Руководство по иммунофармакологии / 013306

Мононуклеарные фагоциты

69

Рис. 30. Происхождение и распределение мононуклеарных фагоцитов.

значения которых используют разные наименования наряду с общим термином «макрофаг».

Хотя мононуклеарные фагоциты рассеяны по различным органам, тканям и серозным полостям организма, они имеют общее происхождение из полипотентнои стволовой клетки костного мозга. Предполагается, что из этой стволовой клетки формируются предшественники всех гемопоэтических клеток, а именно эритроцитов, лимфоцитов, ПМЯЛ и мононуклеарных фагоцитов. Дифференциация на различные клеточные типы зависит от серии ростовых факторов, известных как колониестимулирующие факторы.

Доказательства происхождения мононуклеарных фагоцитов из костномозгового предшественника получены в серии исследований с использованием животных-химер. Химеры образуются при рентгеновском облучении экспериментальных животных, которое разрушает все стволовые клетки мононуклеарных фагоцитов. Затем осуществляется пересадка костного мозга, содержащего стволовые клетки другого животного. Пересаживаемые клетки костного мозга метят радиоактивным тимидином или (альтернативно) получают их от животных, обладающих характерным хромосомным маркером, который легко идентифицируется у облученного реципиента. В костном мозге стволовая клетка, коммитированная к дифференциации в мононуклеарный фагоцит, вызревает в морфологически различимые типы

клеток: монобласты и промоноциты. Промоноциты при делении образуют моноциты, которые последовательно выходят в кровоток, где циркулируют в течение 1-3 дней перед миграцией в различные внесосудистые отсеки (компартменты). После вхождения в кровоток моноциты в норме прекращают деление, а их миграция в разные ткани и органы отмечена глубокой морфологической дифференциацией, характерной для места их окончательного расположения.

Как видно на рис. 30, мононуклеарные фагоциты широко распространены в организме. Современные расчеты показывают, что наибольшее их количество (более половины) находится в печени, где их называют клетками Купфера. Недавно эти клетки были выделены; их функции изучались в условиях тканевой культуры, что позволило установить их характерные свойства, близкие мононуклеарным фагоцитам.

Выделяют несколько признаков, определяющих дифференциацию зрелого мононуклеарного фагоцита. Зрелые клетки увеличиваются в размерах, у них появляется большое количество вторичных лизосом, активный эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольд-жи, что указывает на усиление биосинтетической и секреторной активности. Кроме того, изменения в мононуклеарных фагоцитах определяются местом их расположения. Например, в легких в соответствии с микроокружением в мононуклеарных фагоцитах значитель-

ны

70

Глава 6

но усиливается окислительная метаболическая

клеток. К этим веществам относятся продукты

активность.

распада

компонентов системы

комплемента

В условиях равновесия выход моноцитов в

(особенно С5а), некоторые вещества бакте-

циркуляцию остается постоянным и отно-

риального и клеточного происхождения (лей-

сительно медленным процессом. Период полу-

котриен В4, тромбоцитарный фактор 4). В

распада мононуклеарных фагоцитов достаточно

исследованиях in vitro показано, что связывание

продолжительный - от 60 до 90 дней в раз-

данных агонистов с собственными рецепторами

личных органах и тканях. Этот баланс быстро

вызывает цепь событий, приводящих к сборке

меняется при попадании в организм воспа-

сократительных белков. В результате этого

лительного стимула. В таких условиях про-

происходит ориентация клеток и наблюдается

дуцируются гуморальные факторы, которые

их движение к источнику хемо-таксинов.

стимулируют и увеличивают образование мо-

Хемотаксические

факторы

стимулируют и

ноцитов и их выход из костного мозга в

другие функции фагоцитирующих клеток-

циркуляцию с последующим накоплением в

образование эйкозаноидов и дегрануля-цию

очаге воспаления. Моноциты из кровеносного

лизосом

с

последующим

выделением

русла накапливаются в месте воспаления в

гидролитических ферментов, которые могут

больших количествах, обычно соответствующих

облегчать миграцию фагоцитов через основные

первоначальному

входу

ПМЯЛ.

Вновь

мембраны кровеносных сосудов в воспаленные

поступившие

клетки подвергаются

быстрой

места.

дифференциации, облегчая распознавание и

удаление воспалительного стимула. Моноциты

Функции мононуклеарных фагоцитов в

в очагах воспаления увеличиваются в размерах,

усиливают секреторную деятельность и в конце

местах воспаления

концов превращаются в клетку с эпи-

От

способности

мононуклеарных

фагоцитов

телиоидными признаками. Образование ги-

гантских многоядерных мононуклеарных фа-

удалять стимулы воспаления зависит исход

гоцитов является общим признаком хрониче-

воспалительной реакции: либо ее разрешение,

ского воспалительного процесса; в таких местах

либо прогрессирование с более выраженным

изредка встречаются делящиеся мононук-

проявлением заболевания. В области воспа-

леарные фагоциты.

ления мононуклеарные фагоциты имеют три

различающиеся, но взаимосвязанные функции.

Накопление мононуклеарных фагоцитов

Распознаваниеиудалениевоспалительных

в местах воспаления

стимулов

Накопление мононуклеарных фагоцитов в оча-

Мононуклеарные

фагоциты

обладают рядом

гах воспаления происходит благодаря несколь-

специальных механизмов распознавания, уда-

ким механизмам. Местные сосудистые изме-

ления и разрушения различных стимулов, ко-

нения приводят к усилению кровотока и по-

торые способны нарушать гомеостаз организма.

вышению проницаемости капилляров, что спо-

Против

инфекционных агентов

фагоциты

собствует прохождению фагоцитирующих кле-

используют цитотоксические механизмы. К ним

ток через эндотелий в окружающие воспален-

относится образование веществ, содержащих

ные ткани. В очагах воспаления образуются

реактивный кислород (гидроксильные ионы,

хемотаксические факторы, которые служат

супероксидные радикалы и перекись водорода).

специфическим сигналом к накоплению моно-

Показано, что их продукция тесно связана со

нуклеарных фагоцитов. Формируется химиче-

способностью

мононуклеарных

фагоцитов

ский градиент, который воспринимается фаго-

экспрессировать внеклеточные цитотоксические

цитирующими клетками с помощью специфи-

и цитоцидные свойства. Затем патогены

ческих мембранных рецепторов. Клетки ориен-

фагоцитируются лизосомной системой клеток;

тируются в направлении градиента и затем

комбинированное

действие

различных

мигрируют вдоль него за счет хемотаксиса. В

гидролизирующих

ферментов

этой системы

последние

годы

были

идентифицированы

приводит к эффективному разрушению погло-

некоторые хемотаксические вещества и пока-

щенного материала.

зано их высокоаффинное связывание со специ-

тем

Ряд специализированных рецепторных сис-

фическими

рецепторами

фагоцитирующих

мононуклеарных макрофагов облегчает

Мононуклеарные фагоциты

71

распознавание и фагоцитарное удаление стимулов воспаления. В этом процессе особо важную роль играют продукты Т- и В-лимфоцитов (рис. 31). Антитела, синтезируемые В-лимфо- цитами, связывают антигены с образованием иммунных комплексов. У мононуклеарных фагоцитов выявлено несколько (по крайней мере три) различных типов высокоаффинных рецепторов для комплекса антиген-антитело, которые обеспечивают их распознавание и удаление с помощью фагоцитоза. Поскольку они распознают Fc-фрагменты иммуноглобулинов иммунных комплексов и в некоторых случаях Fc-фрагменты свободных антител, их называют Fc-рецепторами. Другим лигандом для стимуляции фагоцитоза являются иммунные комплексы, активированные комплементом, которые связывают рецепторы для СЗЬ.

Т-лимфоциты, отвечая на иммуногены, синтезируют и выделяют ряд макромолекул, названных лимфокинами (см. главу 14), которые способствуют удалению воспалительных стимулов. Некоторые из этих молекул проявляют свою активность через мононуклеарные фагоциты. Их эффекты заключаются в подавлении движения макрофагов и распластывания клеток при стимуляции метаболиче-

ской и фагоцитарной активности, а также синтеза белка. Лимфокины усиливают способность макрофагов тормозить рост и вызывать гибель опухолевых клеток и внутриклеточных паразитов. Кроме того, лимфокины индуцируют экспрессию на макрофагах 1а антигенов, молекул, кодируемых генами главного комплекса гистосовместимости, которые необходимы для презентации иммуногенов лимфоцитам. Молекулярная структура лимфокинов установлена не полностью, но становится очевидным, что гамма-интерферон обладает некоторыми важными эффектами лимфокинов в отношении макрофагов (см. главу 29), включая экспрессию II класса антигенов главного комплекса гистосовместимости, рецепторов иммунных комплексов и комплемента, а также цитоцидную активность и стимуляцию синтеза интерлейкина-1.

Связывание воспалительных стимулов специфическими рецепторами мононуклеарных фагоцитов инициирует процесс фагоцитоза. Фагоцитоз характеризуется инвагинацией той части плазматической мембраны, к которой присоединяется воспалительный стимул. Этот процесс опосредуется координированной деятельностью группы сократительных белков,

Рис. 31. Реакции мононуклеарных фагоцитов на продукты иммунных ответов в области воспаления.

Лимфоциты, отвечающие на иммуногенные воспалительные стимулы, продуцируют лимфокины и антитела, которые формируют иммунные комплексы. Иммунные комплексы генерируют хемотаксические стимулы, привлекающие ПМН и мононуклеарные фагоциты в область воспаления. Фагоцитирующие клетки поглощают иммунные комплексы, которые затем деградируют. Чрезмерная стимуляция фагоцитирующих клеток лимфокинами или иммунными комплексами ведет к выделению ряда медиаторов воспаления, в том числе протеиназ, вызывающих разрушение тканей. Кроме того, мононуклеарные фагоциты выделяют факторы, стимулирующие активность лимфоцитов, а также пролиферацию соединительной ткани в фиброз.

72 Глава 6

i

весьма напоминающих аналогичные белки гладких мышц. В фагоцитирующих клетках, особенно на периферии цитоплазмы, содержится большое количество актина и миозина. Эти белки, как и некоторые регуляторные белки, были выделены в чистом виде из альвеолярных макрофагов. Установлено, что образование псевдоподий, формирующихся вокруг воспалительных стимулов, связано с мобилизацией ионов кальция, которые стимулируют энергозависимую сборку и функционирование сократительных белков. Окруженный псевдоподиями стимулятор фагоцитоза оказывается в вакуоли, называемой фагосомой, которая направляется к лизосомам. Все эти процессы возможны лишь при наличии интактных микротрубочек. Лизосомы макрофагов содержат большое количество разнообразных протеиназ, гликозидаз и липаз с высокой специфической активностью. Эти ферменты необходимы для быстрого внутриклеточного разрушения поглощенных веществ. Кроме фагоцитоза, мононуклеарные фагоциты способны к эндоцитозу жидкости (пиноцитозу), осуществляемому специфическими и неспецифическими механизмами. Установлено, что макрофаги перитонеальной полости мышей интернализируют площадь плазматических мембран (эквивалента их общей площади) каждые 35 мин; скорость значительно возрастает при стимуляции моно-нуклеарных фагоцитов воспалительными стимулами.

У мононуклеарных фагоцитов определены разнообразные эндоцитарные функции, независимые от продуктов активированных лимфоцитов. В легких альвеолярные макрофаги посредством фагоцитоза удаляют ряд токсических и инертных частиц. Длительный контакт с некоторыми веществами, такими как кремний или асбест, может привести к хроническим легочным воспалительным заболеваниям, частично опосредуемым веществами, выделяемыми макрофагами. Мононуклеарные фагоциты могут также участвовать в развитии атеросклероза. Накопление измененных липопротеинов низкой плотности в мононуклеарных фагоцитах происходит с участием специфических рецепторов и приводит к образованию пенистых клеток, нагруженных эфиром холестерина. Наличие таких клеток является характерным признаком атеросклеротических бляшек.

Непереваренные вещества остаются во вторичных лизосомах мононуклеарных фагоцитов в месте их первоначального взаимодействия

(татуировка - типичный пример); альтернативный этому вариантмиграция клеток из организма через дыхательную систему или пищеварительный тракт. Кроме того, некоторые популяции мононуклеарных фагоцитов обладают специализированными функциями, представляя воспалительный стимул в виде иммуногена клеткам лимфоидной системы. Лимфоциты отвечают на иммуноген образованием специфических веществ, а именно лимфокинов и антител, которые облегчают функцию мононуклеарных фагоцитов при последующих встречах с иммуногеном.

ПрезентацияантигеновТ-лимфоцитам: запуск афферентного звена иммунной системы

В последние годы было установлено, что мононуклеарные фагоциты играют решающую роль в представлении иммуногена лимфоцитам. И хотя точные механизмы, лежащие в основе презентации, остаются неясными, известно, что в физиологических условиях им-муноген связан с мононуклеарными фагоцитами и что между клеткой, несущей иммуно-ген, и лимфоцитом возникает прямой физический контакт.

На рис. 32 показана последовательность представления антигена мононуклеарными фагоцитами лимфоцитам, а также последующие события в иммунной системе. Представление антигена возможно при сингенности мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов. Кроме того, для представления необходима прямая или непрямая связь между иммуногеном и антигенами 1а. Показано, что антитела к антигенам 1а подавляют распознавание Т-лимфоцитами иммуногена, связанного с мононуклеарными фагоцитами.

Не все мононуклеарные фагоциты имеют на своей поверхности la-антигены; их количество зависит не только от ткани, в которой они находятся, но и от локального микроокружения в данный момент времени. Вполне вероятно, что лимфоциты, отвечающие на представленный им антиген, могут в свою очередь увеличивать количество мононуклеарных фагоцитов, несущих la-антиген. Мононуклеарные фагоциты осуществляют также генетический контроль за развитием иммунного ответа. Этот контроль зависит от возможности мононуклеарных фагоцитов экспресси-ровать соответствующие la-антигены, что спо-

Мононуклеарные фагоциты

73

Рис. 32. Представление мононуклеарными фагоцитами иммуногенов лимфоцитам.

Иммуногены (темный кружок со стрелкой), к которым относятся вирусы, паразиты, бактерии, аллергены или токсины, захватываются и процессируются мононуклеарными фагоцитами. Процессинг включает в себя соединение специфичного домена молекулы иммуногена с la-детерминантами (представляют собой фенотипическую экспрессию некоторых генов главного комплекса гистосовместимости) на поверхности мононуклеарного фагоцита с последующим физическим представлением Т-лимфоцитам. Т-лимфоциты пролиферируют и образуют лимфокины, которые обладают рядом биологических эффектов, в том числе стимуляцией функции мононуклеарных фагоцитов, относящихся к удалению иммуногена и экспрессии гиперсенситивности замедленного типа. Т-лимфоциты также рекруитируют В- лимфоциты и, обладая хелперной функцией, стимулируют их к продукции антител с последующим образованием иммунных комплексов. Эти иммунные комплексы фагоцитируются мононуклеарными фагоцитами, таким образом завершая эффекторную часть защитного процесса организма. (По Rosenthal, 1980.)

собствует клональной экспансии Т- и В-лим-	функций, которые необходимы мононуклеар-
фоцитов для обеспечения синтеза лимфокинов	ным фагоцитам на данной стадии воспали-
и антител.	тельного процесса. Совершенно очевидно, что
	продукты секреции имеют важное значение для
Секреторнаяактивность	облегчения удаления патогенных организмов и
мононуклеарныхфагоцитов	других стимулов воспаления, а также для
Многогранное участие мононуклеарных фаго-	усиления процессов репарации и устранения
	возникших повреждений. Возможно, что не-
цитов в защите организма и в хроническом	которые	аспекты хронических			воспалительных
воспалении требует от них величайшей функ-	процессов должны учитываться в связи с абер-
циональной подвижности при взаимодействии	рантной секрецией различных продуктов мо-
с другими типами клеток, компонентами со-	нонуклеарных фагоцитов. Некоторые продукты
единительной ткани и воспалительными сти-	секретируются		мононуклеарными фагоцитами
мулами во внеклеточной среде. В связи с этим	постоянно, в том числе ферменты лизо-цим и
мононуклеарные фагоциты синтезируют и сек-	липопротеинлипаза,			тогда	как	другие
ретируют большое количество биологически	выделяются лишь при воздействии на моно-
активных медиаторов (табл. 4). Выделение та-	нуклеарные фагоциты воспалительными сти-
ких медиаторов происходит не одновременно:	мулами	или	продуктами иммунных			реакций
они секретируются по мере выполнения тех	(рис. 33).

74 Глава 6

Таблица 4. Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов

Гидролитические ферменты Лизоцим Нейтральные протеазы Лизосомные гидролазы Липопротеиновая липаза

Ингибиторы протеолитических ферментов а2-Макроглобулин a1-Протеазный ингибитор

Факторы, изменяющие клеточную пролиферацию Колониестимулирующий фактор Фактор созревания тимуса Ангиогенный фактор Стимулятор пролиферации фибробластов Интерлейкин-1 Фактор-антагонист глюкокортикоидов Фибронектин Ростовой фактор, происходящий из тромбоцитов Эритропоэтин

Факторы, нарушающие жизнеспособность инфекционных агентов и эукариотических клеток Перекись водорода Гидроксильные радикалы Интерферон Листерицидный фактор

Белок, связывающий витамин В12 Фактор некроза опухоли

Факторы, имеющие отношение к гуморальным медиаторам воспаления

Все компоненты альтернативного пути и ранние компоненты классического пути комплемента Прокоагулянтный фактор Свертывающий фактор

Интерлейкин-1

Первоначально интерлейкин-1 был охарактеризован как секреторный продукт мононуклеарных фагоцитов с молекулярной массой 18 000 дальтон, который опосредует ряд важных биологических эффектов этих клеток (см. главу 15). Как показывают исследования in vitro, эти эффекты включают следующее: стимуляцию пролиферации тимоцитов; образование интерлейкина-2 лимфоцитами; пролиферацию фибробластов; синтез хондроцитами и синовиоцитами нейтральной протеиназы, а также простагландинов и протеиназы; синтез гепатоцитами белка острой фазы; хемотаксис лейкоцитов; резорбцию костей. In vivo интер- лейкин-1 вызывает лихорадку, изменение уровней ионов металлов и повышение уровня белка острой фазы. Недавно были получены в чистом виде по крайней мере две формы человеческого интерлейкина-1 и идентифицированы два гена человека, которые кодируют молекулы, обладающие активностью интер- лейкина-1.

Гидролитические ферменты

Гидролитические ферменты, секретируемые мононуклеарными фагоцитами в ответ на воспалительные стимулы (иммунные комплексы, лимфокины), возможно, играют важную роль в развитии повреждений при хроническом вос-

Рис. 33. Моноиуклеарные фагоциты в ответ на действие инфекционных агентов, воспалительных стимулов и продуктов стимулированных лимфоцитов вырабатывают широкий спектр секреторных продуктов (детальное описание дано Davies, и

соавт., 1981).

Мононуклеарные фагоциты

75

палении. Эти ферменты, включающие акти-

Продукты окисления арахидоновои кислоты

ватор плазминогена, эластазу и коллагеназу,

В фосфолипидах

мононуклеарных

фагоцитов

вероятно, обусловливают деградацию и по-

вреждение тканей, а также ускорение обмена

содержится

необычно

большое

количество

соединительной ткани, что сопровождается

арахидоновои кислоты, и, как выяснилось в

удалением продуктов распада и заживлением

последние годы, эти клетки обладают значи-

зон воспаления.

тельным потенциалом синтеза простагланди-нов

Факторы клеточной пролиферации

и лейкотриенов. Их синтез усиливается при

экспозиции

макрофагов

с воспалительными

и дифференциации

стимулами, включая иммунные комплексы. На

Характерной чертой многих хронических вос-

основании этого открытия и уже известных

палений является местная пролиферация тка-

эффектов экзогенных простагландинов (осо-

ней, связанная с очагами активированных

бенно серии Е), подавляющих различные эф-

лимфоидных клеток. Ярким примером такого

фекторные функции лимфоцитов, было выдви-

процесса

может

служить пролиферирующий

нуто предположение относительно способности

синовиальный паннус сустава при ревматоид-

простагландинов

мононуклеарных

фагоцитов

ном артрите. В подобных условиях раство-

действовать в качестве ингибиторных мо-

римые факторы, включая интерлейкин-1 и рос-

дуляторов функции лимфоцитов in vivo. Это

товой фактор тромбоцитов, которые секрети-

предположение подтвердили клинические ис-

руются мононуклеарными фагоцитами, могут

следования, где было показано повышение

стимулировать пролиферацию как лимфоцитов

иммунного ответа при использовании инги-

(с последующим синтезом антител и лим-

биторов синтеза простагландинов (индомета-

фокинов), так и фибробластов, впоследствии

цин). Предполагается, что мононуклеарные

синтезирующих

коллагеназу

и

компоненты

фагоциты вносят свой вклад в опосредование

соединительной ткани. Этому предположению

повышенной

чувствительности немедленного

соответствует наблюдение отмены гиперсенси-

типа, поскольку они синтезируют лейкотриены

тивности замедленного типа веществами, из-

В4

и С4. Известно, что лейкотриены входят в

бирательно токсичными

для

мононуклеарных

состав

медленно

реагирующей

субстанции

фагоцитов, а также нарушения заживления ран

анафилаксии (см. главу 10).

у экспериментальных животных после введения

антимакрофагальной сыворотки.

Метаболиты кислорода

Прокоагулянты

Во время метаболического взрыва, сопровож-

При реакциях повышенной чувствительности

дающего взаимодействие макрофагов с фаго-

замедленного типа и отторжении аллогенной

цитируемыми и другими стимулами, образуется

ткани, а также при экспериментальном аллер-

ряд

потенциально токсичных

метаболитов

гическом энцефаломиелите и реакции Шварц-

кислорода. Обладая исключительно короткой

мана часто наблюдается отложение фибрина. В

жизнью, они могут опосредовать некоторые

недавних исследованиях показано, что об-

важные функции, в том числе клеточно-зави-

разование фибрина в зонах поражения может

симую цитотоксичность по отношению к опу-

инициироваться

прокоагулянтной

активностью,

холевым клеткам и инфекционным агентам,

исходящей из мононуклеарных фагоцитов.

инактивацию некоторых белков (ингибитор а-1-

Выделение такого прокоагулянтного фактора,

протеиназы) и образование хемотаксических

по-видимому, зависит от сигнала Т-лимфоцй-

стимулов при перекисном окислении ненасы-

тов. Мононуклеарные фагоциты могут также

щенных жирных кислот, в частности арахи-

инициировать удаление фибрина, секретируя

доновои кислоты.

активатор плазминогена. Важное значение

имеет тот факт, что прокоагулянтная актив-

Комплемент

ность является продуктом моноцитов, вновь

прибывших к месту воспаления, тогда как ак-

Белки системы комплемента содержат более 20

тиватор

плазминогена

синтезируется более

молекул (см. главу 12), которые активируются

дифференцированными макрофагами, которые

по принципу каскада после взаимодействия с

вызревают под действием лимфокинов или

иммунными комплексами или же непосред-

других стимулов, присутствующих в очаге

ственно воспалительными стимулами. Про-

воспаления.

дукты

активации

комплемента

усиливают

76 Глава 6

функцию фагоцитов, стимулируя хемотаксис и фагоцитоз, а также выделение из них медиаторов. Большое функциональное значение имеет секреция многих компонентов комплемента моноцитами периферической крови человека.

Заключение

Функции мононуклеарных фагоцитов в системе защиты организма отражают широкий спектр реакций-от реакций, характеризующихся примитивными жизненными системами, до высокоспецифичных, генетически ограниченных реакций, вовлекающих клетки лимфоидной системы. Сохраняющиеся реакции, связанные с примитивными жизненными системами, включают пиноцитоз и фагоцитоз. Другие ответы связаны с участием продуктов лимфоидных клеток, в частности лимфокинов и иммунных комплексов. Наконец, высокоспецифичные, генетически рестриктированные взаимодействия с лимфоцитами в афферентном звене иммунного ответа указывают на необходимую роль мононуклеарных фагоцитов в специфическом усилении механизмов защиты организма активированными лимфоцитами. Благодаря различным механизмам мононуклеарные клетки играют важную роль в защите организма, оказывая решающее влияние на окружающие клетки и ткани как в норме, так и при патологии.

Список литературы

Dames Р., Воппеу R.J., Humes J.L. & KuehlF.A. (1981) Secretory functions of macrophages participating in inflammatory responses. In: Dingle J. T. & Gordon J. L. (eds) Proceedings of Symposium on Cellular Interactions in Inflammation, pp. 33-42. Elsevier/North Holland Biomedical Press, Amsterdam.

Davies P., Воппеу R.J., Humes J.L. & KuehlF.A. (1985) The synthesis of arachidonic acid oxygenation products by macrophages. In: Reichard S. M. & Filkins J. P. (eds) The Reticuloendothelial System, A Comprehensive Treatise, vol 7B, pp. 47-66. Plenum Press, New York.

Gallin J. I. (1980) The cell biology of leukocyte chemotaxis. In: Weissmann G. (ed.) The Cell Biology of Inflammation, Handbook of Inflammation 2, pp. 299-335. Elsevier/North Holland Biomedical Press, New York.

Fogelman A. M., Haberland M. E. & Edwards P. A. (1984) Low density lipoprotein receptors and scavenger receptors on monocytes and macrophages: modulation by lymphokines.

Lymphokines 9, 363-372.

Johnson R. B. Jr. & Kitagawa S. (1985) Molecular basis for the enhanced respiratory burst of activated macrophages. Fedn Proc. 44, 2927-2932.

Metcalf D. (1985) The granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Cell 43, 5-6.

Rosenthal A. S. (1980) Regulation of the immune response-Role of the macrophage. New Eng. J. Med. 303, 1153-1156.

Unanue E. R. (1980) Cooperation between mononuclear phagocytes and lymphocytes in immunity. New Eng. J. Med. 303, 977-985.

Van Furth R., Diesselhoff-Den Dulk M. C, Raeburn J. A., Van ZwetT.L., Crofton R. & Blusse van oud Albas (1980) Characteristics, origin and kinetics of human and murine mononuclear phagocytes. In: Van Furth R. (ed.) Mononuclear Phagocytes Functional Aspects, pp. 279298. Mar-tinus Nijhoff, The Hague.

Week J., Gray P. W., Rinderknecht E. & Sevastopoupos C.G. (1985) Interferon gamma: a lymphokine for all seasons. Lymphokines 11, 1-46.

7 Лимфоциты

Дж. Л. Турк (J. L. Turk)

Введение

Лимфоциты играют центральную роль в специфическом адаптивном иммунном ответе. Их мембрана (и секрет) включает в себя участки и свободные молекулы. Стволовая клетка, от которой происходят лимфоциты, находится в костном мозге и фетальной гемопоэтической ткани, например в печени плода. Лимфоциты образуют скопления, называемые лимфоидной тканью. Они мигрируют в крови, лимфе и экстрацеллюлярной жидкости. Лимфоидные ткани могут быть первичными, например тимус и сумка Фабрициуса у цыплят. Они служат местом дифференциации лимфоцитов и в норме не участвуют в пролиферации лимфоцитов при иммунном ответе. Ко вторичным лим-фоидным структурам относят лимфатические узлы, селезенку и лимфоидную ткань, связанную с кишечником. В этих тканях происходит необходимая для иммунного ответа пролиферация лимфоцитов. Иммунный ответ-это экспансия специфического антигенреактивного клона лимфоцитов.

Лимфоциты участвуют в хронических воспалительных реакциях и в резистентности организма к облигатным и факультативным внутриклеточным микроорганизмам. Они также вовлекаются в резистентность к раку и в отторжение органных и тканевых трансплантатов. Эти функции выполняются главным образом лимфоцитами с антигенными рецепторами, составляющими интегральную часть клеточной мембраны. Клеточно-опосредован- ный иммунитет (как именуется эта функция) подавляется у крыс и мышей неонатальной тимэктомией и, следовательно, зависит от тимуса. Лимфоциты, развитие которых в поздний фетальный и ранний постнатальный периоды происходит под контролем тимуса, определяются как Т-лимфоциты (Т-клетки). Лимфоциты, участвующие в образовании антител и являющиеся предшественниками плазматических клеток, находятся под контролем сумки (бурсы) Фабрициуса (у птиц). Они соответственно определяются как В-лимфоциты (В-клет-

ки) даже у млекопитающих, несмотря на отсутствие доказательств существования у них органа, эквивалентного сумке Фабрициуса.

Кроме участия в клеточно-опосредованном иммунитете, субпопуляции Т-клеток играют важную роль в регуляции иммунного ответа, функционируя как клетки-помощники (Тп) и клетки-супрессоры (Тс). Данные субпопуляции распознаются по специфическим мембранным антигенам, выявляемым моноклональными антителами (у человека CD4-Тn, CD8Тс). Как показано in vitro, лимфоциты обладают цитотоксичностью при контакте с клетками-мише- нями. Вероятно, in vivo цитотоксическое действие бывает более сложным и осуществляется при участии ряда химических медиаторов и неспецифических эффекторных клеток, например макрофагов. Выделяют три типа цитотоксических лимфоцитов: а) цитотоксические Т- клетки; б) К-клетки, принимающие участие в антителозависимой клеточной цитотоксич-ности (АЗКЦ); в) натуральные клетки-киллеры (НК). Реакция между цитотоксическими Т-клет-ками и клетками-мишенями, а также АЗКЦ антигенспецифичны. НК действуют неспецифично на клетки-мишени определенных линий.

Субпопуляции лимфоцитов имеют определенные характеристики и обнаруживаются в различных областях лимфоидной ткани. Тимус состоит почти исключительно из Т-клеток. Т- лимфоциты представлены главным образом долгоживущими, высокомобильными клетками, выявляемыми в паракортикальных (тимусзависимых) областях лимфатических узлов вокруг венул с высоким эндотелием (ВВЭ), через который они мигрируют (рис. 34), а также в «тимусзависимых областях» селезенки вокруг центральных артериол. В-лимфоциты-ко- роткоживущие, оседлые клетки, которые выявляются в терминальных центрах и их краевых зонах в лимфатических узлах, в кортикомедуллярных соединениях и мозговых шнурах, а также на периферии белой пульпы и в красной пульпе селезенки. Сходные Т- и В-кле-точные зоны обнаруживаются в лимфоидной ткани, связанной с кишечником. В-клетки и

77

78

Глава 7

Рис. 34. Схематическое изображение иммунологически активного лимфатического узла.

Т-лимфоциты расположены в паракортикальной области, В-лимфоциты - в компактных «муфтах» небольших лимфоцитов, в терминальных центрах, лимфоидных фолликулах, корковомозговых соединениях и мозговых шнурах.

Т-супрессоры являются быстро обновляющимися и короткоживущими популяциями лимфоцитов.

Реакция гиперсенситивности замедленного типа-аллергия к иммунитету

Устойчивость организма к факультативным и облигатным внутриклеточным микроорганизмам может быть связана с реакциями повышенной чувствительности замедленного типа, которые направлены на антигены этих микроорганизмов. Гиперсенситивность замедленного типа (ГСЗТ) проявляется эритематозной индуративной реакцией (на коже) с максимальной выраженностью через 24-48 ч после инъекции антигена, например туберкулина. Как элиминация инфекционного агента, так и ГСЗТ являются результатом взаимодействия специфически сенсибилизированных лимфоцитов и специфического антигена. Это приводит к секреции растворимых медиаторов (известных как лимфокины), которые непосредственно активируют макрофаги с целью элиминации внутриклеточных микроорганизмов, либо для инициации выделения медиаторов воспаления, таких как простагландины.

Лимфокины принадлежат к группе медиаторов (известных как цитоксины), которые образуют совокупность веществ, регулирующих

появление и активацию клеток в очагах воспаления, а также пролиферацию клеток, участвующих в иммунном ответе. Среди них Т- клеточное происхождение могут иметь ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, у-интерферон и лимфотоксин (ЛТ-ФНОр). Т-клеточное происхождение установлено также для фактора некроза опухолей (ФНОа) и колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (КСФГМ). В-клетки и НК могут продуцировать ФНОа. В настоящее время большинство из этих цитокинов могут быть получены с помощью рекомбинантнои ДНК и определены моноклональными антителами в ELISA. Однако первоначально их определяли биологическими методами, оценивая их влияние на клетки-

мишени in vitro.

Описан ряд факторов, активность которых свидетельствует в пользу их участия в воспалительных процессах in vivo, особенно в реакциях повышенной чувствительности замедленного типа и устойчивости организма к инфекциям. Факторы, проявляющие такую активность, названы «макрофагальный хемотаксический фактор», «фактор, активирующий макрофаги», «фактор, подавляющий миграцию». Однако в настоящее время выяснилось, что большинство функций фактора, активирующего макрофаги, принадлежит у-интерфе-рону.

Аналогично этому, реакция ГСЗТ лежит в основе развития контактной чувствительно-