Руководство по иммунофармакологии / 013306

9Гистамин - медиатор аллергических

ивоспалительных реакций

М.М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman)

Эта часть книги, куда входит данная глава, называется «Медиаторы», поскольку она посвящена химическому взаимодействию клеток, которые первично активируются при воспалительных или аллергических реакциях, со всеми другими клетками, участвующими в этих реакциях. Мы хотели провести аналогию между нейропередатчиками и медиаторами иммунитета и воспаления и показать их общие свойства, отметив, в частности, то, что они являются химическими веществами, переносящими информацию. На роль нейропередатчиков и медиаторов воспалительных или иммунных реакций было предложено множество веществ. Принадлежность того или иного вещества к нейропередатчикам определяется тем, насколько оно соответствует четким критериям, первоначально предложенным Dale в 1933 г. Лишь в очень немногих работах аналогичные критерии адекватно используются для оценки медиаторов иммунных и воспалительных реакций, что весьма затрудняет наше понимание этих реакций. Обсуждение различных предполагаемых медиаторов осложняется подобной «вариабельностью» критериев, поскольку экспериментальная работа просто отсутствует. Тем не менее мы полагаем, что разъяснение таких критериев может быть полезным подходом к разрешению некоторых вопросов, касающихся медиаторов в рассматриваемых реакциях. Мы попытаемся проиллюстрировать этот подход на примере гистамина, который является классическим медиатором повышенной чувствительности немедленного типа и острого воспаления и о котором существует больше информации, чем о других предполагаемых медиаторах.

В ранних исследованиях проводилось определение химических передатчиков нервной системы, которые обладают позитивным (возбуждающим) постсинаптическим эффектом. Однако наряду с постсинаптической активацией должны существовать нейротрансмите-ры, обладающие тормозящим действием. В настоящее время установлено, что в дополнение к этим эффектам передатчики могут

оказывать пресинаптическое действие, регулируя собственный выброс.

Аналогичные условия существуют и для медиаторов воспалительных и иммунных реакций. Эти вещества ответственны не только за позитивную передачу информации, но вместе с другими веществами могут также препятствовать ее распространению. Для определенных возбуждающих медиаторов конкретного эффекта, таких как гистамин, имеются соответствующие тормозящие медиаторы - некоторые простагландины, например. Более того, гистамин может облегчать или подавлять действие других медиаторов и даже угнетать собственное выделение.

Основные характеристики воспалительных и аллергических реакций

Прежде чем начать рассмотрение самих медиаторов и тех критериев, которым они должны удовлетворять, чтобы соответствовать своему наименованию, неплохо было бы ответить на вопрос: медиаторами чего они являются? Хотя в главе 1 дано краткое описание природы воспалительных и иммунных реакций на внедрение в организм чужеродного материала в виде микроорганизма или химического вещества, не лишним будет вспомнить основные признаки воспалительных реакций, о которых Цельс сказал так: воспалительная реакция проявляется «краснотой, опухолью, жаром и болью».

Краснота (или покраснение) обусловлена расширением сосудов и увеличением кровотока в очаге воспалительной реакции.

Опухоль (или отек) вызвана как повышенной проницаемостью сосудов с перемещением жидкости во внесосудистые тканевые пространства, так и инфильтрацией различными клетками. При хронических состояниях выявляется преобладание клеточной инфильтрации, что сопровождается организацией фибрина, коллагена и других матриц.

Жар (или повышение температуры) обусловлен увеличением кровотока в результате расширения сосудов.

Боль вызывается стимуляцией афферентных нервов повышенным давлением, возникшим в результате отека, а также химическими медиаторами, выделяемыми в очаге воспаления.

Пятая характеристика воспаления, которая не упомянута Цельсом, заключается в изменении функции ткани. Примером может служить спазм гладких мышц бронхиол при астме или ограничение подвижности воспаленного сустава.

Как уже отмечалось во введении и в первой части книги, в результате действия медиаторов клетки, накапливающиеся в области поражения, проявляют (часто одновременно) самую разнообразную активность и функции, поэтому события, которые опосредуются медиаторами при аллергии и воспалении, гораздо сложнее, чем при передаче нервных импульсов.

Критерииоценки медиаторов

По Dale (1933), для отнесения того или иного вещества к группе медиаторов оно должно удовлетворять определенным критериям, приведенным ниже в некоторой модификации.

1.Нанесение агента должно вызывать эффект, наблюдаемый при острой воспалительной или аллергической реакции не только in vitro, но и in vivo. В ситуации, когда множество медиаторов участвуют в сложном эффекте, выявление соответствия этому критерию, особенно in vivo, может быть сложной экспериментальной задачей.

2.При воспалительной или аллергической реакции в тканях in vivo и in vitro должно выделяться или образовываться достаточное количество предполагаемого медиатора.

3.Ферменты, необходимые для образова ния предполагаемого медиатора, должны об наруживаться в местах его продукции, а их активность должна возрастать под действием воспалительного стимула, вызывающего ускорение обмена медиатора.

4.Должен существовать механизм останов ки действия медиатора, чтобы его эффект не продолжался неопределенно долго. Прекращение действия медиатора в норме требует нали-

чия или катаболического фермента в месте воспалительной реакции, или процесса захвата в некоторых клетках, которые могут удалять

Гистамин 105

медиатор. Десенсибилизация органа-мишени к медиатору также может прекращать его действие. Такая десенсибилизация осуществляется другим, вторичным, медиатором, действующим либо как модулятор, либо по принципу downрегуляции соответствующих рецепторов.

5. Фармакологическое вмешательство в синтез, хранение, выделение, метаболизм или в действие агента должно вызывать предска зуемые изменения воспалительной реакции как in vitro, так и in vivo.

6.Экспериментальные или клинические состояния, связанные с дефицитом медиатора или метаболизирующих его ферментов, должны сопровождаться соответствующим уменьшением или увеличением аллергических или воспалительных явлений.

7.Рецепторы или другие механизмы активации медиатора должны обнаруживаться на соответствующих клетках фармакологическими методами и(или) методом связывания.

Гистамин как медиатор

Гистамин, или В-имидазолилэтиламин, был независимо, но почти одновременно выделен из биологического источника и синтезирован химическими методами. Kitscher идентифицировал его в качестве активного начала спорыньи, a Windaus и Vogt получили его путем синтеза. Dole и его коллеги начали и продолжили интенсивное исследование биологического действия гистамина.

Dale и Schultz независимо друг от друга показали, что реакция гиперсенситивности немедленного типа (анафилактическая реакция) является прямым следствием взаимодействия антигена и ткани, сенсибилизированной антителами. Dale показал, что нанесение гистамина на гладкую мышцу in vitro или (в определенной мере) внутривенная инъекция гистамина животным воссоздает многие признаки анафилактической реакции. В то же время Abel и его сотрудникам удалось экстрагировать гистамин из тканей; впоследствии он был обнаружен практически во всех тканях млекопитающих. Особенно много гистамина в коже, легких, кишечнике, но больше всего-в слизистой оболочке желудка.

Таким образом, уже в самых ранних исследованиях было установлено присутствие гистамина в тех тканях, где наблюдаются анафилактические и аллергические реакции. Кроме того, нанесение экзогенного гистамина на изолированные ткани и введение его живот-

106	Глава 9
ным воспроизводит ряд признаков таких реак-									расширились благодаря классическим исследо-
ций.									ваниям Riley и West, идентифицировавших тка
Некоторое время спустя Bartosch, Feldberg и									невые тучные клетки как главный источник
Nagel подтвердили еще один критерий. Они									гистамина. Гистамин присутствует также в ба-
показали, что антигенная стимуляция сенси-									зофильных лейкоцитах крови и (у некоторых
билизированной ткани легких (модель гипер-									видов) в тромбоцитах. Кроме того, гистамин
сенситивности немедленного типа) вызывает									содержится в нейронах головного мозга я в
выделение гистамина из тканей. Последующие									слизистой оболочке желудка, однако эти его
исследования показали				выделение		гистамина			источники, по-видимому, не играют роли в
кожей при воспалении, обусловленном высокой									воспалении.
температурой.									Идентификация тучных клеток как ткане-
После работы Dale, где было продемон-									вых депо гистамина побудила к проведению
стрировано сокращение мышц в ответ на ги-									исследований, показавших, что иммунный сти-
стамин, и более позднего исследования, пока-									мул способен инициировать выделение гиста-
завшего (более специфически) сокращение									мина (см. главу 2).
гладких мышц бронхиол, Lewis показал, что									Кроме того, многие воспалительные сти-
внутрикожная инъекция гистамина почти всегда									мулы, такие как СЗа, С5а, физическая травма и
воспроизводит утроенный ответ кожи на									разнообразные химические вещества, вызы-
повреждение. Утроенная кожная реакция на									вают выделение гистамина из тучных клеток.
повреждение заключается в локальном по-									Тучные клетки и базофильные лейкоциты,-
краснении непосредственно в точке поврежде-									помимо выделения гистамина, способны син-
ния, которое быстро распространяется (по									тезировать его с помощью фермента гистидин-
окружности) на несколько сантиметров. По мере									декарбоксилазы. Kahlson показал, что практи-
уменьшения		красноты		начинает		развиваться			чески все ткани способны к образованию гиста-
локальный отек (вокруг места травмы). Все эти									мина. В ряде работ продемонстрировано уско-
признаки возникают после введения гистамина,									рение синтеза гистамина вследствие воспали-
но отсутствуют при введении изотонического									тельных реакций на физические, химические и
раствора хлорида натрия. Покраснение при									бактериальные стимулы. Таким образом,
утроенном ответе кожи является результатом									синтез гистамина и его выделение из префор-
расширения артериол гистами-ном, тогда как									мированных хранилищ вносят вклад в пул
отек (или волдырь) обусловлен протеканием									медиатора при воспалительной реакции.
жидкости		из	посткапиллярных				венул,		Ферменты,	осуществляющие катаболизм
проницаемость			которых увеличивается					под	гистамина,-диаминоксидаза и метилтрансфе-
действием гистамина. Эти прямые наблюдения									раза неспецифичны для гистамина и широко
действия		гистамина		на	сосуды		кожи		распространены в тканях. Поэтому критерий
соответствуют таковым Dale, отметившего со-									существования специфической системы терми-
судорасширяющие эффекты гистамина in vivo.									нации действия гистамина неприменим для
Гистаминовый шок, развивающийся после									оценки его медиаторной функции, однако не-
внутривенного введения гистамина животным,									обходимые ферменты определенно доступны.
характеризуется			выраженной		гипотонией			и	Для выяснения роли гистамина был исполь-
спазмом бронхов и весьма напоминает ана-									зован интересный, но не дающий окончатель-
филактический шок.									ного решения подход с применением конку-
Таким образом, гистамин соответствует									рентных антагонистов. Первые мощные анта-
критериям, согласно которым медиатор должен									гонисты гистамина (называемые теперь H1-ан-
вызывать определенные эффекты после его									тагонистами) эффективны in vitro в препаратах
введения как in vitro, так и in vivo. Гистамин									изолированных гладких мышц. Антагонисты
вызывает расширение сосудов, повышение их									частично подавляют эффекты экзогенного ги-
проницаемости и сокращение гладких мышц, а									стамина у животных. Bain показал, что анти-
также зуд и боль в месте инъекции (в некоторых									гистаминные	препараты уменьшают кожные
областях). Гистамин не дает лишь одного									реакции на введенный гистамин у человека.
признака острого воспаления-накопления клеток									Однако те же препараты в основном неэффек-
в месте воспаления.									тивны в экспериментальных моделях воспале-
Знания о существовании гистамина в тканях									ния, а также при воспалительных и аллерги-
и его выделении под действием воспалительных									ческих заболеваниях человека.
и иммунных стимулов значительно									Одним из безусловных заключений, сделан

		Гистамин	107
ных на основании этих наблюдений, является	чение из этого правила составляют некоторые
отрицание гистамина как медиатора острой	воспалительные заболевания кожи. При раз-
воспалительной или аллергической реакции.	личных формах крапивницы и атопическом
Но такое заключение трудно было поддержать с	дерматите уровень гистамина в крови, отте-
учетом остальных данных, приведенных выше и	кающей из области поражения, повышается. Эти
имеющих явно противоположную на-	заболевания чувствительны к H1-антаго-нистам
правленность. Поэтому были приведены другие	и в большей степени-к комбинации H1- и Н2-
объяснения и выдвинуто предположение, что	антагонистов.
гистамин, выделяясь локально (в месте	В недавних исследованиях была показана
воспаления), достигает концентрации, которая	возможность	существования третьего	класса
может снимать эффекты клинически достижи-	гистаминовых рецепторов, названных Н3-ре-
мых концентраций антигистаминных препара-	цепторами, и описаны специфические антаго-
тов. Другим возможным объяснением является	нисты для этих рецепторов. Однако участие
существование нескольких типов рецепторов	этого предполагаемого Н3-рецептора в гипер-
гистамина, которые обладают разной чувстви-	сенситивности и воспалительных реакциях пока
тельностью к блокаде антагонистами. Это	не определено.
представляется вполне вероятным, поскольку	Таким образом, значительная часть пред-
индуцированная гистамином секреция кислоты в	ставленных данных соответствует критериям,
желудке полностью нечувствительна к анти-	позволяющим	признать гистамин медиатором
гистаминным препаратам. Возможно также,	воспалительных реакций и повышенной чув-
что гистамин, опосредуя некоторые проявления	ствительности немедленного типа. Но, как это
острого воспаления, не является чистым	следует из изложенного выше (и будет еще
медиатором. Как мы увидим далее, элемент	более очевидным в следующих главах этой
истины есть в каждом из этих предположений.	части), гистамин является не единственным
Исходя из наблюдений Schild в отношении	медиатором данных реакций. Постулат Dale о
резистентности к антигистаминным препаратам,	выделении одним нервом только одного
вызванной гистамином секреции желудочной	передатчика в настоящее время пересматри-
кислоты, Black разработал группу Н2-	вается, а возможность существования несколь-
антагонистов гистамина, которые подавляют эту	ких передатчиков в одном нейроне делает
секрецию. Таким образом, был открыт путь к	трудной эволюцию предполагаемых передат-
исследованию значения H1- и Н2-рецеп-торов в	чиков. В случае медиации аллергии и острого
воспалительных и иммунных реакциях.	воспаления ситуация еще сложнее.
Экспериментальная работа, выполненная в
последнее десятилетие, скорее осложнила наше	Гистамин как регулятор
какую-то ясность. Не вызывает особых сомне-
понимание этого вопроса, нежели внесла в него
ний то, что классические воспалительные эф-	Оценка роли гистамина еще больше усложни-
фекты гистамина опосредуются Hj-рецептора-	лась недавними исследованиями, показавшими,
ми. Однако вазодилатация, вызванная гиста-	что гистамин, помимо его действия как
мином. сильнее подавляется Нх-антагонистами в	медиатора, осуществляет функцию регулятора.
присутствии Н2-антагонистов, что пред-	Как свидетельствуют многочисленные иссле-
положительно способствует действию Н2 ре-	дования in vitro, гистамин изменяет реакции
цепторов. Не исключается также небольшой	различных клеток на другие медиаторы, а также
Н2-эффект в дополнение к выраженному -	на воспалительные и иммунные стимулы. В
эффекту при вызванном гистамином по-	некоторых из этих работ отмечается регуля-
вышении венозной проницаемости; Н2-рецеп-	торная провоспалительная активность гиста-
торы, по-видимому, участвуют и в возникно-	мина, однако данные большинства исследо-
вении зуда, вызванного гистамином. Однако	ваний указывают на наличие антивоспалитель-
комбинация Н1 и Н2-антагонистов не обес-	ных ,и(или) иммуносупрессивных эффектов. В
печивает существенно большей эффективности	целом установлено, что первый эффект связан с
лечения пригиперсенситивности немедленного	действием на H1-рецепторы, а второй-на
типа и воспалительных заболеваниях в сравне-	рецепторы Н2. Во многих публикациях такие
нии с применением только Н1 -антагониста,	выводы основываются на экспериментах, в ко-
эффективность которого, как уже отмечалось,	торых эффект гистамина (нередко только в од-
лишь несколько выше маргинальной. Исклю-	ной концентрации) подавляется Н1или Н2-ан-

108

Глава 9

Рис. 43. Подавление аналогами гистамина стимуляции лимфоцитов конканавалином-А (25 мкг/мл-1) у морских свинок.

Кривая с темными кружками-гистамин, с квадратами -4- метилгистамин, с треугольниками - 2-метилгистамин, со светлыми кружками - 3-метилгистамин. Каждая точка представляет среднее значение и стандартную ошибку 12 двойных образцов в трех экспериментах. Результаты выражены в процентах подавления включения [3Н]- тимидина в лимфоциты, стимулированные одним митогеном. N. В. Оценка Н2-антагонистов в данном тесте невозможна, поскольку они сами обладают прямыми эффектами [Beets, Dale-Br. J. Pharmacol., 1979, 66, 365].

тагонистами	(также взятыми	в одной,	доста-			димые для определения константы диссоциа-
точно высокой концентрации,		обычно 10		-4	-3
					10	ции конкурентного антагониста регуляторного
М). Подобные результаты могут служить лишь						действия гистамина, часто включают измерение
грубым указанием на участие рецепторов; с						подавления	ингибирования и	достаточно
фармакологической же точки зрения здесь						трудны в выполнении, они тем не менее воз-
требуются	дополнительные	количественные				можны и дают полезные результаты (рис. 44).
исследования. Прежде всего необходимо						Расчет на более точные исследования ре-
установить четкую зависимость доза - эффект						цептороввовсе не проявление педантичности.
для специфических агонистов с определением						Поскольку полученная в них информация будет
порядка величин, например импромидин > ги-						иметь важное значение не только для
стамин > димаприт или 4-метилгистамин > > 2-						понимания биологической роли гистамина, но и
метилгистамин для Н2-эффектов и гистамин > 2-						для разработки новых лекарств на основе
тиазолилэтиламин > 2-метилгистамин > 2-						возможных регуляторов эффектов.
пиридилэтиламин-для H1-эффектов (рис. 43).						Следующим важным моментом интерпре-
Но для более точного определения типа						тации значимости полученных результатов яв-
рецепторов (H1 или Н2, или ни тот, ни другой)						ляется соответствие между изменениями ответа
необходимо	выявить селективный		эффект			эффекторных клеток при различных кон-
специфического конкурентного антагони-ста,						центрациях гистамина и условиями, достижи-
включая параллельность кривых доза-эффект						мыми in vivo. Интересно, что концентрация
для гистамина или соответствующего агониста,						гистамина в одной грануле крысиных тучных
что позволяет вычислить значение KD,						клеток достигает почти молярных значений, а
основанное (если возможно) на построении						локальная концентрация гистамина в ткани
графика Шилда1. Хотя эксперименты, необхо-						после секреции тучных клеток может составлять
						10 - 10_3 М, хотя вряд ли столь высокие
1 График Шилда-график log (A/a)-l против log I, где А/а -						концентрации	распространяются	на большие
						расстояния и сохрняются длительное время. Тем
отношение концентраций агониста, которые вызывают						не менее небольшой процент изменений
50% максимального эффекта с агонистом (А) и без него (а),
а I - концентрация антагониста. Наклон линии должен быть						эффекта при очень высоких концентрациях
одинаковым при простом конкурентном антагонизме).						гистамина свидетельствует не в пользу серьез-

ной значимости гистамина in vivo.

Все это следует учитывать при оценке исследований in vitro возможной регуляторной роли гистамина.

Противовоспалительноерегуляторноедействие

В некоторых опубликованных работах сообщается о стимулирующем или противовоспалительном действии гистамина на эозинофилы: усиление хемотаксиса при концентрации 1(Г6 М, увеличение экспрессии СЗЬ- и С4-ре- цепторов и увеличение гибели шистосомул. Предполагается участие Hi-рецепторов, однако окончательная идентификация не проведена.

Противовоспалительноеииммуносупрессивное регуляторное действие

Многие исследования свидетельствуют об ингибиторном эффекте гистамина. Гистамин при концентрации 107- Ю-5 М, как сообщается, уменьшает выделение гистамина из человеческих базофилов, действуя на Н2-рецепторы, и приведенные доказательства достаточно убедительны, как это видно на рис. 44 (хотя более высокое дозовое отношение было бы еще более убедительным). Гистамин также уменьшает хемотаксис базофилов человека. Существуют противоречивые данные о прямом значительном влиянии гистамина на активность нейтрофилов и малоубедительные результаты его действия на макрофаги. В отношении лимфоцитов отмечается четко определенное действие

Гистамин 109

у мышей на Н2-рецепторы и умеренное подавление Т-клеточной цитотоксичности, направленной против аллогенных клеток. По крайней мере в 10 исследованиях показано подавление гистамином пролиферации Т-лимфоцитов у морских свинок, мышей и человека. В большинстве из них выявлен умеренный эффект при высоких концентрациях (10~~4- 10~3 М), хотя в условиях специального определения заметные эффекты наблюдаются при низких концентрациях (Ю~10-10~7 М). Приведены данные как в пользу, так и против участия Н2-ре- цепторов в этих реакциях. По некоторым данным, наблюдаемые эффекты связаны с активацией супрессорных клеток.

В некоторых экспериментальных исследованиях влияния гистамина на легкие возник вопрос, насколько индуцированный гистамином бронхоспазм, опосредуемый Н,-рецепторами, модулируется индуцированной гистамином релаксацией, опосредуемой Н2-рецептора-ми. В легких морских свинок сокращение гладких мышц, вызываемое селективным Hj-aro-нистом 2-пиридилэтиламином, отменяется Н2- агонистом димапритом (рис. 45). Эффект димаприта может быть заблокирован некоторыми конкурентными Н2-антагонистами, значение рА2 для которых свидетельствует об опосредовании Н2-рецепторами релаксации, вызванной димапритом. Так как указанные эксперименты выполнялись на паренхиматозных полосках, то вполне возможно, что часть Н2-агонистических эффектов обусловлена известным Н2-вазодилататорным действием на

Рис. 44. А- кривые дозаэффект для подавления гистамином антигениндуцированноговыделениягистамина (одного и в присутствии указанных концентраций буримамида). Кривая с темными кружками - гистамин, со светлыми треугольниками - гистамин и 2,1 х 10_б М буримамида, со светлыми кружкамигистамин и 4,3 х Ю-6 М буримамида, с темными треугольниками-гистамин и 1,1 х 10~5 буримамида. Б-график Шилда, основанный на данных графика А и других сходныхэкспериментов. Темные кружкибуримамидКд= 5х10-6М, светлыекружкибуримамидКд=3,9 х10 - 6 М. Полученные значения Кд обычно близки к таковым в других системах с Н2-рецепторами, например впредсердии морскихсвинок[Lichtenstein, Gillespie — J.Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192, 441].

Глава 9
легочные кровеносные сосуды. Наличие Н2-ре-			Исследования связывания меченого гиста-
цепторов в легких морских свинок было под-			мина с различными типами клеток не слишком
тверждено в исследовании связывания (см. ни-			способствовали пониманию рецепторов, таи
же). Показано также потенцирование Н2-анта-			как в них определялись главным образом за-
гонистами бронхоспазма, вызванного гистами-			хват клеткой и(или) его катаболизм. Изучение
ном в изолированных бронхах человека. Однако			связывания высокоспецифичных меченых Н1 и
Н2-антагонисты не влияют на бронхоспазм,			Н2-антагонистов и возможных Н3-антаго-
вызванный антигеном. В ряде исследований не			нистов с высокой активностью может дать
удалось показать бронхорасширяющий эффект			больше информации о типах гистаминовых)
гистамина, но эти эксперименты могут быть			рецепторов на различных клетках воспаления,
подвергнуты критике за недостаточно широкий			хотя даже присутствие рецептора к лиганду не
диапазон доз препарата. Вообще, как нам			обязательно означает наличие физиологиче-
кажется,	опосредованный	Н2-рецепторами	ского ответа клетки на лиганд. В дыхательных
бронхорасширяющий эффект гистамина, кото-			путая морских свинок связывание 3Н-мепира-
рый наблюдается у морских свинок, у человека			мина использовалось для	идентификации
слишком мал и не имеет существенного значе-			Н,-рецептора, опосредующего бронхоспазм, а
ния при астме.			связывание 3Н-тиотидина-для идентификации
Возможно, необходимо принять во внима-			Н,-рецептора. Насыщаемое специфическое свя-
ние, что ингибиторный эффект гистамина может			зывание 3Н-тиотидина легкими морских свинок
быть обусловлен предполагаемыми Н3-ре-			(рис. 46) замещалось рядом Н2-антагони-стов.
цепторами. Заявлено существование таких ре-			Значения KD, полученные методами свя-
цепторов на гистаминергических нервах, окан-			зывания, четко соответствуют величинам KD,
чивающихся в ткани головного мозга. Они			полученным при использовании антагонистов:
контролируют синтез и выделение гистамина.			а) для блокирования бронхорасширяющего
Получены доказательства, что стимуляция Н3-			действия гистамина (см. выше); б) для блоки-
рецепторов уменьшает синтез и выделение			рования стимуляции гистамином аденилатци-
гистамина в легких, селезенке и коже крыс.			клазы легких у морских свинок. Таким образом,
Предполагается также присутствие Нз-рецеп-			в легких морских свинок фармакологические и
торов на тучных клетках, где они модулируют			биохимические показатели совпадают с
выделение гистамина.			данными, полученными методами связывания с
Получение убедительных доказательств су-			Н2-рецепторами. Однако вопрос о локализации
ществования Н3-рецепторов позволит объяснить			описанных выше Н2-рецепторов-на гладких
некоторые	противоречия	относительно	мышцах дыхательных путей, на гладких
регуляторной роли гистамина в иммунном от-			мышцах сосудов, на тучных или каких-либо
вете, поскольку импромидин, мощный агонист			других клетках - остается открытым.
Н2-рецепторов, является не менее мощным			Гистамин, как было показано выше, широко
антагонистом Н3-рецепторов.			распространен в организме и,	вероятно,

Рис. 45. Кумулятивная кривая доза - ответ при релаксации полоски легкого морских свинок (сокращенной 100 мкМ 2- пиридилэтиламина, 2-ПЭА) под действием димаприта.

Вертикальные линии и концентрации указывают на каждое добавление димаприта [Foreman, Rising, WebberBr. J. Pharmacol., 1985, 86, 465-473].

Гистамин 111

Рис. 46. Специфическое связывание Н2-антагониста [3Н]-тиотидина с гомогенатом легкого морских свинок и график Скэтчарда для специфического связывания. К, = 8 нМ; Вмакс = 28 фмоль/мг белка [Foreman, Norris, Rising, Webber.-Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 475-482].

присутствует в любой ткани, для которой постулируется наличие его регуляторной активности, а также ферментов, необходимых для его образования и распада. Кроме того, при некоторых клеточно-опосредованных ответах наблюдается базофильная инфильтрация, причем базофилы, составляя 0,5-1% лейкоцитов крови, достигают 20-60% инфильтрирующих клеток. Большое количество базофилов и соответственно высокие концентрации гистамина определяются в особые фазы реакции на кожные аллотрансплантаты, на укусы клещами, на вирус коровьей оспы и контактные аллергены.

Такие реакции с высоким уровнем базофилов особенно характерны для морских свинок, но они могут наблюдаться и у человека. У морских свинок было показано местное увеличение содержания гистамина в коже при замедленной гиперсенситивности туберкулинового типа. Пока не ясно, какую роль при этом играет гистамин-медиатора или модулятора (или, возможно, обе роли).

Трудно определить, обладает ли гистамин in vivo регуляторной функцией при аллергии и воспалении. Частично это связано с тем, что его медиаторная роль может осложнять ре-

112

Глава 9

зультаты; и, кроме того, некоторые специфические гистаминовые антагонисты (например, Н2-антагонисты) могут подавлять катаболизм гистамина и действовать, как Н2-агонисты импромидин и димаприт. Тем не менее введение гистамина или других специфических Н2-аго- нистов может ослаблять реакции повышенной чувствительности замедленного типа у морских свинок, если оно осуществляется в индуктивную фазу реакции. В разных исследованиях эти эффекты относят либо только к Н2-рецеп- торным механизмам, либо к Н,- и ^-механизмам. При адъювантном артрите крыс, в котором участвуют реакции клеточного и гуморального иммунитета, ежедневное подкожное введение гистамина дважды в день в диапазоне доз 0,3- 10 мг/кг вызывает дозозависи-мое уменьшение первичных и вторичных поражений. Тем не менее в данном исследовании нельзя исключить активации гипофизарно-адреналовой системы. Возможно, более важным является отсутствие явных свидетельств критического влияния Нг и Н2-антагонистов на клеточно-опосредованный иммунитет, что следует из практики интенсивного клинического применения этих препаратов. В некоторых публикациях сообщалось об иммуностимулирующем эффекте циметидина, хотя не вполне ясно, является ли это действие прямым или нет.

Таким образом, хотя результаты экспериментов in vitro и in vivo свидетельствуют о регуляторной роли гистамина, пока невозможно

предоставить доказательства, удовлетворяющие критериям фармакологического вмешательства действия агента, модифицирующего наблюдаемые феномены. Возможно, это связано с тем, что гистамин является лишь одним из многих регуляторов, или же с другим фактором, а именно: его регуляторная активность опосредуется рецепторами, для которых еще не найдено адекватных антагонистов. Поэтому с большим интересом ожидаются результаты исследований новых Н3-агонистов и антагонистов.

Заключение

Совершенно очевидно, что гистамин является лишь одним из многих медиаторов реакций, рассмотренных в данной главе, а его роль как регулятора наблюдаемых процессов пока не исследована адекватно и не оценена полностью.

Список литературы

Owen D. А. А. & Woodward D.F. (1980) Histamine and histamine H, and H2 receptor antagonists in acute inflammation. Biochem. Soc. Trans. 8, 150.

Plaul M. & Lichtenstein L.M. (1982) Histamine and immune responses. In: Ganellin C. R. & Parsons M. E. (eds) Pharmacology of Histamine Receptors, p. 392, Wright PSG, Bristol.

Hill S.J. (1987) Histamine receptors branch out. Nature 327, 104.

10 Эйкозаноиды

Дж. А. Салмон, Г. А. Хигс (J. A. Salmon, G. A. Higgs)

Простагландины и подобные им вещества, образующиеся из арахидоновой кислоты (см. ниже), являются этиологическими факторами в патогенезе многих заболеваний, включая воспаление и астму. Выделяют несколько групп эйкозаноидов, поэтому первая часть данной главы посвящена номенклатуре и структуре этих соединений. Их биосинтез рассматривается с учетом биологической активности, указывающей на их возможную медиаторную роль в ряде патофизиологических событий.

Номенклатура эйкозаноидов

Активные вещества, стимулирующие гладкие мышцы, были обнаружены в семейной жидкости человека 50 лет назад. Тогда исследователи полагали, что предстательная железа является главным источником данной активности, поэтому был введен термин «простагландины». Термин сохраняется и в настоящее время, хотя известно, что простагландины образуются большинством клеток организма, а предстательная железа не является их основным источником.

Простагландины - это группа окисленных жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов и циклопентановое кольцо между С8 и С12. Их считают производными гипотетического соединения простаноевой кислоты (рис. 47). Простагландины разделяют на классы (A-J) в зависимости от групп заместителей в циклопентановом кольце. Первой была определена структура простагландинов Е и F. Такие обозначения были им даны исследователями из

Karolinska Institutet в Стокгольме ввиду возможности их разделения в диэтило-вом эфире и буфере. Простагландины F экстрагировались эфиром, а соединения F оставались в фосфатном (по-шведски-fosfat) буфере. Обработка простагландинов Е кислотой или основанием превращает их в простагландины А илиВсоответственно.

Дальнейшая классификация простагландинов основывается на количестве двойных свя-

зей в боковых цепях, которое обозначается соответствующим индексом (например, в ПГЕ2 две двойные связи) (рис. 48). Арахидо-новая кислота (С20:4, w-6) превращается в бисеноевые простагландины (т. е. содержащие две двойные связи); дигомо-у-линоленовая (С20:3, w-6) и эйкозапентаеноевая (С20:5, Зсо-3) кислоты образуют соответственно моноеноевые и триеноевые серии простагландинов.

Простациклин (ПГ12) обладает структурой, сходной с простагландинами, но содержит вторую кольцевую систему (см. рис. 47).

Тромбоксаны (ТОА и ТОВ) первоначально были идентифицированы как продукты метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах крови. Вместо циклопентанового кольца, характерного для структуры простагландинов, тромбоксаны содержат оксановое кольцо (см. рис. 48).

Простаноидами называют производные гипотетической простаноевой кислоты (т. е. простагландины, простациклин), и хотя, строго говоря, это не вполне корректно, тромбоксаны тоже включаются в данную группу.

Лейкотриены (ЛТ) получили свое название в связи с их первоначальным определением в лейкоцитах и наличием конъюгированной триеновой системы в их структуре. Лейкотриены не содержат ни циклопентанового, ни оксанового колец и разделяются на подгруппы (А - F) в соответствии с основными структурными различиями. Они также могут подразделяться по количеству двойных связей в боковых цепях; например, арахидоновая и эко-запентаеноевая кислоты могут превращаться в тетраеноевые и пентаеноевые лейкотриены (например, ЛТВ4 и ЛТВ5) соответственно. Структура лейкотриенов, образованных из арахидоновой кислоты, будет показана ниже, на рис. 53.

Эйкозаноиды. Этот термин используется для обозначения всех 20 углеродных жирных кислот, т. е. простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, а также их предшественников.

113