильных соединений, М.: Химия, 1993.

6.Темкин О.Н., Шестаков Т.К., Трегер Ю.А., Ацетилен. Химия. Механизмы реакций. Технология, М.: Химия, 1991, с. 224.

210	Устные доклады

Aminoderivatives of benzothiazole/benzoisothiazole heterocycles as intermediates in the synthesis of novel therapeutic agents

Vicini P.*, Geronikaki A.**, Incerti M.*

*Dipartimento Farmaceutico, Università di Parma, Parco Area delle Scienze 27/a, Parma, 43100 Italy

**Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy,

Aristotle University of Thessaloniki, University Campus, Thessaloniki, 54124 Greece

Introduction

A thiazole nucleus is present in various molecules exhibiting biological activity, such as Vitamin B1 [1], penicillin, althiomicyne [2], microkokine [3], and sulfothiazole [4]. Alkyl- (aryl)aminoacetyl derivatives of 2-amino- and substituted 2-amino benzothiazole derivatives have been found to exhibit local anesthetic activity [5–9]. Thiazole derivatives are known to exhibit the anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic activity [10, 11]. Thiabendazole and 2-(p-chlorophenyl) thiazole-4-acetic acid are widely used as antiinflammatory drugs [12]. Niridazole [13] and some other thiazole derivatives have been repeatedly used as antifungine/antihelmintic drugs [14]. Meloxicam, for example, is a new NSAID with a thiazolyl group in its structure.

Benzo[d]isothiazole compounds derive from a fused bicyclic system and have been known for at least one century but until now have been explored insufficiently. Several kinds of biological activity have been claimed for 1,2-benzisothiazoles, but the claims are not always accompanied by supporting data [15, 16].

Due to the important biological activity of benzothiazole and benzisothiazole systems, we have recently explored the synthesis and biological properties of several novel aminobenzo[d]isothiazoles and aminobenzothiazole derivatives. A biological evaluation of various substituted derivatives revealed interesting antibacterial, antifungal, antiviral, anti-inflammatory, antidegenerative, antiaggregating, hypoglycemic and local anaesthetic properties [17–25].

SAR (Structure–Activity Relationship) analysis suggests that the synthesis of new compounds can be achieved through the introduction (in particular, on the benzofused ring) of substituents with different electronic, steric, and lipophilic properties. In a search for synthesis of S,N-containing heterocycles, we have explored several reaction routes, involving ring closure procedures aiming at preparation of various amino intermediates as 'building blocks' for formation of target compounds.

1. Synthesis of 2-aminobenzothiazole [26, 27]

2-Aminobenzothiazole was prepared through the Hugershoff reaction of bromine with arylthiourea in chloroform, dichloroethane, chlorobenzene, and acetic acid.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

211

2. Synthesis of 2-aminobenzo[d]isothiazolones [18]

Various benzo-substituted 2-aminobenzoisothiazolones were obtained from appropriate chlorocarbonylphenyl sulphenylchloride through cyclization with t-butylcarbazate (bochydrazide) followed by mild acid hydrolysis (trichloroacetic acid) to remove the boc protective group.

	O		O			O
	Cl	NH2NHBoc	N	H	CCl3CO2H
R		R		N	R	N NH2
	SCl		S		Boc	S

R = H, 4-Me, 4-Cl, 4-MeO, 6-Cl

The synthetic pathway to key chlorocarbonylphenyl sulphenylchloride involves, according to Gialdi et al. [28] (Scheme below), diazotization of the amino group with a suitable 2-aminobenzoic acid followed by reaction with potassium ethyl xantogenate. Upon base hydrolysis, acidification with hydroclhoric acid, and oxidation with iodine, ester intermediate is converted into 2,2'-dithiobis(benzoic acid). The acid dimer is treated with thionyl chloride and then with chlorine to produce desired chlorocarbonylphenyl sulfenylchloride.

	O	1. NaNO2, HCl			R		O
		2. KSC(S)OEt	HO
					1. SOCl2
		3. NaOH/HCl
R	OH	4. I2	O S		2. Cl2	R	Cl
				S	O
	NH2						SCl
					OH
			R

R= H, 4-Cl, 5-Cl, 5-Me, 5-MeO

3.Synthesis of 3-aminobenzo[d]isothiazoles [29]

Benzo-substituted 3-aminobenzo[d]isothiazoles were obtained from appropriate chlorocarbonylphenyl sulphenylchloride upon cyclization with ammonia. Treatment of benzo- [d]isothiazol-3-ones with phosphorous oxychloride produces corresponding 3-chloro- benzo[d]isothiazoles which, when heated with ammonia (in a sealed steel vessel), give 3-aminobenzo[d]isothiazoles.

	O			O		OH
R	Cl	NH3	R	NH	R	N
	SCl			S		S
212						Устные доклады

		Cl			NH2
POCl3	R	N	NH3	R	N
		S	R = H, 5-Cl, 5-Me		S

4. Derivatives of new generation

In this communication, we report on a number of benzothiazol-2-yl-amino, benzisothiazol- 2-yl- and 3-yl-amino derivatives (synthesized from aminobenzothiazole and isothiazole) and their biological evaluation.

		N			R
	Het
HetNH2				A
			O	R
	Het	N		( )nN R
		H	B
			N	R'	O
Het = R'	SN, R'				SN
			S	,
N	R			O O
S	NH2
	R'			H
				N	S
				O	N

R = OH, Me; R' = Me	C

4.1. Synthesis of benzothiazolyl and benzo[d]isothiazolyl azomethine derivatives (group A)

Refluxing benzothiazol-2-yl-amine with benzisothiazol-3-yl-amine (in ethanol or benzene, 3–6 h) with an appropriate amount of substituted benzaldehyde leads to formation of Schiff bases [24]. 2-Aminobenzo[d]isothiazol-3-ones react (in water– ethanol buffer solutions) with some benzaldehydes to produce target compounds.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

213

		O
HetNH2 +	R	H		R	N Het
		N	R'		O
Het = R'	SN, R'				SN
		S	,

4.2. Synthesis of 2-(N-substituted aminoacetamido)/3-(N-substituted aminopropioneamido)benzothiazoles and benzo[d]isothiazoles (group B) [30]

These compounds were synthesized by reaction of 2-chloroacetamido or 3-chloro- acetamidobenzothiazoles in abs. ethanol with different secondary amines (dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methyl piperazine) (reflux in a water bath for 12 h).

HetNH2	+		O			O		O	R"
		Cl	Cl	Het	N	Cl	Het	N	N	R"'
			( )n			( )n			( )n
					H			H
Het = R'			S N, R'	N
				S

4.3. Synthesis of benzothiazole-2-yl-aminocarbonylmethyl-7-hydroxycoumarins (group C)

These compounds were synthesized through reaction of coumarin acetic acid with thionyl chloride in benzene followed by condensation with appropriate aminobenzothiazole.

				N
HO	O O	HO	O O	NH2
		SOCl2		S
		benzene		benzene, 8h
	OH		Cl
	O		O
214				Устные доклады

HO

O O

H

N S

O N

A number of thiazole and benzothiazole derivatives were designed, synthesized, and pharmacologically evaluated in a search for new anti-inflammatory, local anaesthetics, anxyolitics, anticonvulsants, and cognition enhancers. The in vivo antiinflammatory effects of the synthesized amides (group B) with Schiff bases (group A) were assessed by using the functional model of carrageenin-induced mouse paw oedema. This model reliably predicts the anti-inflammatory efficacy of NSAIDs and, in the second phase, detects compounds that are anti-inflammatory agents through inhibition of prostaglandin amplification [31].

The local anaesthetic activity of alkylaminoacyl derivatives of 3-amino-1,2-benzo- isothiazoles was assessed according to the reduction in the evoked nerve compound action potential produced in the isolated sciatic nerve of the frog.

The nootropic, neuroprotective, and anxiolytic effects were identified in new substances by standard methods commonly used for screening neuropsychotropic compounds [32]. The experiments were performed on outbreed male white mice and rats. The substances were administered intraperitoneally 30 min prior to experiment in doses ranging between 4.4 and 39.0 µmol/kg. The anxiolytic effect was evaluated in the conflict situation test, while the antihypoxic action was investigated in an altitude chamber.

References

1.Wiliams R., J. Am. Chem. Soc. 1935 57 229.

2.Meyer R., Meyer M., Bares D., Vincent E.J., Thermochim. Acta 1975 11 211.

3.James M.N.G., Watson K.J., Bull. Soc. Chim. Belg. 1966 78 299.

4.Mgonzo R., Ph.D Thesis, Thessaolniki, 1998.

5.Bhargava P.N., Nair M.G.R., J. Indian Chem. Soc. 1957 34 42.

6.Bhargava P.N., Singh P.R., J. Indian Chem. Soc. 1960 34 241.

7.Bhargava P.N., Baliga B.T., J. Indian Chem. Soc. 1958 35 807.

8.Bhargava P.N., Jose K.A., J. Indian Chem. Soc. 1960 37 314.

9.Srivastava P.N., Srivastava P.K., J. Indian Chem. Soc. 1958 35 807.

10.Klose N., Niebolla K., Schwartz K., Bottcher I., Arch. Pharm. 1983 316 941.

11.Satsangi R.K., Zaidi S.M., Misra V.S., Pharmacie 1983 38 341.

12.Foulkes D.M., Nature (London) 1969 221 582.

13.Werbel L.M., Battaglia J.R., J. Med. Chem. 1971 14 10.

14.Andreani A., Ramtaldii M., Locatelli A., Isetta A.M., Eur. J. Med. Chem. 1991 26 335.

15.Vicini P., Mazza P., Farmaco 1989 44 511.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

215

16.Vicini P., Amoretti L., Chiavarini M., et al., Farmaco 1990 45 933; 1992 47 265.

17.Vicini P., Amoretti L., Ballabeni V., et al., Eur J. Med. Chem. 1995 30 809.

18.Vicini P., Manotti C., Caretta A., et al., Arzneim.-Forsch. Drug Research 1997

47 1218.

19.Zani F., Vicini P., Archiv. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998 331 219.

20.Vicini P., Amoretti L., Tognolini M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2000 8 2355.

21.Vicini P., Zani F., Cozzini P., et al., Eur. J. Med. Chem. 2002 37 553.

22.Vicini P., Panico AM., Incerti M., et al., Farmaco 2002 57 671.

23.Vicini P., Geronikaki A., Incerti M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, submitted.

24.Hadjipavlou-Litina D., Geronikaki A., Drug Design Discovery 1998 15 199.

25.Cardile V., Panico AM., Geronikaki A., et al., Farmaco 2002 57 1009.

26.Hugerschoff, Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1901 34 3130; 1903 36 3121.

27.Hunter A., et al., J. Chem. Soc. 1925 127 2023.

28.Gialdi F., Ponci R., Baruffini A., Farmaco, Ed. Sci. 1959 14 648.

29.Goleg J., Scrowston R.M., J. Chem. Res. Miniprint 1988 1 326.

30.Vinegar R., Truax J.F., Selph S.L., Fed. Proc. 1976 35 2447.

31.Hadjipavlou-Litina D., Geronikaki A., Sotiropoulou E., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1993 79 355.

32.Voronina T.A. et al., Rukovodstvo po experimentalinomu izucheniju novih pharmacologicheskih soedinenii (Handbook on Experimental Investigation of New Pharmacologically Active Compounds), Moscow: Meditsina, 2000, p. 126.

216	Устные доклады