Руководство по иммунофармакологии / 013306

114	Глава 10
Биосинтез и метаболизм эйкозаноидов		(в частности, арахидоновои) в клетках достато-
Доступностьпредшественников		чно низкое, но сравнительно большое их коли-
		чество находится в этерифицированной форме.
жирных кислот		Главным	источником	арахидоновои кислоты
Арахидоновая и другие кислоты, которые слу-		служат фосфолипиды, представляющие собой
		важный	структурный	компонент клеточных
жат субстратом для превращения в проста-		мембран. Депо жиров (например, адипозная
гландины, поступают непосредственно с пищей		ткань, богатая триглицеридами) относятся к
или образуются при удлинении цепей и		менее важным иточникам арахидоновои ки-
ненасыщении других жирных кислот. Напри-		слоты для превращения в простагландины,
мер, арахидоновая и эйкозапентаеноевая ки-		тромбоксаны и лейкотриены.
слоты могут образовываться из линолевой (С		Арахидоновая кислота первично этерифи-
18:2 со-6) и линоленовой (С 18:3, со-3) кислот		цируется в 2'-ацильной позиции фосфолипидов
соответственно. Однако эти превращения не		(рис. 49). Так как для последующих фермент-
имеют важного значения у человека; следова-		ных реакций образования эйкозаноидов необ-
тельно, арахидоновая и эйкозапентаеноевая		ходима свободная арахидоновая кислота, на-
кислоты обычно поступают в организм не-		чальной реакцией бывает высвобождение жир-
посредственно с пищей. Мясо животных явля-		ной кислоты из мембранных фосфолипидов.
ется богатым источником арахидоновои ки-		Эта реакция является этапом, лимитирующим
слоты, а морская рыба содержит относительно		скорость биосинтеза эйкозаноидов. Фосфоли-
большие количества эйкозапентаеноевой ки-		пазу А2 (ФЛА2) относят к главным ферментам,
слоты.		участвующим в выделении свободных кислот,
Содержание свободных жирных кислот		однако необходимо учитывать и дру-

Рис. 47. Химическая структура простагландинов, простациклина и тромбоксанов.

Простагландины могут рассматриваться как производные гипотетической простаноевой кислоты с модификациями циклопентанового кольца и боковых цепей, что показано на рисунке. Простаноиды также разделяются на группы в зависимости от количества двойных связей в боковых цепях (см. рис. 48).

Эйкозаноиды 115

Рис. 48. Образование моно-, ди- и триеновых простагландинов из полиненасыщенных жирных кислот. Превращение жирных кислот в соответствующие простагландины осуществляется в ходе нескольких ферментативных реакций (см. рис. 51 и 52).

гие механизмы, например комбинированное	фосфолипид (например, лизофосфатидилхо-
действие ФЛС и диглицириллипазы.	лин), образующийся после отщепления ара-
В нормальных (базальных) условиях ФЛА2	хидоновой кислоты, обычно быстро реаци-
неактивна, поскольку она связана с ингиби-	лируется КоА-зависимой ацилтрансфера-зой.
торным белком, например с липокортином (см.	Фосфолипаза А2 также имеет важное зна-
главу 24), и активируется под действием	чение для образования фактора активации
различных стимулов-гуморальных, нервных,	тромбоцитов, который является важным ме-
иммунных и механических (рис. 50), которые	диатором при некоторых патологических со-
вызывают диссоциацию этого комплекса. Фос-	стояниях (см. главу 16).
фолипаза А2 непосредственно выделяет ара-	Последующие пути превращения выделен-
хидоновую кислоту из фосфолипидов (см. рис.	ной арахидоновой кислоты были показаны, в
50). Вся активность фермента ФЛА2, за	частности, у тромбоцитов. Фосфатидилино-
исключением лизосомной фракции, кальций-	зитол гидролизуется специфической фосфоли-
зависима, а оптимальная скорость реакции	пазой С, а образующийся диглицерол служит
отмечается при нейтральных значениях рН.	субстратом для липазы, расщепляющей арахи-
Большинство ферментов ФЛА2 связано с мем-	доновую кислоту (см. рис. 50). Фосфоинози-
браной, поэтому мембранные фосфолипиды	толы, первоначально образующиеся под дей-
представляют как окружение, так и субстрат	ствием фосфолипазы С, могут быть передат-
для фермента. Структурная композиция фос-	чиками, контролирующими мобилизацию вну-
фолипидов и ФЛА2 в мембране оказывает	триклеточного кальция. Накапливаются данные,
существенное влияние на ферментативную ре-	указывающие на возможность важной роли
акцию, и любое событие, разрушающее мем-	фосфоинозитолов во внутриклеточной передаче
бранный фосфолипидный бислой, повышает	сигналов.	Диглицерол	после	быстрого
фосфолипазную активность.	фосфорилирования превращается в фосфа-
Хотя ФЛА2 действует на разные фосфо-	тидиловую кислоту, а затем-в фосфатидил-
липиды (т.е. содержащие разные основания),	инозитол. Этот повторный цикл называется
главным источником выделяющейся арахидо-	обменным циклом фосфатидилинозитола. Су-
новой кислоты являются фосфатидилхолин и	ществуют данные об образовании арахидоновой
фосфатидилэтаноламин. Убедительные дока-	кислоты из фосфатидиловой кислоты под
зательства существования специфических ара-	действием специфической ФЛА2.
хидоновых фосфолипаз отсутствуют. Лизо-

116 Глава 10

Рис. 49. Ферментативное выделение ненасыщенных жирных кислот из фосфолипидов.

R, и R2-жирные кислоты, связанные с глицеролом; R1 безвариантно является насыщенной жирной кислотой (например, стеариновой, пальмитиновой), а предшественник простагландинов (например, арахидоновая кислота) обозначен R2. Ф-фосфатная группа; Х-основание (например, холин, этаноламин, серии). Фосфолипаза С специфически действует на фосфатидилинозитол (т. е. X является инозитолом).

Синтезпростагландинов	зироваться циклооксигеназой жирных кислот
Простагландины и другие метаболиты арахи-	(простагландинсинтетазой) в простагландино-
	вые эндоперекиси (ПГG2 и ПГН2). Первым
доновой кислоты в тканях не депонируются,	этапом реакции является стереоспецифическое
поэтому их биосинтез должен непосредственно	удаление водорода при С13 с последующим
предшествовать их выделению. Как уже от-	выделением кислорода и образованием 11-пе-
мечалось в предыдущих разделах главы, выде-	рокси-5,8,12,14-эйкозатетраеноевой	кислоты.
ление кислоты-предшественника из фосфоли-	Дальнейшее окисление при С15, изомеризация
пидного депо является исходным этапом, ли-	А13-двойной связи и циклизация путем обра-
митирующим скорость образования продукта.	зования новой С—С-связи между С8 и С12
Свободная арахидоновая кислота в результате	приводит к образованию ПГG2. Восстановление
согласованных реакций может метаболи-	группы 15-перокси в данной эндоперекиси

с помощью пероксидазы, сопряженной с циклооксигеназой, дает ПГН2 (рис. 51).

Циклооксигеназа обнаруживается в большинстве клеток млекопитающих; только эритроциты лишены этого фермента. Субклеточная локализация циклооксигеназы связана с микросомной фракцией эндоплазматической сети; она представляет собой гемзависимый гликопротеин. Ферментативная реакция стимулируется небольшими количествами перекисей («перекись-затравка»), а избыток перекиси инактивирует фермент. Так как во время образования ПГН2 генерируются перекисные радикалы, фермент сам себя разрушает (или совершает «самоубийство»). Для циклооксигеназы предпочтительным субстратом является арахидоновая кислота, однако дигомо-у-линоле- новая и (в меньшей степени) эйкозапентаеноевая кислоты могут превращаться в простагландины (см. рис. 48).

Эндоперекиси (ПГG2, ПГН2), лабильные при физиологических значениях рН и температуры, являются центральными молекулами в биосинтезе ряда других арахидоновых метаболитов; они ферментативно или неферментативно превращаются в простациклин (ПП2), ТОА2, «первичные» простагландины (ПГЕ2, ПГF2а, ПГD2), 17-окси-гептадекатриеноевую кислоту и малондиальдегнд (рис. 52). Образование метаболитов зависит от типа клеток: например, эндоперекиси в тромбоцитах превращаются почти исключительно в ТОА2, а в сосудистом эндотелии-в простациклин. Простациклин и ТОА2 образуются из ПГН2 только ферментативно (контролируются соответствующими синтетазами). Первичные проста-

Эйкозаноиды 117

гландины могут образовываться неферментативно, но существуют специфические изомеразы, которые катализируют превращение ПГН2

в ПГЕ2 и ПГD2.

Простациклины и ТОА2 нестабильны при физиологических значениях рН и температуры (период полураспада - примерно 5 мин и 30 с соответственно); они гидролизируются в менее активные 6-кето-ПГЕ1а и ТОВ2 соответственно

(см. рис. 52).

Метаболизмпростагландинови

тромбоксанов

Метаболизм простагландинов в организме происходит быстро. Время их биологической полужизни составляет менее 1 мин, и в нормальной плазме концентрация родительских простагландинов не превышает 100 пкг/мл. Первоначальная метаболическая реакция заключается в окислении группы 15-окси с последующим восстановлением 13,14-диена. Оба процесса катализируются специфическими ферментами- простагландин-15-оксидегидро- геназой и простагландин-А13-редуктазой соответственно. Большинство клеток содержит эти растворимые ферменты, но особенно богаты ими почки и (еще больше) легкие. Например, 90% инфузируемых ПГЕ1, Е2 или F2a метаболизируются после единственного прохождения через перфузируемые легкие. В то же время метаболизм зависит и от активного захвата. Ряд простаноидов, в частности простациклин, является плохим субстратом для механизма захвата и вследствие этого «выживает» при прохождении через легкие. Несмотря на это,

СТИМУЛЫ (гормональные, нервные, иммунологические, механические)

Рнс. 50. Схематическоеизображение	Фосфолипиды
процессов, ведущихквыделениюсвободных	клеточной
жирныхкислот(например, арахидоновой	мембраны
кислоты) измембранныхфосфолипидов
клетки.
Стимул взаимодействует с рецептором, что
приводиткактивациифосфолипазы, которая
катализируетвыделениежирныхкислотв
результатепроцесса, показанного нарис. 49.	Свободные жирные кислоты

118 Глава 10

Рис. 51. Метаболизм арахидоновой кислоты.

простациклин in vivo является короткоживущим.

Концентрация первых метаболитов простагландинов (производные 15-кето и 13,14-ди- гидро-15-кето) в плазме обычно выше, чем концентрация родительских простагландинов, но биологическая активность метаболитов заметно ниже. Дальнейшее их окисление происходит на «верхней» и «нижней» боковых цепях (B- и w-окисление соответственно) преимущественно в печени. Окончательно ди-нор и тетранор (т. е. удаление двух и четырех углеродов из «верхней» боковой цепочки) метаболиты 20окси и 20-карбокси легко выделяются с мочой.

Образованиегидропероксикислоти лейкотриенов

Вторым (позже обнаруженным) путем арахидонового метаболизма является окисление, контролируемое липоксигеназными ферментами. Свободные жирные кислоты превращаются в гидроперокси-производные (гидропероксиэйкозатетраеноевые кислоты, ГПЭТЕ), которые легко восстанавливаются пероксидазой глутатиона в соответствующие гидроксикислоты (ГОЭТЕ). В животном и растительном мире существует несколько липоксигеназ, которые катализируют окисление молекулярным кислородом cis,сis-1,4-пентадиеновые системы. Так, арахидоновая кислота может метаболизироваться этими ферментами до нескольких

изомеров ГПЭТЕ. В отличие от циклооксигеназы, которая сравнительно специфически действует на арахидоновую кислоту, липоксигеназы могут эффективно катализировать окисление других жирных кислот, включая эйкозатриеновые и эйкозапентаеноевые кислоты.

Впервые липоксигенация арахидоновой кислоты в тканях млекопитающих была описана в тромбоцитах; в результате этого процесса образуется 12-ГОЭТЕ (см. рис. 51). Однако более интересным является образование 5- ГОЭТЕ, поскольку она является промежуточным продуктом при генерировании лейкотриенов.

В то время как циклооксигеназа широко распространена в клетках млекопитающих, 5- липоксигеназа ограничена главным образом нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами, макрофагами и тучными клетками. Эти клетки образуются в костном мозге, возможно, из общей стволовой клетки. Все эти клетки участвуют в воспалительных реакциях, и наличие общего фермента (5-липоксигеназа) может иметь функциональное значение. Кроме того, 5-липоксигеназа обнаружена в кератиноцитах, кровеносных сосудах и в головном мозге.

Другое различие между циклооксигеназой и 5-липоксигеназой заключается в избирательной активации последнего фермента кальцием (например, кальциевый ионофор А23187 сильно и избирательно стимулирует биосинтез 5- липоксигеназных продуктов). Напротив, циклооксигеназа всегда находится в активном со-

Эйкозаноиды 119

Рис. 52. Превращение простагландиновой эндоперекиси (ПГН2) в простагландины, простациклин и тромбоксаны.

120

Глава 10

стоянии и для реакции необходимы лишь суб-

нию разными растворимыми ферментами до

страт и небольшое количество перекиси.

20-карбокси-ЛТВ4. Эта реакция легко проте-

Начальной реакцией в превращении 5-

кает в

полиморфно-ядерных

лейкоцитах

ГПЭТЕ в леикотриены является потеря воды,

(ПМЯЛ) человека, а ПМЯЛ других видов и

которая катализируется дегидразой, с фор-

другие лейкоциты человека неспособны к ме-

мированием нестабильного 5,6-эпоксида (ЛТА4)

таболизму ЛТВ4. Метаболиты ЛТВ4 биологи-

(рис. 53). Как и в случае с эндопереки-сями в

чески менее активны, чем исходное соединение.

синтезе

простаноидов,

ЛТА4

является

центральным соединением в образовании дру-

Образование других эйкозаиоидов

гих лейкотриенов. ЛТА4 гидролизуется до 5(S),

12(R)-дигидрокси-6,14-cis-8, 10-trans-эйкозате-

Описанные выше эйкозаноиды (т. е. проста-

траеноевой кислоты (ЛТВ4) под действием

гландины, простациклин, тромбоксаны, моно-

растворимой гидролазы. ЛТА4

также

нефер-

гидроперокси- и гидроксикислоты, лейкотрие-

ментно гидролизуется до других 5,12- и 5,6-ди-

ны) в настоящее время считаются наиболее

гидроксикислот (см. рис. 53).

важными в биологическом отношении. Однако

Глутатион может взаимодействовать с ЛТА4.

стоит отметить, что арахидоновая кислота

Реакция

катализируется

специфической

может превращаться в другие метаболиты,

глутатион-Б-трансферазой, при этом образуется

патофизиологическая роль которых пока не-

5(8)гидрокси-6(К)-8-глутатионил-7,9-trans-

известна. К ним относятся липоксины, содер-

11,14-сis-эйкозатетраеноевая кислота (ЛТС4).

жащие в своей структуре конъюгированный

Данный лейкотриен может метаболизировать-ся

тетраен,

тригидроксиэйкозатетраеноевые и

у-глутамилтранспептидазой и цистеингли-

эпокси-гидрокси-эйкозатетраеноевые кислоты.

циназой до ЛТD)4

и ЛТЕ4

соответственно. Эти

пептидно-липидные леикотриены (ЛТС4, ЛТD4 и

Биологическая активность эйкозаиоидов

ЛТЕ4)

являются

компонентами

«брон-

хоконстрикторной

активности»,

генерируемой

при анафилаксии; она была описана 50 лет

Выделение и очистка эйкозаиоидов из биоло-

назад, и фармакологи называли ее «медленно

гических тканей позволили идентифицировать

действующим веществом анафилаксии» (МДВ-

их структуру, что в свою очередь дало воз-

А).

Другой

лейкотриен,

ЛТF4,

был

можность синтезировать чистые соединения.

идентифицирован как 5(8)-гидрокси-6(R)-цисте-

Доступность «чистых стандартов» в значитель-

инилглутамиловый аналог ЛТС4.

ной степени способствовала исследованиям ро-

Разные леикотриены, как и простагланди-ны,

ли различных эйкозаиоидов в физиологических

образуются специфическими типами клеток;

и патофизиологических процессах. Эйкозанои-

например, эозинофилы человека синтезируют в

ды обладают сильными и разнообразными

основном ЛТС4, а нейтрофилы-ЛТВ4.

биологическими эффектами; многие из извест-

Метаболизмлейкотриенов

ных сейчас эйкозаиоидов были первоначально

обнаружены

при

проведении

биологического

Метаболизм лейкотриенов не изучен так тща-

тестирования.

Простагландины, например, были впервые

тельно, как метаболизм простагландинов. Как

идентифицированы по вызываемому ими со-

описано выше, ЛТС4 может легко превращаться

кращению миометрия, а позднее обнаружилось,

в ЛТD4, а затем в ЛТЕ4 в той же клетке, где

что они стимулируют гладкие мышцы сосудов,

происходил его биосинтез, причем все три

кишечника и бронхов. Изучение анафилаксии в

соединения биологически активны. Эти пеп-

дыхательных

путях позволило

выделить

тидно-липидные леикотриены инактивируются

вещество, вызывающее медленное и длительное

превращением в 6-trans-ЛTB4, что наблюдается

сокращение гладких мышц. Это вещество

при образовании хлорноватистой кислоты в

известно теперь как МДВ-А; впоследствии оно

результате дыхательного взрыва в стиму-

было идентифицировано в виде смеси

лированных лейкоцитах.

лейкотриенов (см. выше). На основании

Лейкотриен В4

также инактивируется в той

гладкомышечной

активности

предполагается,

же клетке, где он образуется. Уникальный,

что эйкозаноиды выполняют важные функции в

связанный с мембраной фермент цитохром Р450

сердечно-сосудистой системе, дыхательных

превращает ЛТВ4

в 20-гидрокси-ЛТВ4, который

путях и репродуктивных органах.

подвергается дальнейшему превраще-

Биологические возможности эйкозаиоидов

Рис. 53. Биосинтез лейкотриенов из 5-ОПЭТЕ.

Эйкозаноиды

121

122	Глава 10
не ограничены гладкими мышцами. Эйкоза-								рования воспалительного процесса. Тем не ме-
ноиды также являются мощными активаторами								нее ткани, пораженные хроническим воспале-
клеток крови, в частности тромбоцитов и								нием, продолжают генерировать эйкозаноиды.
лейкоцитов. Тромбоксан А2					индуцирует			В тканях гранулемы через несколько дней по-
агрегацию тромбоцитов, а простациклин пре-								сле начала воспаления определяется высокое
дупреждает их агрегацию, вызванную различ-								содержание эйкозаноидов, а синовиальные тка-
ными стимулами. Лейкотриен В4 и некоторые								ни через несколько дней после индукции им-
гидроксикислотные			продукты		арахидоновой			мунного артрита обнаруживают повышенную
кислоты	обладают		высокой хемотаксической					способность метаболизировать арахидоновую
активностью в отношении лейкоцитов. Как уже								кислоту. Более того, образование эйкозаноидов
отмечалось, различные ткани синтезируют								хронически воспаленными тканями прояв-
характерные профили эйкозаноидов; например,								ляется высоким уровнем ПГЕ2 и ЛТВ4, опре-
тромбоциты синтезируют в основном ТОА2, а								деляемым в синовиальной жидкости, аспири-
сосудистый		эндотелий-			простациклин.			руемой из суставов больных ревматоидным
Поскольку ряд эйкозаноидов обладает проти-								артритом (см. главу 33) или подагрой.
воположными формами биологической актив-								В воспалительной реакции участвуют не-
ности, профиль метаболизма арахидоновой								сколько типов клеток, в том числе клетки
кислоты в различных тканях имеет важное								окружающих тканей и кровеносных сосудов, а
функциональное значение.								также мигрирующие клетки крови. Клетки
Кроме того, эйкозаноиды участвуют в таких								различных типов вносят разные эйкозаноиды.
системах, как передача внутриклеточных								Хотя высокие концентрации ТОВ2 определя-
сигналов, цитопротекция, иммунная система,								ются на ранних стадиях экспериментального
формирование факторов боли и лихорадки,								воспаления, тромбоциты (основной источник
ввиду чего выдвигаются различные предполо-								тромбоксанов), вероятно, не являются источ-
жения относительно возможных ролей эйко-								ником эйкозаноидов в воспаленных тканях. У
заноидов в нормальных и пораженных тканях.								животных при сниженном содержании тром-
								боцитов концентрации ТОВ2, ПГЕ2 и 6-кето-
Роль эйкозаноидов в воспалении								ПГFla	в воспалительных экссудатах не отли-
								чаются от таковых у контрольных животных, У
Синтезэйкозаноидовпривоспалении								животных с невысоким уровнем ПМЯЛ
								концентрации ТОВ2 и ЛТВ4 снижены, причем
Воспалениеэто физиологическая реакция ткани								их уменьшение идет параллельно сокращению
								числа ПМЯЛ, накапливающихся в экссудате.
на травму или раздражение. При воздействии на								Однако образование ПГЕ2 и простациклина
ткани	механических,			химических		или		остается практически неизменным при отсут-
иммунологических стимулов происходят синтез								ствии ПМЯЛ. Эти наблюдения свидетельству-
и высвобождение эйкозаноидов, поэтому								ют о том, что при остром воспалении ПМЯЛ
воспалительная реакция всегда сопровождается								служат главным источником ТОВ2 и ЛТВ4, а
выделением простагландинов. В воспаленных								ПГЕ2	и простациклин образуются в окру-
тканях обнаруживается				множество различных				жающих тканях и кровеносных сосудах.
эйкозаноидов, но доминирующим продуктом
является ПГЕ2. Наблюдается также присутствие								Воспалительныесвойстваэйкозаноидов
тромбоксанов, простациклина и лейкотриенов.								Некоторые эйкозаноиды, особенно ПГЕ2, вносят
Синтез	эйкозаноидов			сопровождает			ряд
воспалительных			заболеваний-от			острого		свой вклад в симптомы воспаления. Про-
солнечного		ожога		до	хронического			стагландин Е2 и простациклин расслабляют
ревматоидного артрита. Кроме того, в этот								гладкие мышцы сосудов и сильно расширяют
список входят ожоговые поражения, контактная								прекапиллярные артериолы, в результате чего
экзема, псориаз, язвенный колит, увеит,								наблюдается характерная краснота (или эри-
остеоартриты и подагра.								тема), сопровождающая острое воспаление.
При экспериментальном воспалении мак-								Кроме того, возрастает приток крови к воспа-
симальный синтез эйкозаноидов наблюдается в								ленным тканям, что в свою очередь увеличивает
острую фазу. Образование ТОА2					и ЛТВ4	быстро		потерю плазмы, которая обусловлена действием
прекращается, а синтез ПГЕ2					(хотя	он	и	веществ, повышающих проницаемость сосудов
сохраняется) ослабевает по мере прогресси-								(гистамин, брадикинин). Совместные

.

						Эйкозаноиды		123
эффекты увеличенного кровотока и повышен-			ПГЕ2, простациклин, ЛТВ4 и 12-ГОЭТЕ) про-
ной проницаемости сосудов приводят к опу-			дуцируются при воспалении и обладают высо-
холи или отеку (см. главу 7). Тромбоксан А2			кой воспалительной активностью. Влияние
является мощным вазоконстриктором, и его			противовоспалительных препаратов на мета-
образование при остром воспалении, вероятно,			болизм арахидоновой		кислоты		подтверждает
необходимо для предупреждения кровотече-			роль эйкозаноидов как медиаторов воспаления.
ний. Продукты липоксигеназы в основном			Ингибиторы синтеза простагландинов, такие как
слабо влияют на сосудистый тонус, но ЛТВ4,			препараты,	подобные		ацетилсалициловой
ЛТС4	и ЛTD4 вызывают образование волдырей		кислоте, обладают противовоспалительным,
и расслабление сосудов кожи человека			аналгезирующим		и	жаропонижающим
посредством неизвестных механизмов.			действием. Аналогично этому препараты, сни-
Лейкотриен В4 - один из наиболее мощных			жающие липоксигеназную или циклооксиге-
среди известных сегодня факторов хемотаксиса			назную активность, подавляют активацию
лейкоцитов. Его активность обнаруживается во			лейкоцитов (см. главы 23 и 24).
многих системах in vitro. Показано также, что
ЛТВ4	обусловливает маргинацию лейкоцитов в		Эйкозаноиды при анафилаксии
микроциркуляции и их накопление во
внесосудистых тканях. На этих наблюдениях			дыхательных путей
основывается теория о локальном образовании			Выделение МДВ-А при реакциях гиперсенси-
ЛТВ4	как о важном механизме местного
контроля рекруитирования		воспалительных	тивности немедленного типа изучалось в тече-
лейкоцитов в поврежденные ткани. Наряду с			ние многих лет, поскольку предполагалось, что
другими факторами хемотаксиса (например,			именно это вещество опосредует бронхоспазм
С5а комплемента) ЛТВ4 вызывает высвобож-			при бронхиальной астме у человека. Как уже
дение лизосомных ферментов, что вносит де-			отмечалось выше, в настоящее время установ-
генеративный компонент во многие воспали-			лено, что смесь ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4 обладает
тельные заболевания. В клеточной реакции			биологической активностью МДВ-А. Эти пеп-
участвует и другой продукт липоксигеназы-12-			тидно-липидные лейкотриены в качестве брон-
ГОТЕ. Хемотаксическая активность 12-ГОТЕ			хоконстрикторов и веществ, вызывающих со-
слабее, чем у ЛТВ4, однако высокие			кращение гладких мышц дыхательных путей, на
концентрации 12-ГОЭТЕ могут определяться в			2-3 порядка сильнее гистамина. Лейкотриен Е4
коже больных псориазом, что, вероятно,			слабее ЛТС4	или ЛТD4, но он действует более
связано с большим количеством ПМЯЛ, ин-			длительное	время.		Помимо	бронхоспа-
фильтрирующих дерму при этом воспалитель-			стического эффекта, лейкотриены, видимо, об-
ном заболевании.			ладают стимулирующим влиянием на секрецию
Эйкозаноиды вносят определенный вклад в			слизи и, следовательно, усугубляют нарушения
такие симптомы воспаления, как боль и ли-			проходимости дыхательных путей.
хорадка. Простагландин Е2		и простациклин	Лейкотриены сокращают in vitro трахеаль-
усиливают боль, вызванную брадикинином и			ные и бронхиальные гладкие мышцы, однако
гистамином, сенсибилизируя афферентные С-			эксперименты in vivo свидетельствуют об из-
волокна (т. е. индуцируют состояние гипер-			бирательности их действия в отношении ниж-
алгезии). Такая повышенная чувствительность			них дыхательных путей. ЛТС4 и ЛТD4 вызывают
обусловливает восприятие нормальных (не бо-			преимущественно уменьшение				податливости
левых) стимулов как болезненных; например,			дыхательных путей и относительно менее
кожа при солнечном ожоге легко травмируется			эффективны в снижении их специфической
(натирается) даже одеждой. Простагландин Е2			проводимости. При введении ЛТС4 и ЛТD4
представляет собой сильный пирогенный фак-			добровольцам отмечаются кашель, свистящее
тор; его высокие концентрации определяются			дыхание, стеснение в груди и уменьшение ско-
в спинномозговой жидкости больных с бакте-			рости потока воздуха при максимальном вы-
риальной или вирусной инфекцией, вирусным			дохе. Обнаружение лейкотриенов в мокроте
энцефалитом или пирогенным менингитом.			больных астмой и в носовых смывах аллергиков
Пирогенная активность интерлейкина-1 (эндо-			после введения им антигена дает дополни-
генный пироген) опосредуется образованием			тельные аргументы в пользу представления о
ПГЕ2	(см. главы 15 и 19).		лейкотриенах как о важных медиаторах ана-
Таким образом, эйкозаноиды (например,			филактических респираторных заболеваний.