Руководство по иммунофармакологии / 013306

132 Глава 12

Рис. 54. Общая схема реакций каскада комплемента.

сов деградации, которые наблюдаются у всех плазменных белков, компоненты комплемента постоянно активируются и потребляются.

Прогресс в определении свойств белков комплемента зависит от двух различных методов их оценки. Во-первых, существует традиционное биологическое определение, включающее лизис эритроцитов барана, которые обрабатываются кроличьими антителами с последующим добавлением вероятных компонентов комплемента. В дополнение к этому в настоящее время осуществляется радиоиммунологический анализ, для успешного проведения которого необходимо приготовление чистых компонентов, затем получение специфических антител к ним и, наконец, мечение антител радиоактивным йодом без нарушения их активности. В последующих исследованиях стали играть главную роль моноклональные антитела.

Таблица 10. Молекулярная масса и сывороточная концентрация компонентов комплемента

Белок	Молекулярная	Концентрация,
	масса, х 103	мкг/мл
Clq	400	190
Clr	83	100
Cls	83	ПО
С4	206	400
С2	117	25
СЗ	180	1200
С5	180	80
С6	128	60
С7	121	60
С8	154	80
С9	79	230
В	93	200
D	24	1

Действие каскада будет описано поэтапно: 1) реакция С1-компонентов с комплексом ан- тиген-антитело, в результате которой образуется инициирующая единица (классический путь); 2) ферментативная атака на СЗ и С5; 3) альтернативный путь активации комплемента; 4) атака на мембрану клетки комплекса пяти последних компонентов.

Инициирующаяединица

Первый компонент комплемента-Clq-является самым большим и наиболее сложным из белковых компонентов и обладает уникальной конфигурацией. Его молекулярная масса равна 400 000, а белок состоит из 18 пептидных цепей. Выделяют три типа пептидных цепей, обозначаемых А, В и С; все они очень сходны между собой и, комбинируясь, образуют 6 субъединиц. Необычной характеристикой их строения является то, что около 80 аминокислотных остатков с N-конца (примерно две пятых каждой цепи) совпадают со структурой, типичной для молекулы коллагена. Эти N-концы связаны в один пучок. С-концы остаются дискретными группами трех цепей в форме глобулярного протеина. Общий вид молекулы при электронной микроскопии напоминает пучок тюльпанов с собранными вместе нижними половинами стеблей и расходящимися верхними половинами, которые дают по 6 ответвлений, каждое из которых заканчивается глобулярной головкой (рис. 55, а). Головки являются распознающими единицами, которые прикрепляются к комплементсвязывающим центрам в Fcобласти иммуноглобулина. Этот центр экспрессируется только при поперечном связывании молекул антител с антигеном. В типич-

Комплемент 133

Рис. 55. Модель первого компонента комплемента.

а-составляющие молекулы: внизу-Clq, вверху2С1г

и 2Cls; б-сборка этих пяти молекул. Атом кальция также участвует, но его позиция в комплексе не определена.

ном случае антиген является компонентом клеточной мембраны. IgM гораздо активнее фиксирует комплемент, чем IgG, вероятно, вследствие взаимодействия с несколькими глобулярными головками.

С1r и Cls являются ферментативными компонентами инициирующей единицы. Каждый из них представляет собой единичную гантелеподобную пептидную цепь с молекулярной массой 83 000 и аналогичным аминокислотным составом. По две молекулы C1r и C1s образуют комплекс вокруг иона кальция и активируются при абсорбции на Clq возле глобулярных головок (рис. 55,б). Cls обладает серинэстеразной специфичностью, отличной от специфичности плазмина. При ее действии на С2 и С4 образуются первые два компонента активирующей единицы (рис. 56). Описаны ингибиторы, блокирующие сборку ферментативного комплекса (Clq INH) или его действие (О INH).

Активирующаяединица

Активирующая единица состоит из С2, СЗ и С4, причем последовательность начинается

сС4. После Clq наиболее крупным белком в каскаде комплемента является С4, но он весьма прост по своей структуре. Вначале он, вероятно, представляет собой одиночную пептидную цепь

смолекулярной массой 206000 дальтон и является основным компонентом комплемента (400 мкг/мл в сыворотке). При превращении в активный С4 под действием Cls он теряет небольшой биологически активный фрагмент С4а. С2 также состоит из одной полипептидной цепи, которая вдвое короче, чем у С4. В сыворотке С2 присутствует в следовых количествах (25 мкг/мл). Под действием С4 он расщепляется на энзиматически активную единицу С2 (молекулярная масса 70000) и меньший фрагмент (C2b) с неизвестной биологической активностью. С2 слабо взаимодействует с С4.

Снашей точки зрения, комбинация С4 и С2 формирует наиболее важный фермент в системе. Он является СЗ-конвертазой, а его уникальный субстрат содержится в изобилии (1200 мкг/мл в сыворотке). Продукты, образующиеся в результате его действия (СЗ и фрагмент СЗа), играют важную роль в воспалительной реакции. От а-цепи СЗ отщепляется

Рис. 56. Стадии инициации и активации каскада (только классический путь). Черточки над комплексом указывают на наличие ферментативной активности.

134	Глава 12
ряд фрагментов: СЗс, C3d, C3dg и СЗе. Только				антителах вблизи клеточной мембраны. Эта
последний из них заслуживает особого внима-				фиксирующая система способна расщеплять С2
ния, хотя все фрагменты реагируют с одним или				и захватывать некоторое его количество,
несколькими		рецепторами на	поверхности	образуя, таким образом, комплекс СЗ-конвер-
эритроцитов и лейкоцитов. СЗе представляет				таза. СЗ, как и С4, связывается с фиксирован-
собой 101-аминокислотный пептид, участвую-				ным (закрепленным) антителом. В обеих кон-
щий в высвобождении лейкоцитов из костного				вертазах (СЗ и С5) активный протеолитический
мозга в циркуляцию.				центр расположен на С2-компоненте комплекса.
Наиболее важными из небольших фрагмен-				Другой тип СЗ-конвертазы поставляется
тов являются СЗа, С4а и С5а-анафилатокси-ны,				альтернативным путем.
или пептиды, высвобождающие гистамин. В				СЗ модифицирует комплекс С4-2 таким
настоящее время установлена их аминокис-				образом, что он представляет ферментативную
лотная последовательность. В состав СЗа и С4а				активность для следующего компонента,
входят 77 аминокислотных остатков. Из 74				становясь С5-конвертазой. Активность С5b,
аминокислот, составляющих С5а, 29 гомо-				напротив, ограничена экспозицией центра, при-
логичны таковым СЗа; кроме того, С5а со-				соединяющегося к клетке. Эти события проил-
держит углеводный компонент. Все они от-				люстрированы на рис. 56.
щепляются от а-цепи исходной молекулы и
обладают С-конечным аргинином, который				Альтернативныйпуть
необходим для активности, индуцирующей вы-				Выше описан только классический путь, веду-
деление гистамина. С4а, будучи структурно
близким к СЗа, действует на те же клеточные				щий к атаке мембраны. Функционирование
рецепторы, но с гораздо более низким аффи-				альтернативного, пропердинового пути кон-
нитетом (около 1%), что обусловлено наличием				центрируется вокруг комплекса СЗ с новым
у него двух разных аминокислот в С-терми-				ферментативным компонентом, фактором В.
нальном пентапептиде. Это было подтверждено				Комплекс активируется тринадцатым членом
в исследованиях с перекрестной десенсити-				каскада, фактором D, который отщепляет
зацией. СЗа и С4а проявляют функциональные				фрагмент Ва (от В, увеличивая СЗВ). При
свойства, которые не обнаруживаются у С5а.				адекватном поступлении фактора В образуется
Синтетический пептид (СЗа, 57-77), по своим				больше СЗ-конвертазы и, следовательно, боль-
размерам составляющий примерно четвертую				ше СЗ. При добавлении к комплексу СЗ-В
часть СЗа, почти эквивалентен ему по активно-				одной или нескольких молекул СЗ происходит
сти. С-терминальный пептид (СЗа, 73-77) тоже				образование С5-конвертазы. Конечно, в цир-
активен. Напротив, синтетические пептиды,				куляции существуют контролирующие меха-
полученные на основе структуры С5а, не об-				низмы для остановки активированных СЗ. В
ладают биологической активностью, что сви-				них участвуют два ингибитора-Н и I (ранее
детельствует о нашем недостаточном знании				называвшиеся B IH и KAF), которые связы-
комбинированного центра данного анафила-				ваются с СЗ и расщепляют его до неактивной
токсина. Нам известно, что он отличается от				молекулы СЗЫ, ограничивая тем самым по-
центра для С3а/С4а, поскольку это показано				ступление конвертазы. Предоставленный само-
перекрестной		десенситизацией	стимулирован-	му себе комплекс диссоциирует. Пропердин
ных тканей и конкурентным связыванием на				(П), по названию которого первоначально был
изолированных клетках. Отсутствие биологи-				обозначен путь, в настоящее время рассматри-
ческой активности синтетических пептидов и 69				вается как следующий регулирующий фактор,
N-концевых остатков молекулы позволяет				который стабилизирует комплекс, замедляя
предположить, что рецептор взаимодействует с				диссоциацию В и СЗ и, следовательно, увели-
многочисленными центрами на С5а. Рецептор				чивая время полураспада с 1,5 до 18 мин.
для С3а/С4а обнаружен на тучных клетках,				Подтверждение существования этого аль-
базофилах и, возможно, на нейтрофилах; ре-				тернативного пути получено недавно в экспе-
цептор для С5а также выявлен на нейтрофилах				риментах, показавших, что лизис эритроцитов с
(см. главу 3), моноцитах и макрофагах.				ожидаемой скоростью возникает при смеши-
Образование СЗ-конвертазы относится к				вании чистых белковых компонентов. Система
неэффективным процессам: большинство С4 и				состоит из СЗ, факторов В и D с пятью белками
С2 инактивируется в сыворотке, но некоторое				мембранной атаки С5 - 9 и регуляторами П (Н и
количество СЗ ковалентно фиксируется на				I).

Комплемент 135

Рис. 57. Сравнение классического и альтернативного (пропердинового) путей.

На рис. 57 показаны альтернативный и	Интересно, что этот процесс не является фер-
классический пути к мембранной атаке. Ини-	ментативным: в клеточном лизисе не участвует
циирующая стадия обычно характеризовалась	расщепление белковых или углеводных цепей,
как иммунологическая для классического пути	он происходит в результате изменений про-
и неиммунологическая-для альтернативного,	ницаемости клеточной мембраны.
поэтому последний действовал в промежутке	Компонент С5b, образованный фиксиро-
времени между первым проникновением бак-	ванным к клетке С4.2.3, обладает временным
терий и появлением антител-примерно одну	аффинитетом к С6, с которым он образует
неделю. Недавно показано, что различие меж-	стабильный бимолекулярный комплекс. Затем
ду двумя путями не является абсолютным.	прикрепляется С7 (белок, весьма напоминаю-
Некоторые макромолекулы (вирусы, токсины	щий С6), и тримолекулярный комплекс приоб-
или даже кристаллы уратов) способны запу-	ретает преходящую способность фиксироваться
скать классический путь даже при отсутствии	к мембране. Добавление финальных компо-
иммунного ответа. Соответственно альтерна-	нентов приводит к образованию замечательного
тивный путь, обычно активируемый бактери-	комплекса, содержащего гидрофобные области,
альными полисахаридами, может также запус-	способные связывать более 1000 молекул
каться комплексами антигенантитело или аг-	фосфолипидов. Эта способность позволяет ему
регированными иммуноглобулинами.	включаться в состав клеточной мембраны и
Каскад комплемента может запускаться и	образовывать ионные каналы. В окончательной
другими механизмами, помимо двух описан-	форме комплекс имеет вид (С5Ь.6.7.8.9), где п
ных выше. Активированный фактор Хагемана	может достигать 10. Молекулы С9 могут
способен активировать С1 и, возможно, С5	образовывать в мембране каналы диаметром до
(см. главы 1 и 13), а тромбин и плазмин, как и	10 мкм.
нейтральные протеазы, выделяемые нейтро-	Сывороточный компонент, называемый S-
филами и макрофагами, могут действовать как	белком, может действовать как альтернативный
СЗ-конвертирующие ферменты (см. главу 1).	связывающий участок; следовательно, он
	способен функционировать в качестве ингиби-
Структурамембраннойатаки	тора системы мембранной атаки.
I Стадия образования С5а подводит нас к концу	Клетки неспособны сохранять свою целост-
	ность и функционировать при включении в
ряда биологических эффектов, непосредствен-I	мембрану данного комплекса. В случае эритро-
во связанных с воспалительной реакцией; даль-	цитов, которые используются в большинстве
вше следует краткое описание конечных стадий	исследований in vitro, происходит коллоидный
каскада комплемента, в частности механизм	осмотический лизис; измерение количества вы-
гибели клеток с прикрепившимся к ним С5b.	деленного гемоглобина показывает число по-

136	Глава 12
врежденных клеток. Что касается бактериаль-			были изучены на нейтрофилах (см. главу 3), на
ных клеток, ригидность стенки может препят-			которых особенно активен С5а. ЕД5о для свя-
ствовать их дезинтеграции, но их функция			зывания, хемотаксиса и выделения ферментов
обычно нарушается. Бактериальные токсины			составляет примерно 5 нМ. Изолированные
способны повреждать мембраны, образуя ка-			ПМЯЛ становятся липкими после обработки
налы, характерные для комплекса С5-9. Если же			С5а. Данный феномен in vivo принимает уча-
комплементом атакуются клетки собственного			стие в механизмах, обусловливающих лейко-
организма, как при аутоиммунных забо-			пению, возникающую при образовании или
леваниях, то могут последовать серьезные тка-			инфузии С5а.
невые повреждения, что возвращает нас в об-			Хорошо изучено действие анафилатокси-
ласть воспалительной реакции.			нов, которое обусловливает повышение про-
			ницаемости. У людей внутрикожное введение
Комплемент и воспаление			менее 0,1 пкМ С5а приводит к образованию
Теперь мы имеем возможность детально рас-			волдыря. Среди известных пептидов наиболее
			активен в этом отношении С5а. Вещества,
смотреть провоспалительное действие продук-			вызывающие образование волдыря (в порядке
тов каскада комплемента, большинство из ко-			уменьшения их активности): С5а > С5а-дез-арг
торых упоминалось выше. В основном это			> СЗа > гистамин/брадикинин > С4а. С4а
небольшие фрагменты или отщепленные пеп-			обладает примерно V2000 частью активности
тиды, которые выделяются активирующей еди-			С5а. Предполагается несколько механизмов
ницей при функционировании каскада и вклю-			данного эффекта. Главная роль нейтрофилов в
чают по крайней мере СЗа, С4а, С5а, СЗе, В и			этом процессе обсуждается в главе 17. Про-
С2-КИНИН (см. ниже); все они имеют моле-			стагландины и лейкотриены могут играть оп-
кулярную массу порядка 10000. Кроме того, к			ределенную роль, как и выделение гистамина
ним относят большой фрагмент СЗ, называемый			тучными клетками. У человека анафилаток-
С3b, и его слегка		модифицированная версия	сины быстро инактивируются в сыворотке, в
С3bi, образующийся из С3b под действием			основном карбоксипептидазой N.
фермента (инактиватора С3b, или фактора I).			Анафилатоксины являются не только фраг-
С2b активен как опсонин; он прикрепляется			ментами с биологической активностью: СЗе,
к микроорганизмам, а затем к нейтрофилам,			например, как уже отмечалось, может также
моноцитам и макрофагам (которые обладают			мобилизовывать лейкоциты из костного мозга.
рецепторами CR1 для этого фрагмента), что			Кроме того, они повышают проницаемость
приводит к фагоцитозу. Процесс становится			сосудов кожи, что создает фрагмент С2, назы-
более эффективным за счет образования до-			ваемый С2-КИНИНОМ (согласно принятой систе-
полнительной связи между фагоцитом и ми-			ме, его следовало бы назвать С2с). Большой
кроорганизмом, которая включает специфиче-			фрагмент фактора В,В, который рассматривал-
ское антитело. СЗЫ также связывается со всеми			ся при описании СЗ-конвертазы альтернатив-
лейкоцитами при		помощи самостоятельного	ного пути, вызывает распластывание макро-
рецептора CR2. Он, по-видимому, имеет важное			фагов в результате ферментативной атаки на
значение для ограничения пролиферации			С5, связанный с мембраной.
лимфоцитов. Особенно много рецепторов к С3b			Малый фрагмент (Ва) вызывает хемотаксис
на эритроцитах. Связанный таким образом С3b			нейтрофилов. Взаимодействие различных
играет важную роль в клиренсе иммунных			фрагментов с лейкоцитами показано на рис. 58.
комплексов в печени.			Помимо указанных эффектов, анафилатоксины
Все три анафилатоксина-СЗа, С4а и С5а-			обладают прямым стимулирующим действием
связываются и оказывают влияние на функции			на гладкие мышцы.
практически всех циркулирующих клеток, а			Клинические исследования у больных с де-
также многих типов тканевых клеток, в том			фицитом комплемента подтверждают много-
числе тучных, альвеолярных макрофагов и			образие его функций. Снижение уровня функ-
гладкомышечных клеток различных тканей.			ционального C1 INH ведет к перепроизводству
Клеточные реакции на анафилатоксины вклю-			фактора проницаемости С2-кинина и к заболе-
чают в себя хемотаксис, нарушение прикрепле-			ваниюврожденному ангионевротическому
ния, стимуляцию метаболизма и выделение			отеку. Наиболее типичной формой дефицита
вторичных медиаторов. Все четыре эффекта			комплемента (частота 1:10000 человек) явля-
			ется отсутствие С2. Это часто сопровождается

Комплемент 137

Рнс. 58. Взаимодействие фрагментов комплемента с лейкоцитами.

системной красной волчанкой, при которой	лемента используются С4-дефицитные мор-
происходит отложение комплексов антиген-	ские свинки и С5-дефицитные мыши.
антитело, что, возможно, связано с неспособ-	Как подчеркивалось в главе 1, при эффек-
ностью патологического комплемента вызы-	тивном протекании реакций воспаления на-
вать их растворение.	блюдается элиминация патогена или болезне-
Отсутствие синтеза СЗ - редкий, но серьез-	творного микроорганизма. При неадекватной
ный дефицит, иллюстрирующий роль данного	реакции защитные силы сами становятся со-
компонента. Сыворотка крови в таких случаях	ставной частью патологического процесса. Си-
не опсонизирует (отсутствие С3b) или не лизи-	стема комплемента может участвовать в по-
рует бактерии (нет мембранной атаки). По-	вреждении тканей, особенно при заболеваниях с
скольку при этом отсутствует СЗе, не проис-	иммунными комплексами, при которых каскад
ходит мобилизации лейкоцитов, а в связи с от-	комплемента запускается неадекватно. Это
сутствием С5а гранулоциты не доставляются к	наблюдается при некоторых формах гло-
месту инфекции.	мерулонефрита, артериита, пневмонита, уве-ита
Не менее показательно и отсутствие инак-	и при различных заболеваниях соединительной
тиватора С3b. Его дефицит обусловливает	ткани, включая ревматоидный артрит. В
очень низкий уровень С3 и В в сыворотке: весь	качестве запускающих антигенов могут вы-
СЗ превращается в СЗа и С3b. Люди с таким	ступать собственные антигены организма
дефицитом чувствительны к бактериальным	(аутоаллергические реакции) или чужеродные
инфекциям, у них часто возникает крапивница,	антигены бактерий, вирусов или гельминтов.
возможно, в связи с выделением гистамина в	При многих из этих заболеваний ткани по-
коже под действием СЗа. Больные с недо-	вреждаются полиморфно-ядерными нейтрофи-
статком терминальных компонентов также	лами, привлекаемыми С5а, однако при неко-
чувствительны к бактериальным инфекциям,	торых патологических состояниях определяется
хотя опсонизация и фагоцитоз микроорганиз-	тип антителоопосредованной цитотоксично-сти,
мов протекают нормально. Это служит еще	когда повреждения вызываются литиче-скими
одним свидетельством важности бактериоли-	компонентами комплемента. Такая ситуация
зиса как части защиты организма.	возникает при некоторых формах гемо-
Для изучения механизмов действия комп-	литической анемии, агранулоцитоза и др.

138 Глава 12

Заключение

Каскад комплемента является одним из наиболее мощных инструментов защиты организма. Помимо опсонизации и лизиса в нем генерируются мощные медиаторы, которые прямо или опосредованно участвуют в сосудистых изменениях, накоплении и(или) активации тучных клеток, полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов. Все эти формы активности при неадекватном запуске защитных механизмов могут внести определенный вклад в повреждение тканей.

13 Кинины

I. Система образования кининов

Р.К. ВИГИНС, КГ. КОХРЕЙН (R.C. WIGGINS, C.G. COCHRANE)

Кинины-это небольшие полипептидные молекулы, которые обладают многими свойствами, включающими сокращение или расслабление гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости и генерирование боли. Выделяют три основные группы кининов: брадикинины, кинины животного происхождения и лейкокинины. Особое внимание здесь будет уделено брадикининам, а в конце главы приводится краткое описание двух последних типов кининов. Специфические функции кининов рассматриваются в тексте применительно к человеку.

Брадикинины

Брадикинины являются небольшими пептидами (9-11 аминокислот), высвобождающимися из исходных молекул кининогенов протеиназами (калликреинами). Они обладают уникальной способностью повышать сосудистую проницаемость, вызывая при этом расширение артериол и сужение вен. Таким образом кинины облегчают переход жидкости из сосудистого русла во внесосудистое пространство. Брадикинины инактивируются ферментами (кининазами), которые удаляют С-концевую(ые) аминокислоту(ы). Кинины могут быть медиаторами некоторых эффектов при воспалении.

Структурабрадикининов

Схема образования и разрушения кининов дана на рис. 59, а на рис. 60 показана амино-

кислотная последовательность двух основных брадикининов-собственно брадикинина и лизбрадикинина (каллидина). Из мочи выделен другой кинин-мет-лиз-брадикинин. Брадикинины имеют общую С-концевую последовательность, и их инактивация происходит в результате удаления одной С-концевой аминокислоты (карбоксипептидазой N, называемой также кининазой I) или двух аминокислот (пептидилдипептидазой, или кининазой II) (см. главу 8). Брадикинин отщепляется от исходной молекулы кининогена калликреинами плазмы.

Кининогены

В плазме присутствуют две формы кининогена: высокомолекулярный и низкомолекулярный кининогены. Некоторые важные характеристики обеих форм кининогена приведены в табл. 11.

Структура высокомолекулярного кининогена показана на рис. 61. Брадикинин отщепляется от молекулы в виде двух цепей, имеющих дисульфидные связи. Тяжелая цепь (N-конец) несет антигенные детерминанты, аналогичные таковым низкомолекулярного кининогена. Легкая цепь (С-конец) свойственна только высокомолекулярному кининогену и обладает двумя важными дополнительными характеристиками. Во-первых, в ней имеется область, обогащенная гистидином, с помощью которой молекула присоединяется к отрицательно заряженным поверхностям. Во-вторых, на легкой цепи находится связывающий центр (на рис. 61 он не показан) для прекалликреина (предшественник профермента плазмы калликреина) или, альтернативно, для фактора XI

Рис. 59. Механизмобразованияи разрушения кининов.

140 Глава 13

Места расщепления при образовании кининов

Рис. 60. Аминокислотная последовательность брадикинина. В верхней части рисунка указаны места протеолитического расщепления при образовании брадикинина, в нижнейместа расщепления при его инактивации.

(второй профермент во внутреннем коагуляционном каскаде, который ведет к образованию фибрина в плазме). Участок взаимодействия между высокомолекулярным кининоге-ном и прекалликреином находится на легкой цепи высокомолекулярного кинина. Образуется комплекс высокомолекулярный кининогенпрекалликреин или высокомолекулярный ки- ниноген-фактор XI. Возможная значимость комплексов состоит в активации компонентов контактной системы или фактора Хагемана, что обсуждается ниже. (Фактор Хагемана, или фактор XII, является первым проферментом в коагуляционном каскаде.)

Калликреины

Многие ферменты, например трипсин и плазмин, способны высвобождать кинины из кининогенов. Термин «калликреин» обозначает кинингенерирующий фермент, хотя первоначально он использовался для определения только кинингенерирующего фермента из поджелудочной железы. Калликреины-это трипсинопо-

Таблица 11. Сравнительные характеристики высоко- и низкомолекулярного кининогена

добные протеиназы серина, которые обнаруживаются во многих органах: в поджелудоч-1 ной железе, почках, слюнных железах, толстом j кишечнике, коже, крови. В настоящее время имеется подробное описание только двух кал-1 ликреиновых систем: калликреин-фактор Хагемана и тканевая калликреиновая система. Из табл. 12, где даны характеристики обеих систем, видно, что плазменные и тканевые калли- J креины весьма различны: это разные и не связанные между собой ферменты.

Тканевые калликреины. Тканевые калликре-

ины почек, поджелудочной железы, бронхолегочных тканей и слюнных желез родственны между собой по антигенному составу, но отличаются от калликреинов плазмы и кожи. Тканевые калликреины высвобождают лиз-бради- кинин из кининогенов, а их физиологическая роль, возможно, заключается в контроле движения жидкости из сосудистого русла в экзо

Таблица 12. Плазменный и тканевой калликреин: сравнительные данные

Кинины 141

Рис. 61. Схематическая структура высокомолекулярногокининогена, которая показываетместонахождениябрадикинина (БК) в непосредственной близости от обогащенной гистидином области легкой цепи расщепленной молекулы (по Han и

др., 1976).

кринные железы и почки. Недавние исследова-					Активация плазменного прекалликреина
ния показали, что тканевой калликреин может					фактором Хагемана происходит при наличии
также активировать гормоны и р-фактор роста					отрицательно заряженной поверхности. На рис.
нервов посредством расщепления прогормона					62 дана схема молекулярного механизма
при секреции. Калликреин мочи, кроме того,					действия высокомолекулярного кининогена в
активирует проренин. Таким образом, семей-					качестве кофактора при взаимодействии фак-
ство родственных ферментов обладает разно-					тора Хагемана и прекалликреина на такой
образными внутри- и внеклеточными функ-					поверхности. Таким образом, источник кини-на,
циями, не связанными с образованием ки-					родительская молекула кининогена, цир-
нинов.					кулирует в комплексе с предшественником
Калликреиновая система плазмы калликре-					фермента, который может выделять тот же
ин-фактор Хагемана. В табл. 13 приведены					кинин. Поверхность облегчает действие и ак-
сведения о прекалликреине плазмы, профер-					тивацию фактора Хагемана и прекалликреина с
менте плазменного калликреина (форма, в ко-					последующим образованием кинина. На рис. 63
торой эта молекула циркулирует в плазме).					показаны некоторые другие из возможных
Два других профермента, фактор			Хагемана		последовательностей	активации	фактора
(фактор XII) и фактор XI системы коагуляции,					Хагемана, которые могут иметь важное значе-
а также С1г и Cls системы комплемента (см.					ние при воспалении. К ним относится превра-
главу 12) обладают очень сходной структурой,					щение проренина в ренин и плазминогена-в
механизмом активации, одним ингибитором					плазмин, а также С1 (а возможно, и С5) системы
(Cl-ингибитор), что позволяет предположить					комплемента и активация как внутренней, так и
редупликацию гена при их эволюционном раз-					внешней коагуляционных систем.
витии.					Многие отрицательно заряженные вещества
					могут служить поверхностью, на которой
Таблица 13. Характеристики плазменного прекалликреина					облегчаются взаимодействие и активация фак-
					тора Хагемана и прекалликреина. К ним отно-
и фактора Хагемана					сятся гликозаминогликаны, бактериальные ли-
	Прекалли-		Фактор		пополисахариды, гломерулярная		базальная
	креин		Хагемана
					мембрана, коллагены, эластины и кристаллы
					уратов натрия. Они могут появляться или
Молекулярная масса	85000		80000
Активационныефрагменты	50000		50000		выделяться при воспалении, облегчая тем са-
Трипсиноподобныесерино-	30000		30000		мым активацию фактора Хагемана.
вые протеиназы	+		+		Клеточные ферменты. Базофилы и тучные
Инактивацияингибитором	+ 50
С1			+ 25		клетки при активации анти-IgE антителами или
Концентрациявплазме,					антигеном выделяют фермент (протеиназа
мкг/мл					серина), способствующий образованию кинина
					из кининогена. Это обеспечивает прямую связь
					между аллергией и образованием кинина. Эн-