Левомицетин (хлорамфеникол)

Продуцентом левомицетина является микроорганизм Streptomyces venezuelae, выделенный в 1947 г. из почвы Венесуэлы. Тогда же левомицетин был успешно применен для лечения больных брюшным тифом во время эпидемии в Боливии и больных сыпным тифом в Малайзии. С 1948 г. выпускают синтетический препарат левомицетина. В настоящее время применение этого антибиотика ограничено из-за выраженного токсического влияния на кроветворение с летальными исходами.

Наиболее часто используют следующие препараты этой группы: левомицетин-основание, левомицетин-стеарат, левомицетин-палминат, левомицетин-сукцинат.

Левомицетин представляет собой производное нитробензола и имеет уникальное строение в группе антибиотиков. Биологической активностью обладает только l-изомер.

Левомицетин оказывает бактериостатическое действие на большинство микроорганизмов, является бактерицидным антибиотиком в отношении менингококков, пневмококков и гемофильной палочки. Он подавляет 70% штаммов золотистого стафилококка, стрептококки, гонококки, менингококки, клостридии, возбудители сибирской язвы, дифтерии, чумы, коклюша, сальмонеллы, шигеллы, гемофильную палочку, бруцеллы, холерный вибрион, бактероиды, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, риккетсии и хламидии., активен протьив 90% штаммов протея, 75% штаммов клебсиелл, 50% штаммов энтеробактера, 33% штаммов серраций.

Левомицетин поступает в цитоплазму микроорганизмов облегченной диффузией, нарушая синтез белка у микроорганизмов.

Резистетность к левомицетину обусловлена продукцией ацилтрансферазы, так как ацилированный антибиотик не способен связываться с рибосомами.

При приеме внутрь основание левомицетина хорошо всасывается (75 – 90%), создавая пик концентрации в крови через 2 – 3 ч. Пища не влияет на биодоступность. Для маскирования чрезвычайно горького вкуса левомицетин используют в виде эфира с пальмитиновой кислотой. В двенадцатиперстной кишке левомицетина пальмитат быстро подвергается гидролизу липазой поджелудочной железы. В мышцы и вену вводят растворимый в воде препарат – левомицетина сукцинат натрия. Гидролиз этого эфира катализируют гидролазы печени, почек и легких. 30% левомицетина сукцината натрия выводится с мочой в неизмененном виде, до гидролиза.

Во время возникновения максимальной концентрации в крови (в среднем через 1 час) величина при энтеральном и парентеральном пути введения могут быть равны, а в некоторых случаях даже больше при приеме внутрь. Поэтому назначение левомицетина внутрь предпочтительнее, чем внутривенное введение. Однако при менингите, когда из-за рвоты, судорог или бессознательного состояния прием антибиотика внутрь невохможен, начинают с парентерального введения, но как можно скорее переходят на назнчение внутрь.

Левомицетин поступает во все органы и ткани, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Его концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60% от уровня в крови. При менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для левомицетина увеличивается. В крови 60 – 80% молекул антибиотика связано с белками.

В печени левомицетин конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Глюкуронид и неизмененный препарат (5 – 10%) элиминируются почками. За сутки с мочой выводится 75 – 80% принятой дозы. При циррозе печени необходимо снижать дозу левомицетина из-за замедления метаболизма. Индукторы биотрансформации – фенобарбитал, дифенин и рифампицин ускоряют его глюкуронирование. Период полуэлиминации левомицетина – 4 ч. Моторинг концентрации этого препарата в крови требуется проводить у новорожденных детей, младенцев, при заболеваниях печени и почек, гипопротеинемии, назначении индукторов метаболизма.

Применение левомицетина оправдано только в тех случаях, когда успех терапии инфекционных заболеваний выше риска развития побочных эффектов (табл. 9). Препарат назначают внутрь за 30 мин до еды. В мышцы и вену вводит левомицетина сукцинат натрия: взрослым и детям старше 1 мес. На кожу наносят 5 – 10% линимент синтомицина (смесь равных количество левомицетина и неактивного декстрамицетина). При гнойно-воспалительных заболеваниях глаз применяют 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях или 1% линимент синтомицина.

Таблица 9

Показания к применению левомицетина

Инфекционные заболевания	Особенности применения и клинического эффекта
Брюшной тиф	Левомицетин (внутрь по 1 г через 4 ч в течение 6 нед) назначают как альтернативный препарат при неэффективности фторхинолонов, цефтриаксона, ко-тримосазола и ампициллина; сальмонеллы исчезают из крови через несколько часов, лихорадка и другие клинические симптомы проходят спустя 3 – 5 дней, хотя даже в период выздоровления сохраняется опасность кишечного кровотечения и перфорации кишечника; левомицетин не влияет на частоту и продолжительность носительства сальмонелл
Менингит, вызванный гемофильной палочкой	Левомицетина сукцинат натрия вводят в вену при неэффективности цефотаксима и цефтриаксона; суточная доза для детей 50 – 75 мг/кг в 4 введения на протяжении 2 нед.
Менингит, вызванный менингококком или пневмококком	Левомицетин используют при аллергии на антибиотики группы β-лактамов
Инфекции, вызванные бактероидами	Левомицетин совместно с антибиотиками группы пенициллина возможно применять взамен метронидазола или клиндамицина при абсцессе головного мозга и интраабдоминальном абсцессе
Риккетсиозы	Левомицетин вводят в вену или принимают внутрь при гиперчувствительности к тетрациклинам, почечной недостаточности, беременности, детям до 8 лет.
Бруцеллез	Левомицетин назначают по 0,75 – 1 г через 6 ч, если противопоказан доксициклин

Наиболее опасное побочное действие левомицетина – поражение костного мозга:

- дозозависимая реакция в виде обратимой анемии, лейкопении, тромбоцитопении;

- идиосинкразия с развитием апластической анемии.

Дозозависимая гемотоксичность обусловлена нарушением в клетках эритропоэза митохондриального синтеза белка, захвата двухвалентного железа и его включения в гемм. Она возникает при концентрации левомицетина в крови 25 мкг/мл и выше. Через 5 – 7 дней терапии появляется ректикулоцитопения, снижаются количество эритроцитов и содержание гемоглобина, повышается уровень свободного железа в плазме. Вскоре присоединяются лейкопения и тромбоцитопения. Летальность – 50%. Группу риска составляют больные, получавшие несколько курсов антибиотикотерапии, а также лица с патологией печени и почек. После выздоровления сохраняется риск заболеть острым миелобластным лейкозом.

Левомицетин чаще нарушает кроветворение при приеме внутрь по сравнению с парентеральным введением. При терапии левомицетином анализ крови проводят 1 раз в 3 дня.

У новорожденных детей левомицетин через 2 – 9 дней терапии может вызывать "серый" синдром (gray baby syndrome). В первые сутки после развития этого осложнения наблюдаются тошнота, рвота, нерегулярное частое дыхание, цианоз, жидкий стул зеленоватыми массами. В последующие сутки ребенок отказывается от сосания, становится вялым. Кожа приобретает пепельно-серую окраску, температура тела снижается, возникают сердечная недостаточность, вазомоторный коллапс и метаболический ацидоз. Летальность при "сером" синдроме новорожденных достигает 40%. Его патогенез - недостаточное глюкуронирование левомицетина вследствие низкой активности глюкуронилтрансферазы печени в первые 3 – 4 недели жизни ребенка и неадекватная экскреция неконъюгированного препарата с мочой.

Среди других побочных эффектов левомицетина – горький вкус во рту, тошнота, рвота, диарея, неясное видение, парестезия. У 3 – 5% детей, страдающих муковисцедозом, левомицетин вызывает неврит зрительного нерва с атрофией ганглиозных клеток сетчатки и волокон зрительного нерва.

Гиперчувствительность к левомицетину наблюдается редко. У единичных больных возникают макулярная или везикулярная кожная сыпь, лихорадка, ангионевротический отек. Терапия левомицетином сифилиса, брюшного тифа и бруцеллеза может сопровождаться массивным бактериолизом и освобождением эндотоксинов (токсическая реакция Яриша – Герксгеймера).

Левомицетин противопоказан при гиперчувствительности, заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, порфирии, генетическом дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, псориазе, экземе, грибковых заболеваниях кожи, беременности, детям в первые месяцы жизни. На период приема левомицетина прекращают грудное вскрамливание.