- •Материалы к лекции
- •Основные принципы химиотерапии
- •Классификация химиотерапевтических средств
- •Принципы антибиотикотерапии
- •Антибиотики
- •Классификация антибиотиков по химической структуре
- •Классификация антибиотиков по характеру антимикробного действия
- •Классификация антибиотиков по спектру антимикробного действия
- •Бета-лактамовые антибиотики
- •Пенициллины
- •Природные пенициллины
- •Ингибиторозащищенные пенициллины
- •Цефалоспорины
- •Прочие антибиотики, имеющие в структуре -лактамное кольцо Группа карбапенемов
- •Монобактамы
- •Макролиды
- •Классификация макролидов
- •Антибиотики группы макролидов
- •Аминогликозиды
- •Антибиотики широкого противомикробного спектра тетрациклины
- •Левомицетин (хлорамфеникол)
- •Гликопептиды
- •Группа полимиксинов
- •Полиеновые антибиотики
- •Нистатин
- •Леворин
- •Амфотерицин в
- •Гризеофульвин
- •Антибиотики узкого противомикробного спектра группа линкозамидов
- •Линкомицин
- •Клиндамицин
- •Оксазолидиноны
- •Антибиотики с другой химической структурой
- •Ристомицина сульфат
- •Фузидиевая кислота
- •Спектиномицин
- •Фюзафинжин
- •Бацитрацин
- •Противопоказания к применению химиотерапевтических препаратов у детей
- •Физико-химическая несовместимость антибиотиков в растворах
- •Выбор антибиотиков и наиболее желательные сочетания их при заболеваниях бактериальной этиологии у детей
- •Выбор антибиотиков и наиболее желательные сочетания их при заболеваниях бактериальной этиологии у детей (окончание)
- •Возможные побочные реакции и осложнения при антибиотикотерапии у детей
- •Возможные побочные реакции и осложнения при антибиотикотерапии у детей (Окончание)
- •Лекарственные взаимодействия
- •Лекарственные взаимодействия (продолжение)
- •Лекарственные взаимодействия (продолжение)
- •Лекарственные взаимодействия (продолжение)
- •Лекарственные взаимодействия (окончание)
- •Возможные побочные реакции и осложнения при антибиотикотерапии у детей
Цефалоспорины
Первый антибиотик группы цефалоспоринов был выделен в 1948 г. на острове Сардиния из сточных вод, попадавших в Тирернское море. Сточные воды были загрязнены грибом Cephaljsporinum acremonium. В его культуральной среде были обнаружены 3 антибиотика, получивших название цефалоспорины P, N и C. Они подавляли in vitro рост золотистого стафилококка, оказывали лечебный эффект в клинике при стафилококковой инфекции и тифозной лихорадке. С начала 1960-х годов синтезировано около 50 цефалоспориновых антибиотиков.
Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспориновой кислотыЦефалоспорины в зависимости от противомикробного спектра принято разделять на 4 генерации (табл. 3).
Таблица 3
Антибиотики группы цефалоспорина
Генера-ция |
Основной противомикробный спектр |
Препарат |
Особенности действия1 |
1 |
2 |
3 |
4 |
I |
Золотистый стафилококк2, стрептококки3, пневмококки, возбудители сибирской язвы, дифтерии (инактивируются β-лактамазами большинства грамотрицательных бактерий)
|
Цефазолин |
Подавляет кишечную палочку и клебсиеллы, оказывает длительное действие |
Цефалотин |
Больше других цефало-споринов устойчив к β-лактамазам стафилококков (применяется при эндокардите), 20 - 30% дозы подвергается деацетилированию в метаболит с умеренной противомикробной активностью | ||
Цефалексин |
Слабее других цефало-споринов I генерации подавляет стафилококки, хуже проникает в бронхи | ||
Цефадроксил |
Пара-гидроксипроизвод-ное цефалексина (создает в крови и моче более высокие концентрации) | ||
Цефрадин |
Создает в крови одинаковые концентрации при приеме внутрь и введении в мышцы | ||
II |
Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка |
Цефамандол |
Подавляет грамположительные кокки, включая штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к метициллину |
|
|
Цефокситин |
Подавляет гонококки, клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды (в отношении B. fragilis активнее цефалоспоринов III генерации) |
Продолжение таблицы 3
1 |
2 |
3 |
4 |
II |
Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка |
Цефотетан |
Подавляет клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды |
Цефуроксим |
По противомикробному спектру близок к цефамандолу, но более устойчив к β-лактамазам, подавляет пневмококки и гонококк, 10% дозы проникает в ЦНС4 | ||
Цефаклор |
Подавляет грамположительные кокки, создает концентрацию в крови, равной 50% концентрации цефалексина | ||
| |||
III |
Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка |
Цефоперазон |
Подавляет синегнойноую палочку и бактероиды, слабо действует на стрептококки; при почечной недостаточности не требуется коррекция дозы, так как возрастает экскреция с желчью |
Цефотаксим |
Больше других цефалоспоринов III генерации подавляет грамположительные кокки; проникает в ЦНС; подвергается деацетилированию в метаболит с противомикробной активностью | ||
Цефтазидим |
Подавляет синегнойную палочку сильнее цефоперазона и пиперациллина, слабо действуцет на стрептококки; проникает в ЦНС | ||
Цефтизоксим |
По противомикробному спектру близок цефотаксиму; проникает в ЦНС |
Окончание таблицы 3
1 |
2 |
3 |
4 |
III |
Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка |
Цефтриаксон |
Подавляет стрептококки, бледную трепонему, боррелии, нокардии; проникает в ЦНС, выводится с мочой и желчью; действует длительно |
Цефиксим |
Подавляет бактероиды, слабо действует на золотистый стафилококк | ||
Цефподоксим |
Больше других цефалоспоринов подавляет гемофильную палочку; накапливается в бронхиальной слизи, альвеолярных макрофагах, плевральной жидкости | ||
Цефтибутен |
Слабо действует на золотистый стафилококк и стрептококки, хорошо проникает в среднее ухо, назальный, трахеальный и бронхиальный секреты | ||
IV |
Те же микроорганизмы + синегнойная палочка, энтеробактер, ацинетобактер, цитобактер (устойчивы к β-лактамазам большинства бактерий) |
Цефелим |
Сильнее цефотаксима подавляет гонококки, менингококки, гемофильную палочку; больше цефтазидима подавляет стрептококки и штаммы золотистого стафилококка, чувствительные к метициллину, в равной степени с цефтазидимом подавляет синегнойную палочку; хорошо проникате в ЦНС при менингите |
|
|
Цефпиром |
Сильнее доругих цефалоспоринов вызывает эрадикцию госпитальных штаммов бактерий |
1 Указаны микроорганизмы, не включенные в основной противомикробный спектр. 2 Кроме штаммов, резистентных к метициллину. 3 Кроме энтерококков. 4 Применяются при менингите, вызываемом гемофильной палочкой (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), менингококками и пневмококками. 5 Синегнойную палочку подавляют цефоперазон и цефтазидим.
- I генерация – антибиотики эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, слабо влияют на грамотрицательные бактерии;
- II генерация – антибиотики оказывают бактерицидное действие на метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка и грамотрицательные бактерии (моракселлы, гемофильная палочка, бактероиды);
- III генерация – антибиотики подавляют грамотрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, протей. Слабее цефалоспоринов I генерации действуют на грамположительные кокки, инактивируются β-лактамазами расширенного спектра;
- IV генерация – антибиотики обладают высокой эффективностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка, пневмококки, синегнойную палочку, энтеробактер и цитробактер, устойчивы к β-лактамазам расширенного спектра.
Механизм бактерицидного действия цефалоспоринов близок к механизму действия пенициллинов.
Цефалоспорины I – III генераций назначают внутрь (биодоступность 40 – 95%), вводят в мышцы и вену, препараты IV генерации предназначены только для парентерального введения. Связь цефалоспоринов с белками крови варьирует от 5 до 90%. Они проникают в легкие, печень, почки, скелетные мышцы, кости, кожу и мягкие ткани, синовиальную, перикардиальную, плевральную и перитонеальную жидкости, среды глаза, через плацентарный барьер. Цефурорксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим создают концентрацию в центральной нервной системе, достаточную для лечения менингита.
Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводится в неизмененном виде с мочой.
Цефалоспорины занимают ведущее место при лечении инфекционной патологии в стационаре, им отдается предпочтение в схемах стартовой эмпирической терапии инфекций различной локализации. Назначение цефалоспоринов возможно у большинства больных, страдающих аллергией на пенициллины. Сведения о клиническом использовании цефалоспориновых антибиотиков представлены в таблице 4.
Подобно другим антибиотикам группы β-лактамов, цефалоспорины вызывают аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм). В тяжелых случаях развиваются анафилактический шок, гемолитическая анемия и агранулоцитоз. Аллергия является перекрестной с пенициллинами у 10% больных, получающих цефалоспорины I генерации, и у 2 – 3% пациентов, которые лечатся препаратами поздних генераций.
Таблица 4
Применение антибиотиков группы цефалоспоринов
Показания к применению |
Антибиотики |
1 |
2 |
Цефалоспорины I генерации | |
Профилактика септических осложнений при хирургических операциях |
Цефазолин, цефалотин |
Стрептококковый тонзиллофарингит |
Цефрадин, цефадроксил, цефалексин |
Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести | |
Цефалоспорины II генерации | |
Обострение хронического бронхита |
Цефаклор, цефуроксим аксетил |
Внебольничная пневмония, требующая госпитализации |
Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим |
Пиелонефрит: - легкой и средней степени тяжести - средней степени тяжести и тяжелый
- у беременных женщин и детей |
Цефаклор, цефуроксим аксетил Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим Цефаклор, цефуроксим аксетил |
Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести |
Цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефаклор |
Окончание таблицы 4
1 |
2 |
Цефалоспорины III генерации | |
Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции - менингит - пневмония - пиелонефрит, цистит - инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов - интраабдоминальные инфекции - инфекции органов малого таза - генерализованный сильмонеллез |
Цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон |
Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции при подтвержденной или вероятной этиологической роли синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов |
Цефоперазон, цефтазидим |
Цефалоспорины III генерации | |
Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицитных состояний |
Цефоперазон, цефтазидим |
Ступенчатая терапия тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, после достижения стойкого эффекта от применения цефалоспоринов, введенных парентерально |
Цефиксим, цефподоксим, цефтибутен |
Острая гонорея |
Цефотаксим, цефтриаксон |
Цефалоспорины IV генерации | |
Тяжелые госпитальные инфекции, вызыванные полирезистентными микроорганизмами (эмпирическая терапия): - сепсис; - менингит; - пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры; - осложненные пиелонефрит, цистит; - инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; - интраабдоминальная инфекция |
Цефепим, цефпиром |
Инфекции на фоне нефтропении и иммунодефицитных состояний |
Первые цефалоспориновые антибиотики (цефалоридин) обладали нефротоксичностью вплоть до некроза почечных канальцев. В настоящее время применение таких препаратов запрещено. Современные цефалоспорины могут в дозах 8 – 12 мг/сутки повреждать почки у пациентов с почечной недостаточностю. Нефротоксичность цефалоспоринов усиливается при их комбинированном применении с аминогликрзидами и "петлевыми" мочегонными средствами. На фоне приема цефамандола, цефотетана и цефоперазона возникает непереносимость спирта этилового по типу тетурам-алкогольной пробы.
Цефоперазон может вызывать диарею, так как в значительном количестве выводится с желчью в кишечник. Серьезным осложнением терапии цефалоспоринами (особенно цефоперазоном) являются кровотечения вследствие гипопротромбинемии, тромбоцитопении, нарушения агрегации тромбоцитов. При кровотечении используют препараты витамина К. Цефалоспорины для приема внутрь опасны из-за развития дисбактериоза и псевдомембранозного колита.
Противопоказанием к применению всех цефалоспоринов является гиперчувствительность. Большинство антибиотиков этой группы не назначают при беременности, заболеваниях пищеварительного тракта и кровотечениях в анамнезе. На период лечения прекращают грудное вскармливание. При применении цефалоспоринов (кроме цефоперазона) на фоне почечной недостаточности требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина.