Руководство по иммунофармакологии / 013306

1Введение в иммунологию

ипатологию защитных механизмов организма

М.М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman)

Иммунофармакология-это область биологии, которая объединяет иммунологию, патологию и фармакологию. Она касается фармакологического подхода к взаимодействию организма с угрожающим его существованию агентом или внедрившимся патогеном.

Организм млекопитающего при проникновении патогена (организма, вызывающего заболевание) может воспользоваться обширным арсеналом защитных средств (реакций). При успешном развитии защитных реакций повреждение или быстро устраняется (например, заживление абсцесса), или вовсе не проявляется (например, инфекция оспы в вакцинированном организме). При избыточном или неадекватном развитии эти реакции способны вызвать повреждение организма и могут сами по себе составлять часть патологического процесса (например, при долевой пневмонии или ревматоидном артрите). Впечатляет многообразие химических медиаторов, продуцируемых организмом, которые контролируют или модулируют защитные реакции; это является одним из главных аспектов взаимодействия организм - патоген, представляющего особый интерес для фармаколога.

В сущности иммунофармакологический подход является тем же подходом, который доказал свою эффективность при изучении химических передатчиков нервного импульса в вегетативной и периферической нервной системе. При этом использование препаратов (например, эзерина, атропина, тубокурарина) оказалось совершенно необходимым для исследования возможной роли химического передатчика (ацетилхолина). Полученная таким образом информация способствовала созданию более совершенных препаратов (гексаме-тоний, сукцинилхолин и др.), которые в свою очередь использовались не только для лечения, но и как инструменты, облегчающие дальнейшее познание природы нервной передачи и соответствующего развития новых лекарств. И этот процесс продолжается.

При взаимодействии организма и патогена проблема представляется более сложной ввиду

многочисленности медиаторов и реактивных клеток, однако ценность фармакологического подхода и здесь может быть значительной. Так, например, исследование механизма действия ацетилсалициловой кислоты (препарата, внедренного эмпирически) позволило определить роль метаболитов арахидоновой кислоты в воспалении и создать новые ценные препараты.

В первой главе в упрощенной форме описывается ряд местных событий, происходящих при проникновении микроорганизмов в ткани млекопитающих, а также дается краткое (схематическое) изложение остальных частей книги. Описывается гипотетическая ситуация, которая, на первый взгляд, напоминает стафилококковую инфекцию, вызывающую острую воспалительную реакцию, например абсцесс. Сначала приводится описание врожденных реакций, протекающих без участия иммунологических механизмов, а затем рассматривается их совершенствование, приводящее к большей избирательности с помощью адаптивной реакции - специфического иммунного ответа. Однако следует принять во внимание, что нашей основной задачей в данном контексте является описание чрезмерных или неадекватных реакций, возникающих при проникновении не только микроорганизмов, но и чужеродных веществ, обозначаемых здесь как «повреждающие агенты». Особое внимание уделяется двум заболеваниям, а именно: бронхиальной астме и ревматоидному артриту, поскольку лежащие в их основе механизмы еще не вполне ясны, а лечение далеко не всегда бывает адекватным. Некоторые аспекты астмы обсуждаются в главах 11, 16 и 21, а краткое описание патологии при ревматоидном артрите дано в главе 31.

Воспалительные реакции

Макроскопическими признаками воспалительной реакции являются покраснение, отек, жар, боль и нарушение функции. Примером иослед-

2 Глава 1

него может служить ограничение подвижности в воспаленном суставе или сужение дыхательных путей с соответствующим затруднением дыхания при тяжелой астме.

Компонентами воспалительной реакции являются как врожденные (иммунологически неспецифичные), так и адаптивные (иммунологически специфичные) реакции. Необходимо подчеркнуть, что при этом существует ряд резервных систем, поэтому любой ответ может генерироваться несколькими путями, которые следует учитывать при оценке реакции, наиболее критической для выживания.

Врожденныереакции

Врожденные реакции в сущности можно разделить на сосудистые и клеточные. Медиаторы могут иметь плазменное (при сосудистых изменениях) или клеточное происхождение и в свою очередь могут влиять на сосудистые и клеточные реакции.

Изменения сосудов и медиаторы плазмы

Сосудистые изменения начинаются немедленно и развиваются в течение первых нескольких часов. Они включают расширение кровеносных сосудов с увеличением кровенаполнения и последующим замедлением кровотока, а также повышение сосудистой проницаемости и экссудацию плазмы. Вазодилатация обеспечивается рядом медиаторов, образующихся при взаимодействии микроорганизма с клетками (гистамин, простагландины Е2 и 12, фактор, активирующий тромбоциты, и др.) и действующих на сфинктеры малых артериол и прекапилляров. Повышенная проницаемость сосудов регулируется факторами, контролирующими экссудацию из посткапиллярных ве-нул, за исключением случаев травматического повреждения, когда экссудация может наблюдаться на уровне капилляров. В начальной стадии повышения сосудистой проницаемости принимают участие те же медиаторы (гистамин, фактор, активирующий тромбоциты, и т.д.). Нейтрофилы, ассоциированные со стенками посткапиллярных венул, вовлекаются в процесс на более поздней и более продолжительной стадии. Значение этих процессов заключается в локальном увеличении медиаторов, необходимых для реакции против патогена. В плазме содержатся вещества, имеющие важное значение для воспалительной реакции; повышение проницаемости обеспечивает их

выход в необходимую область. Среди этих веществ компоненты четырех ферментных каскадов: системы коагуляции; фибринолитической системы; системы комплемента и кининовой системы. Для активации всех этих систем необходим ограниченный протеолиз. Сосудистые реакции и контролирующие их медиаторы описаны в главе 17.

Жидкий экссудат адсорбируется в лимфатические сосуды, унося с собой микроорганизмы из очага воспаления или их продукты; затем он попадает в лимфатические узлы или лимфоидную ткань, где могут начаться иммунные реакции (см. ниже).

Система коагуляции состоит из ряда белков, большинство из которых является проферментами. Они образуют каскад, где активация небольшого количества первого профермента (фактора Хагемана, или XIII фактора свертываемости) запускает гораздо большее количество второго профермента и т. д. Таким образом, реакция быстро усиливается, в результате чего столь же быстро достигается эффективная концентрация главного ферментатромбина. Тромбин действует на растворенный в плазме фибриноген, вызывая образование нитей фибрина, формирующих сеть. Когда этот процесс происходит в цельной крови, образовавшаяся сеть служит основой кровяного сгустка, состоящего из клеток крови, главным образом эритроцитов, задержанных сетью. Если же взаимодействие организм-патоген происходит в тканях, где мало эритроцитов, то фибрин, выпадая, ограничивает распространение инфекции.

Активированный фактор Хагемана, помимо запуска каскада, формирующего кровяной сгусток, запускает ферментативный каскадфибринолитическую систему. Это достигается активацией фермента плазмина, разрушающего фибрин. При разрушении фибрина высвобождаются пептиды, являющиеся хемоаттрактантами лейкоцитов. Фактор Хагемана активирует также кининовую систему (см. ниже). Плазмин оказывает влияние на активированный фактор Хагемана, делая его более эффективным для запуска кининовой системы, но менее эффективным в отношении свертывающего каскада.

Система комплемента также является ферментативным каскадом. При ее активации образуется ряд факторов, которые in vitro оказывают сильное действие на кровеносные сосуды, лейкоциты, клетки различных тканей и микроорганизмы. Каскад состоит из девяти

Введение в иммунологию защитных механизмов

3

главных компонентов, обозначаемых как С1-С9.

рис. 1 дана схема взаимодействия всех четырех

Важным событием в активации каскада является

систем.

активация СЗ, находящегося в плазме в

Другие медиаторные системы, имеющие

относительно высокой концентрации (более 1

клеточное происхождение, описаны ниже.

мг/мл). СЗ может активироваться двумя

основными путями: а) классическим-через

Клеточныереакции

связывание антител с С1 и б) альтернативным -

через другие неантительные стимулы, такие как

Некоторые клетки, участвующие в описыва-

продукты

микроорганизмов

(полисахариды

емых событиях,

уже

присутствуют в

тканях

клеточной стенки дрожжей, эндотоксины и др.).

(клетки сосудистого эндотелия, тучные клетки,

Продукты

активации

СЗ

обладают

тканевые мононуклеарные фагоциты), другие

разнообразными эффектами. СЗа стимулирует

же

попадают

в

зону

воспаления

из

крови

секрецию медиаторов тучными клетками. С5а

(тромбоциты и лейкоциты). Лейкоциты, или

оказывает

хемотаксическое

действие

на

клетки белой крови, являются активно под-

лейкоциты и активирует их. СЗЬ прикрепляется

вижными клетками. Они могут быть двух типов:

к поверхности микроорганизмов, что облегчает

1) полиморфно-ядерные клетки (с ядром,

их поглощение лейкоцитами. Компоненты

разделенным на доли), которые в зависимости

комплемента могут также

стимулировать

от окраски гранул цитоплазмы подразделяются

секрецию лизосомных ферментов у макрофагов

на нейтрофилы, эозинофилы и базофилы; их

и мобилизацию лейкоцитов из костного мозга.

также называют гранулоцитами;

«Анафилатоксины» (СЗа и С5а) обладают

2) мононуклеарные клетки (с одиночным

прямым спазмогенным действием на гладкие

неразделенным ядром); они подразделяются на

мышцы.

более

поздних компонентов

моноциты и лимфоциты.

Прикрепление

Тромбоциты, которые в строгом значении

комплемента (С5-С9) к бактериальной стенке

этого слова не являются клетками ввиду от-

или клеточной мембране приводит к лизису

сутствия в них ядер, также принимают участие в

бактерии или клетки. Таким образом, компле-

воспалительных реакциях и могут играть

мент способен вызывать гибель внедрившихся

важную роль при астме.

бактерий и многоклеточных организмов, а

Тучные клетки. Эти клетки уникально рас-

иногда и клеток организма хозяина.

положены в местах возможного внедрения в

Центральное событие в каскаде комплемента

ткани патогенов или повреждающих агентов:

- активация СЗ; она может быть вызвана

вблизи поверхности кожи, возле слизистых

основными

ферментами

коагуляционного

и

мембран, выстилающих полости тела, и вокруг

фибринолитических каскадов (тромбин и плаз-

кровеносных сосудов. Тучные клетки способны

мин), а также может запускаться ферментами

секретировать

или образовывать

множество

лейкоцитов.

медиаторов, которые не только изменяют со-

Биологическая активность системы комп-

судистые и клеточные реакции, но и влияют на

лемента детально обсуждается в главе 12.

некоторые факторы плазмы. В качестве струк-

Следующим

ферментативным

каскадом

турных элементов мембраны тучные клетки

является кининовая система. Профермент,

имеют рецепторы для антител и компонентов

находящийся в крови, может активироваться

комплемента. Секреция медиаторов мастоци-

фактором Хагемана, плазмином, лизосомны-ми

тами происходит при их активации через эти

протеазами нейтрофилов и макрофагов или

рецепторы и под воздействием факторов ней-

просто разведением. В результате образуется

трофилов. Высвобождение медиаторов может

протеолитический фермент калликреин, кото-

происходить и после прямого физического

рый отщепляет от а-глобулина плазмы актив-

повреждения клеток.

ный полипептид кинин. Кинины-мощные ва-

Основным веществом, выделяемым тучными

зодилататоры; кроме того, они повышают

клетками, является гистамин. Среди других

проницаемость сосудов и вызывают боль. По-

медиаторов следует отметить сульфатирован-

казано, что кинины могут стимулировать об-

ные пептидогликаны (хондроитин или гепарин),

разование простагландинов (см. ниже); кал-

которые могут тормозить свертывание крови;

ликреин является фактором хемотаксиса нейт-

они

также

нейтрализуют

некоторые

рофилов in vitro.

фармакологически активные основные про-

Кининовая система и ее взаимодействие с

теины, выделяемые нейтрофилами и другими

фактором Хагемана описаны в главе 13. На

Глава 1

Рис. 1. Взаимодействие некоторых медиаторов плазмы.

Ряд веществ действует, как СЗ конвертазы, в том числе нейтральные протеазы нейтрофилов и макрофагов. ХIIа (активированный фактор Хагемана) может активировать три главные ферментативные системы. Сформировавшийся плазмин увеличивает образование кининов и подавляет коагуляционный каскад.

клетками. Тучные клетки описаны в главе 2.

Полиморфно-ядерные лейкоциты (полинук-

леары). Эти клетки первыми из лейкоцитов появляются в зоне воспаления. В крови человека они составляют 60% всех лейкоцитов. Полиморфно-ядерные лейкоциты представляют собой конечные клетки, неспособные к делению, с пониженным синтезом белка и короткой продолжительностью жизни. В их цитоплазме содержатся по крайней мере два типа гранул. Полинуклеары прикрепляются к стенкам посткапиллярных венул и активно мигрируют из кровеносного сосуда в зону внедрения патогена. Нейтрофилы поглощают и переваривают микроорганизмы. На поверхности

нейтрофилов и эозинофилов имеются рецепторы к одному из продуктов активации комплемента, который прикрепляется к поверхности бактерий или многоклеточного паразита. Этот продукт (СЗЬ) образует мостик между полиморфно-ядерным лейкоцитом и внедрившимся организмом. (Дальнейшая связь осуществляется антителом; см. ниже.) Для гибели микроорганизма требуется дыхательный взрыв, во время которого возрастает потребление кислорода и образуются токсические продукты кислорода. В этом процессе участвуют также ферменты цитоплазматических гранул; кроме того, возможно временное ощелачивание лизосомоподобных азурофильных гранул. Нейт-

Введение в иммунологию защитных механизмов

5

Рис. 2. Схематически представленные четыре этапа участия нейтрофилов в острой воспалительной реакции на бактерии в ткани, прилежащей к посткапиллярной венуле (В).

1 - прикрепление к эндотелию;

2- миграция по градиенту концентрации одного (или более) хемотаксина; 3 - фагоцитоз организмов, опсонизированных СЗЬ или IgG;

4- гибель и переваривание микроорганизмов.

рофилы содержат в этих гранулах набор пере-	лейкоцитов. В тканях они превращаются в
варивающих ферментов, которые активны	макрофаги (буквально- «большие пожиратели»
практически против всех структурных компо-	в отличие от полиморфно-ядерных лейкоцитов,
нентов большинства микроорганизмов. Многие	которые	первоначально				назывались
из этих ферментов эффективнее всего дей-	микрофагами, или «малыми пожирателями»). В
ствуют при низких значениях рН, характерных	различных	тканях	обнаруживаются похожие
для лизосом. В определенных условиях нейт-	клетки, принадлежащие к категории моно-
рофилы могут активно секретировать содер-	иуклеарных фагоцитов. Предположительно они
жимое своих гранул. При этом выделяются и	происходят из моноцитов крови. Эти клетки
другие ферменты, которые действуют эф-	поглощают не только микроорганизмы, но и
фективнее при нейтральных значениях рН	обломки	тканей,	а	также		мертвые
жидкостей и способны расщеплять компоненты	полинуклеары. (Они также играют роль в
комплемента и запускать кининовый каскад.	представлении антигенного материала лимфо-
Таким образом, нейтрофилы потенциально	цитам при инициации иммунного ответа; см.
обеспечивают еще один путь активации систем	ниже.) Моноциты, помимо лизосомных фер-
образования медиаторов. При неадекватном	ментов, способны секретировать компоненты
запуске секреторного процесса ферменты и	комплемента, простагландины, тканевой фак-
другие активные вещества гранул могут вызвать	тор, запускающий каскад свертывания крови,
повреждение собственных тканей организма.	интерферон, фактор, стимулирующий фибро-
При этом из полиморфно-ядерных лейкоцитов	бласты, интерлейкин-1 и факторы, изменяющие
могут выделяться и токсические продукты	активность лимфоцитов. Кроме того, они
кислорода. Нейтрофилы необходимы для	секретируют факторы, стимулирующие рост
повышения проницаемости посткапиллярных	кровеносных сосудов, что имеет важное
венул.	значение для репаративных процессов. При
Схема действия нейтрофилов дана на рис. 2.	стимуляции	глюкокоргикоидами				моноциты
Эозинофилы наиболее важны для защиты от	секретируют липокортин, полипептид, пред-
гельминтов и других многоклеточных ор-	отвращающий избыточную				воспалительную
ганизмов. Базофилы по своим функциям близки	реакцию (см. гл. 24). Мононуклеарные фаго-
к тучным клеткам.	циты описаны в главе 6; некоторые аспекты их
Нейтрофилы описаны в главе 3, эозино-	действия освещены также в главах 14, 15, 18.
филы- в главе 5, базофилы и тучные клетки- в	Эндотелиальные клетки сосудов. В настоящее
главе 2. Некоторые аспекты ответа лейкоцитов	время показано (в отличие от ранее су-
на инфекцию обсуждаются в главах 17, 18, 20.	ществовавших представлений), что эндоте-
Моноциты. Моноциты появляются в зоне	лиальные клетки сосудов играют активную роль
воспаления на поздней стадии реакции, мно-	в воспалительных реакциях. Клетки эндотелия
гими часами позднее полиморфно-ядерных	малых артериол участвуют				в	расширении

сосудов и в контроле перехода плазмы

2 1134

6	Глава 1
и клеток в область воспаления, а клетки эндо-						Лимфоциты могут быть разделены на две
телия посткапиллярных венул активно регу-						основные группы: В-клетки, ответственные за
лируют поток экссудата. Эндотелиальные						продукцию антител; Т-клетки, отвечающие за
клетки обладают обширным набором рецеп-						регуляцию многих иммунных реакций, в част-
торов (например, для гистамина, ацетилхоли-на,						ности за клеточно-опосредованные реакции.
интерлейкина-1 и др.), способны выделять ряд						В постнатальный период, вероятно, все
мощных		сосудорасширяющих			веществ	лимфоциты	происходят из	полипотентной
(простациклин, релаксирующий фактор эндо-						стволовой клетки костного мозга. После по-
телия), а также синтезировать и секретировать						ступления в циркуляцию некоторые лимфоциты
многие вещества, играющие значительную роль						попадают в тимус, где они проходят «обучение»
в воспалительных реакциях (фактор активации						(возможно, включающее взаимодействие с
тромбоцитов,			активатор	плазминоге-на,		тимическими гормонами) и где в результате
интерлейкин-1).			Эндотелиальные		клетки	пролиферации	и	дифференциации
описаны в главе 8.						преобразуются в клетки, имеющие определен-
	Тромбоциты. Тромбоциты являются глав-					ные особенности. Их называют Т-клетками, или
ными участками гемостаза; кроме того, уве-						тимусзависимыми клетками. Покидая тимус,
личивается число доказательств их способности						они оседают в селезенке и лимфатических узлах,
к секреции ряда медиаторов, а также их						концентрируясь в Т-зависимых областях.
возможной роли в некоторых воспалительных						Большинство Т-клеток живет долго. Находясь
реакциях, например во второй стадии астмы.						вне Т-зависимых областей, они постоянно
Глава 4 посвящена тромбоцитам.						циркулируют, выходя из кровеносного русла
						через венулы в ткани лимфоидных органов, а
Адаптивные реакции						затем через	эфферентные	лимфатические
Адаптивные, или иммунные, реакции могут						сосуды и грудной лимфатический проток вновь
						входят в систему кровообращения. Выделяют
быть противопоставлены врожденным реак-						четыре главные подгруппы Т-кле-ток. Две из
циям, описанным выше. Иммунные реакции						них: цитотоксические Т-клетки (Т-клетки) и Т-
зависят от лимфоцитов. Эти клетки были оха-						клетки, продуцирующие лим-фокины (Тлк-
рактеризованы Rich как «флегматичные ста-						клетки),-участвуют в эффектор-ной фазе
тисты, наблюдающие турбулентную деятель-						иммунного ответа (см. ниже). Т-клет-ки-
ность фагоцитов»; в действительности же они						помощники (Тп-клетки) и супрессорные Т-
являются ключевыми клетками в специфиче-						клетки (Тс-клетки) вовлекаются в сложную цепь
ских иммунных ответах, поскольку повышают						регуляции В- и других Т-клеток, усиливая (Тп)
эффективность врожденных или иммунологи-						или подавляя (Тс) их активность во время
чески неспецифичных реакций. В организме						начальной реакции на антиген, в индуктивной
млекопитающих существует множество раз-						фазе иммунного ответа (рис. 3 и 4).
личных клонов лимфоцитов с распознающими						В-лимфоциты не зависят от тимуса и об-
сайтами для разнотипных антигенов (белки или						наруживают тенденцию к концентрации в со-
полисахариды на микроорганизмах и других						вершенно иных, чем у Т-лимфоцитов, местах
паразитах или же любой чужеродный материал).						селезенки и лимфатических узлов.
	Понимание		основных иммунологических			При первом контакте с антигеном распоз-
закономерностей			совершенно	необходимо в		нающие его лимфоциты начинают делиться,
иммунофармакологии. Для начинающих изу-						образуя большое количество клеток, способных
чение иммунофармакологии в конце главы дан						распознавать антиген и реагировать на него; это
список рекомендуемых вводных пособий. Здесь						является индуктивной фазой (см. рис. 3 и 4).
же будут приведены краткие сведения по им-						Некоторые лимфоциты участвуют в антитело- и
мунологии, которые необходимы для понима-						клеточно-опосредованных		реакциях
ния явлений, рассматриваемых в книге.						(эффекторная фаза; см. рис. 3 и 4), другие же
	В упрощенной интерпретации эффекторная					образуют популяцию антигенчувствитель-ных
фаза специфического иммунного ответа, ко-						клеток памяти. При второй экспозиции с
торой здесь уделяется особое внимание, состоит						антигеном клетки памяти обеспечивают более
из двух компонентов: гуморального (или						быстрый и сильный иммунный ответ.
антителоопосредуемого) и клеточно-опосреду-						События индуктивной фазы и регуляция
емого ответов.						иммунного ответа очень сложны и пока не
						вполне ясны. Взаимодействие различных типов

;

Введение в иммунологию защитных механизмов

7

Рис. 3. Развитие антителоопосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов. Тп - Е-клетка-помощник; АПКантигенпрезентирующая клетка; В-В-лимфоциты; П- плазматическая клетка; ПВ-В-клетка памяти; ИЛ- 1 - интерлейкин-1; ВКРФ-ростовой фактор В-клеток; ВКСФ-фактор созревания В-клеток [Rang, DalePharmacology, 1987].

Рис. 4. Этапы развития клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов, влияющих на эти этапы. Т-Т-лимфоциты; Тц-цитотоксические Т-клетки; Тлк-Т-клетки, продуцирующие лимфокины; ИЛ-1 - интерлейкин-1; ПТ-Т-лимфоциты памяти; АПК-антигенпредставляющие клетки [Rang, Dale.- Pharmacology, 1987].

8

Глава 1

клеток включает распознавание не только ан-

ства антигенов необходим сложный коопера-

тигена, но и молекул, кодируемых генами

тивный процесс между Тп- и В-клетками. Этот

главного комплекса гистосовместимости. Не

процесс включает в себя одновременное рас-

менее важное значение имеют растворимые

познавание различных частей молекулы анти-

факторы, образуемые одними клетками и дей-

гена Тп- и В-клетками, что сопровождается

ствующие на другие. Участки антител, которые

выделением растворимых факторов из Т-клеток

распознают и связывают антигены (идио-типы),

(см. рис. 3). Эти факторы делают В-клетки

могут сами являться антигенами и вызывать

способными к пролиферации и созреванию в

образование антител (антиидиотипиче-ские

антителопродуцирующие клетки, причем син-

антитела).

Взаимодействие

идиотип-ан-

тезируемые антитела не отличаются от рецеп-

тиидиотип имеет такое же значение в регуляции

торов данного клона В-клеток. Интерлейкин-1,

иммунного

ответа,

как

и

сложные

выделяемый АПК, участвует как в прямом В-

взаимоотношения Т-клеток- помощников и

клеточном ответе, так и в Тп/В-кооператив-ном

супрессоров. В данной книге представлена уп-

ответе на антиген.

рощенная версия регуляции иммунного ответа

При индукции клеточного иммунитета Т-

(см. рис. 3 и 4).

клетки со специфическими рецепторами к

антигену активируются, как описано выше, с

Индуктивная фаза иммунного ответа

помощью антигена, представляемого АПК, и

Антигены, проникшие в организм, попадают в

интерлейкина-1, выделяемого АПК (см. рис. 4).

Активированные Т-клетки в свою очередь

регионарные лимфатические узлы через лим-

выделяют растворимый фактор интер-лейкин-2,

фатические сосуды. В них антиген представ-

который представляет собой ростовой фактор Т-

ляется лимфоцитам на поверхности нефаго-

клеток. Под его действием начинается

цитирующих клеток, названных антигенпред-

пролиферация

Т-клеток.

у

которых

ставляющими,

или антигенпрезентирующими

индуцированы рецепторы к интерлейкину-2. В

(АПК; см. рис. 3 и 4). Хотя существуют раз-

результате этого процесса могут образовываться

личные типы антигенпрезентирующих клеток,

Тцили Тлк-лимфоциты. (Интерлей-кин-2,

для распознавания антигена лимфоцитами в

возможно, также участвует в пролиферации В-

общем случае необходимо, чтобы он был пред-

клеток.)

ставлен вместе с продуктами генов главного

24)

Противовоспалительные стероиды (см. главу

комплекса гистосовместимости II типа. Эти

и

иммуносупрессивный

препарат

продукты находятся на поверхности АПК, и их

циклоспорин (см. главу 26) подавляют этот

присутствие требуется для Т-клеточного рас-

процесс на стадии продукции и действия ин-

познавания антигена (в отличие от В-клеточ-

терлейкина-2. Цитотоксические иммунодепрес-

ного распознавания). Макрофаги тоже способны

санты (см. главу 27) подавляют иммунные

представлять антигены, но только после их

реакции на стадии пролиферации В- и Т-клеток.

фагоцитоза и обработки. АПК, представляя

Эйкозаноиды (см. главу 10) предположительно

антиген лимфоцитам, выделяют растворимый

обладают

регуляторными

свойствами

в

фактор интерлейкин-1, который облегчает их

отношении этих процессов; простаглан-дины

ответ. (Интерлейкин-1 обладает и другими эф-

серии Е тормозят пролиферацию лимфоцитов,

фектами, а также является важным медиатором

вероятно, подавляя выделение ин-терлейкина-2.

при некоторых хронических воспалениях.

Лейкотриен В4

может участвовать в регуляции

Детальное описание интерлейкина-1 дано в

активации Т-клеток.

главе 15.)

Индукция гуморального ответа зависит от

Эффекторная фаза иммунного ответа

типа

антигена. Некоторые типы

антигенов

Гуморальный иммунный ответ: антитела и В-

(например,

повторяющиеся

субъединицы

пневмококковых полисахаридов) могут быть

лимфоциты. Высокая специфичность гумо-

прямо представлены В-клетками, которые рас-

рального ответа на чужеродные молекулы или

познают антигены (т. е. обладают специфиче-

патогены определяется антителами. Для по-

скими рецепторами к данным антигенам). У В-

нимания механизмов, обеспечивающих такую

клеток рецепторы к антигену являются

специфичность, необходимо знание структуры

молекулами антител (см. ниже), и взаимо-

этих молекул. Детальное описание строения и

действие между антигеном и рецепторами при-

функции антител дано в руководствах по

водит к образованию антител. Для большин-

иммунологии.

Введение в иммунологию защитных механизмов

9

Антитела-это белки плазмы, относящиеся к классу гамма-глобулинов. Они обладают двумя функциями: а) распознавание и взаимодействие с антигеном (молекулярная структура, которая идентифицирует внедрившийся организм или молекулу как чужеродную; б) активация защитных механизмов макроорганизма, например системы комплемента или клеток воспаления. Эти две функции обеспечивают специфичность реакции организма на чужеродный материал. Способность антител выполнять указанные функции определяется их структурными характеристиками.

Все молекулы различных антител имеют одинаковую структуру основной единицы, которая показана на рис. 5. В нее входят две тяжелые и две легкие цепи, соединенные сульфгидрильными связями. Существует два типа легких цепей-к и X и пять типов тяжелых цепей. Каждая цепь (легкая или тяжелая) содержит константную область, ко-

торая определяет тип или класс антител (IgG, IgE и т.д.). Так, молекула антитела может иметь две к-легкие цепи и две е-тяжелые цепи, Такой иммуноглобулин обозначается как IgE в связи с наличием е-тяжелых цепей, хотя в IgE

могут быть л,-цепи вместо к-легких цепей, Класс, к которому принадлежит антитело, определяет способ его взаимодействия с защитными силами организма.

На N-конце легких и тяжелых цепей находится вариабельная область. Она придает молекуле способность распознавать другие молекулы. Молекулы антител с соответствующими структурами вариабельных областей могут распознавать и реагировать почти на все чужеродные молекулы, попадающие в организм. В-лимфоциты распознают чужеродные молекулы (антигены) иммуноглобулиновыми рецепторами на своей поверхности. Рецепторные иммуноглобулины В-клеток практически не отличаются от иммуноглобулинов, секретируемых плазматическими клетками, в которые они превращаются в результате пролиферации и дифференциации, Как видно на рис. 5, молекула иммуноглобулина имеет Y-подобную конфигурацию, Вариабельные области расположены на вершинах плеч Y. Две Fab-области содержат антигенсвязывающие участки, поэтому молекула бивалентная. Ствол Y или Fc-область является частью молекулы, которая взаимодействует со

Рис. 5. Основная структура иммуноглобулина.

Каждая молекула содержит две тяжелые (Н) и две легкие (L) пептидные цепи с константными (С) и вариабельными (V) последовательностями. Разные домены выполняют специфические функции: например, СH2 участвует в активации комплемента. (По Roitt, 1980.)