5.5. Лекарственные средства

В каждом конкретном случае большое значение имеет тщательное обследование пациента, выявление сопутствующих заболеваний и их эффективное лечение, если такое имеется.

В качестве лекарственных средств, улучшающих когнитивные функции, используют ацетилхолинергические препараты (ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы, предшественники ацетилхолина), мемантин и некоторые другие.

Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы

Нейрохимические исследования, проведенные в 70-80-е годы прошлого века, показали, что запоминания вербальной и невербальной информации сопровождается активизацией ацетилхолинергической системы. В то же время, при большинстве нозологических форм когнитивных нарушений наблюдается снижение синтеза ацетилхолина в головном мозге. Так, при БА нейродегенеративный процесс начинается в базальном ядре Мейнерта и безымянном веществе ― отделах медиобальной области лобных долей головного мозга, которыеслужат источником восходящих ацетилхолинергических корковых проекционных путей. Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) характеризуется как изменениями в ядре Мейнерта, так и в подкорковых бальных ганглиях, что обусловливает сочетание когнитивных и двигательных расстройств. При этом активность фермента ацетилхолинэстеразы, ответственного за синтез ацетилхолина, при ДТЛ достоверно меньше по сравнению с БА. Наконец, дефицит ацетилхолинергической медиации наблюдается также при хронической цереброваскулярной патологии, так как диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) раньше всего затрагивают перивентрикулярные отделы белого вещества больших полушарий, через которые проходят ацетилхолинергические пути. Ацетилхолинергическая недостаточность присутствует также при болезни Паркинсона и выражена в максимальной степени при сочетании болезни Паркинсона с деменцией. Из наиболее распространённых заболеваний, сопровождающихся когнитивными расстройствами, функция церебральной ацетилхолинергической системы остаётся относительно сохранной лишь при лобно-височной дегенерации, прогрессирующем надъядерном параличе и некоторых других заболеваниях.

Клинико-нейрохимические сопоставления свидетельствует, что ацетилхолинергический дефицит лежит в основе большинства как когнитивных, так и некогнитивных симптомов деменции:

• нарушение внимания, недостаточность запоминания новой информации;

• бред («малого ущерба», ревности, двойников);

• иллюзии и истинные галлюцинации, прежде всего, зрительные;

• сонливость днем и психомоторное возбуждение ночью (синдром «захода солнца»);

• острая спутанность сознания (делирий);

• неадекватное двигательное поведение (хождение из угла в угол, перекладывание вещей с места на место, бродяжничество);

• ортостатическая гипотензия, вегетативная недостаточность;

• постуральные расстройства.

На фоне использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечаются регресс выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания и интеллектуальных операций, нормализация поведения, регресс психотических расстройств, уменьшение выраженности расстройств цикла «сон-бодрствование» и, в конечном итоге, повышение уровня самостоятельности пациентов, улучшение клинического состояния в целом.

Наибольшее число рандомизированных исследований современных ингибиторов ацетилхолинэстеразы проведено у пациентов с болезнью Альцгеймера с синдромом деменции лёгкой и умеренной выраженности [Birks J. 2006; Гаврилова С.И., 2003, Дамулин И.В., 2001]. Было получено достоверное улучшение когнитивных функций, которое совпадало с улучшением клинического состояния в целом (шкалы «общего впечатления», выполняемые «независимым клиницистом»), что говорит о клинической значимости полученных результатов. Более чем половина (более 60%) пациентов с деменцией имеют положительный эффект от назначения ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы, при этом когнитивные функции улучшаются в среднем на 4 балла по шкале ADAS-Cog [Qaseem A.et al., 2008]. По некоторым наблюдениям, наибольший терапевтический эффект от использования ингибиторов ацетилхолинэстразы отмечается у пациентов с экстрапирамидными симптомами в неврологическом статусе и/или ортостатической гипотензией. Таким образом, необходимость и целесообразность применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера с лёгкой и умеренной деменцией в настоящее время абсолютно доказаны и общеприняты.

При лёгкой и умеренной сосудистой и смешанной деменции результаты применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы были несколько хуже [Baskys A., Hou A.C., 2007]. Также наблюдался регресс выраженности когнитивных расстройств, который, однако, не всегда совпадал с улучшением общего клинического состояния по данным «независимого клинициста». Анализ подгрупп показал, что наилучший эффект ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывали у пациентов более пожилого возраста, при «подкорковом» варианте сосудистой деменции (множественные лакунарные инфаркты глубинной локализации, лейкоареоз) и при наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса (смешанная сосудисто-дегенеративная деменция).

Противоречивыми были результаты использования ингибиторов ацетилхолинэстразы при синдроме умеренных когнитивных нарушений. В Alzheimer’s Disease Cooperative Study около 800 пациентов с амнестическим типом синдрома УКН получали донепизил, токоферол или плацебо в течение 3 лет [Petersen R.C. и соавт., 2005]. Было показано, что терапия донепизилом способствует уменьшению заболеваемости деменцией в течение первого года, а у носителей патологического гена АПОЕ4 – в течение первых двух лет наблюдения. Однако, по окончанию всего периода иследования, который составил три года, достоверных различий донепизила и плацебо по показателю заболеваемости деменцией получено не было. Также не было показано нейропротективного эффекта токоферола. В двух исследованиях с галантамином (GAL-INT-11 и GAL-INT-18) участвовали в общей сложности более 2000 пациентов с синдромом УКН, которые получали исследуемый препарат или плацебо в течение двух лет [Raschetti R. и соавт., 2007]. Было показано достоверное улучшение когнитивных функций, особенно внимания, уменьшение темпа атрофического процесса головного мозга по данным повторных нейровизуализаций. Однако заранее заявленная первичная конечная точка – снижение заболеваемости деменцией – достигнута не была, хотя различия с плацебо по данному показателю приближались к достоверным. В исследовании с ривастигмином (INDDEX, более 1000 пациентов, длительность наблюдения 4 года) не было получено ни симптоматического, ни нейропротективного эффекта терапии [Feldman H.H. и соавт., 2007].

Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы обычно хорошо переносятся, но требуют постепенного (обычно в течение 1-3 месяцев) подбора оптимальной дозы. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, понос, анорексия) и потеря веса. Данные побочные эффекты не представляют опасности для жизни и здоровья пациентов и обязательно проходят при отмене препарата или уменьшении дозы. Следует, однако, отметить, что эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы дозозависим, поэтому снижение дозы сопровождается закономерным уменьшением терапевтической эффективности.

Общепризнанным критерием эффективности проводимой терапии является регресс выраженности или стабилизация когнитивного дефекта. Если нет указанного эффекта, следует заменить назначенный ингибитор ацетилхолинэстеразы на другой препарат из этой группы. В ряде случаев подобная смена препарата приводит к значительному клиническому улучшению. Заранее определить, какой именно препарат поможет конкретному пациенту не представляется возможным, поэтому это осуществляется эмпирическим путем.

Обычно улучшение когнитивных функций на фоне ацетилхолинергической терапии сохраняется в течение одного года после её начала. В дальнейшем, несмотря на проводимое лечение, когнитивные расстройства нарастают. Тем не менее, рекомендуется продолжать лечение как можно дольше, так как на фоне использования ацетилхолинергических препаратов прогрессирование симптоматики происходит менее быстрыми темпами.

В настоящее время в лечении пациентов используются три ингибиторы ацетилхолинэстразы, которые несколько отличаются друг от друга по своим фармакологическим свойствам:

-донепизил (обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы);

-галантамин (обратимый ингибитор ацетилхолинэстразы и агонист никотиновых рецепторов);

-ривастигмин (псвевдонеобратимый ингибитор ацетил- и бутирил- холинэстеразы, высокоселективный по отношению к церебральным рецепторам).

Наиболее значительный эффект при меньшем числе побочных эффектов отмечается от приема донепизила. Для уменьшения выраженности ацетилхолинергических желудочно-кишечных расстройствах эффективна трансдермальная формы ривастигмина.

Донепизил (арисепт)используется по 5-10 мг/сут один раз в день.

Ривастигмин (экселон)применяетсяпо 3-12 мг/сут внутрь в два приёма или в виде трансдермальной транспортной системы с медленным высвобождением препарата (4,6-9,5 мг/сут). Использование трансдермальной транспортной системы характеризуется лучшей переносимостью, что позволяет достоверно чаще достигнуть оптимальных терапевтических доз.

Галантамин (реминил)используется по 8-24 мг/сут в один (форма с медленным высвобождением препарата) или два приёма (обычная лекарственная форма).

Мемантина гидрохлорид

Мемантина гидрохлорид (акатинол мемантин) – неконкурентный антогонист N-метилD-аспартат (NMDA) рецепторов – используется в большинстве стран мира для лечения болезни Альцгеймера, других дегенеративных деменций и сосудистой деменции.

БлокадаNMDA-рецепторов может рассматриваться как патогенетическое направление терапии при болезни Альцгеймера и других дегенеративных деменциях, направленное на уменьшение эксайтоксичности и патологическое накопление кальция в нейронах. Наибольшая концентрация NMDA-рецепторов отмечается в коре полушарий головного мозга и гиппокампе – структурах, имеющих ведущее значение в процессах памяти и обучения. Бета-амилоид, накапливающийся в сенильных бляшках и составляющий один из наиболее важных патогенетических механизмов развития болезни Альцгеймера, повышает чувствительность нейронов к эксайтоксичности, увеличивает внеклеточное накопление глутамата и внутриклеточное накопление кальция.

Мемантин обладает способностью быстро связываться с активированными NMDA-рецепторами, устраняя тем самым некоторые пути развития патологического процесса, возникающего при болезни Альцгеймера и других дегенеративных деменциях [Chen H. S. et al., 1992]. В сравнении с другими антогонистами NMDA-рецепторов мемантин обладает более быстрым и обратимым связыванием с рецепторами, что во многом объясняет отсутствие при его использовании психических нарушений, часто наблюдаемых при применении других антогонистов. Большое значение имеет также то, что действие мемантина вольтаж-зависимое, поэтому при деполяризации мембраны устраняется его блокирующее влияние.

Мемантин исследовался в большом количестве моделей экспериментального повреждения головного мозга: при инфаркте, кровоизлиянии, хронической ишемии, травматическом повреждении, острой и хронической ишемии головного мозга, а также при других состояний. При этом отмечены положительные изменения в виде уменьшения объема нейронального повреждения, улучшения поведения и познавательных функций экспериментальных животных при использовании мемантина, что дало основание говорить о его нейропротективном свойстве [Cerebrovascular disease, 2004].

Эффективность и безопасность мемантина при деменции умеренной и выраженной степени показана в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях.

В первом исследовании эффективность мемантина в сравнении с плацебо изучалась у 166 больных с выраженной деменцией (менее 10 баллов по краткой шкале оценки психического статуса - КШОПС) в течение 12 недель[Winblad B, Poritis N., 1999]. Применение мемантина по 10 мг в суткипривело к достоверному улучшению по шкале общего клинического впечатления об изменении (Clinical Global Impression ofChange - CGI-C) и сопровождалось тенденцией к улучшению по рейтинговой шкале оценки поведения у пожилых людей (Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients - BGP). Положительный эффект от лечения также выражался в том, что пациентам, принимавшим мемантин, требовалось меньше времени по уходу со стороны обслуживающего персонала.

В более позднем исследовании мемантин изучался в сравнении с плацебо у 181 пациента с умеренной или выраженной деменцией в 32 центрах США [Reisberg B.etal., 2003]. Применение мемантина по 10 мг 2 раза в сутки в течение 28 недель привело к достоверному улучшению по показателям батареи тестов при выраженном нарушении (Severe Impairment Battery - SIB) и по результатам клинического интервью с учетом мнения ухаживающих лиц (Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input - CIBIC-Plus). Результаты проведенного исследования подтвердили данные первого исследования, что способствовало разрешению применения мемантина в США при деменции.

В третьем исследовании изучалась эффективность мемантина в сравнении с плацебо у 322 пациентов от 50 лет и старше с умеренной или выраженной деменцией (от 5 до 14 баллов по КШОПС), которые наблюдались в 37 центрах США и в качестве базовой терапииуже принималиингибитор центральной ацетилхолинэстеразы донепизил [Tariot P. Netal. 2004]. Результаты исследования показали, что добавление мемантина к донепизилу в течение 24 недель приводит к достоверному улучшению по показателям SIB, CIBIC-Plus, BGP и нейропсихиатрического опросника (NPI).

Cходные результаты об эффективности мемантина в комбинированной терапии с донепизилом, который рассматривается как ведущее средство лечения легкой степени деменции в США, были получены и в более позднем исследовании [vanDyckCH. Etal., 2006]. Проведенный комбинированный анализ 3 больших плацебо контролируемых исследований по применению мемантина при умеренной или выраженной деменции показал, что лечение мемантином приводит к достоверному улучшению поведения пациентов, включая показатели возбуждения и агрессивности [WilcockGK, 2008]. Более поздний мета-анализ исследований эффективности мемантина в сравнении с плацебо также показал его положительное влияние на поведение пациентов, при этом было отмечено, что лечение мемантином ассоциируется с улучшением состояния обслуживающих лиц и удлинением времени, при котором требуется направить пациента в интернат в связи с тяжестью его состояния [Grossberg G.T., 2009].

Результаты этих исследований привели к тому, что в США стала общепринятой схемой присоединять мемантин к донепизилу у пациентов с умеренной или выраженной степенью деменции. Длительное наблюдение (22,5 месяцев) пациентов, страдающих умеренной или выраженной деменцией, показало, что комбинированная терапия (донепизил+мемантин) приводит к достоверному улучшению по показателям шкалы деменции (Blessed Dementia Scale – BDS) и повседневной жизненной активности (Weintraub Activities of Daily Living Scale – WADL) [Atri A,, 2008]. При наблюдении 943 пациентов с болезни Альцгеймера отмечалось, что комбинированная терапия достоверно удлиняет время, при котором пациент может находиться в семье, поскольку не требуется его госпитализация в интернат [Lopez O. L. et al., 2009].

В настоящее время применение мемантина рассматривается как возможное средство лечения таких нарушений поведения как повышенная возбудимость и агрессивность у пациентов с деменцией [Grossberg G.T., 2009]. Большое число пациентов, страдающих деменцией, вынуждены получать различные психотропные средства (антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики) в связи с имеющимися расстройствами поведения и настроения, однако, как уже отмечалось, не доказана эффективность применения этих средств.

Эффективность мемантина была отмечена и при деменции легкой степени в отношении нескольких изучаемых показателей когнитивных функций и поведения (ADAS-Cog, CIBIC-plus, NPI) по данным рандомизированных плацебо контролируемых исследований[Peskind E.R. et al., 2004].

Эффективность мемантина в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с легкой или умереннойстепенью сосудистой деменции была доказана в двух больших рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях [Orgogozo J M et al., 2002; ,Wilcock G,et al., 2002]. Применение мемантина у пациентов с сосудистой деменцией приводило к улучшению когнитивных функций в среднем на 2 балла по шкале ADAS-cog, отмечалась недостоверная тенденция к улучшению общего клинического состояния пациентов. При этом побочные эффекты в группе пациентов с сосудистой деменцией, принимавших мемантин, были минимальные в сравнении с группой плацебо, что особенно важно у пациентов, имеющих высокий риск нежелательных явлений.

Мета-анализ рандомизированных двойных слепых исследований, посвященных оценке эффективности мемантина и ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы (галантамина и донепизила) при сосудистой деменции, показал, что применение этих лекарственных средств приводит к улучшению когнитивных функций и поведения пациентов [Kavirajan H., Schneider L. S., 2007]. Побочные эффекты при лечении пациентов с сосудистой деменцией минимальны при применении мемантина. Анализ эффективности мемантина в подгруппах пациентов с сосудистой деменцией показал, что наиболее выраженный эффект в отношении улучшения когнитивных функций и поведения отмечается у пациентов с деменцией, вызванной поражением мелких артерий. Комбинация мемантина с донепизилом также наиболее эффективна при сосудистой деменции, связанной с поражением мелких церебральных артерий [Kavirajan H., Schneider L.S., 2007].

Проведено несколько небольших плацебо контролируемых рандомизированных исследований эффективности мемантина при деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, амнестическом корсаковском синдроме и ряде других заболеваний, вызванных дегенеративным процессом в головном мозге. В большинстве этих исследований отмечалось улучшения когнитивных функций и поведения при использовании мемантина, однако небольшая длительность этих исследований и относительно небольшое число включенных больных не позволяют сделать определенное заключение по их результатам [Thomas S.J., Grossberg G.T., 2009].

Многочисленные рандомизированные плацебо контролируемые исследования показали, что мемантин хорошо переносится пациентами, различные побочные эффекты в большинстве исследований возникали не чаще, чем при приеме плацебо, и частота выхода пациентов из исследования при приеме мемантина не превышала частоту, отмечаемую при использовании плацебо [Thomas S.J., Grossberg G.T, 2009]. В настоящее время накоплен достаточно большой клинический опыт применения мемантина при различных деменциях, что подтверждает результаты рандомизированных исследований.

Терапевтическая доза мемантина составляет 10 мг 2 раза в сутки, при этом лечение начинают с 5 мг 1 раз в сутки и каждую неделю дозу постепенно увеличивают на 5 мг, чтобы достичь терапевтической дозы. Для длительного применения удобна таблетка акатинола мемантина 20 мг, которая принимается всего один раз в день. Мемантин выводится из организма через печень и почки, поэтому при выраженном нарушении их функции рекомендуется уменьшение терапевтической дозы до 5 мг 2 раза в сутки. При легкой или умеренной степени печеночной или почечной недостаточности обычно не требуется уменьшения дозы.

Холина альфосцерат

Холина альфосцерат (глиатилин, делецит) содержит 40,5% защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью, что способствует проникновению холина через гематоэнцефалический барьер и попаданию в головной мозг. Механизм действия препарата основан на том, что при попадании в организм под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат. Образовавшийся холин служит основой и стимулирует синтез ацетилхолина, улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах. Глицерофосфат стимулирует образование фосфатидилхолина, который восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает пластичность их мембран.

Эффективность холина альфосцерата в улучшении когнитивных функций после перенесенного инсульта отмечена 20 лет назад в многоцентровом исследовании (без плацебо контроля), проведенном в Италии [Barbagallo S. et al., 1994]. После острой стадии инсульта холина альфосцерат был назначен 2044 больных сначала внутримышечно в дозе 1000 мг в течение 28 дней, затем внутрь по 400 мг три раза в сутки в течение еще 5 месяцев. Длительное наблюдение показало улучшение когнитивных функций и других показателей неврологического статуса как в целом по группе, так и у большинства больных.

Эффективность холина альфосцерата была показана в многоцентровом плацебо контролируемом исследовании у больных с легкой или умеренной степенью деменции альцгеймеровского типа [ScapicchioPL., 2013]. 261 пациент в течение 180 дней принимал холина альфосцерата (132 пациента) по 400 мг три раза в день или плацебо (129 пациентов). Через 90 дней и 180 дней лечения в группе холина альфосцерата отмечено улучшение когнитивных функций по различным шкалам (ADAS-COG, ADAS-Behav, ADAS-Total, GCI), в группе плацебо – ухудшение состояния или отсутствие изменений.

В целом, эффективность холина альфосцерата изучена у 1570 больных с деменцией (при этом у 854 с использование плацебо контроля), при этом установлена эффективность и безопасность применения холина альфосцерата у больных с деменцией [ScapicchioPL., 2013].

В настоящее время проводится исследование ASCOMALVA («Effect of association betweena ChEI and cholinealphoscerate on cognitive deficit in Alzheimer's disease associated with cerebrovascular injury" «Влияние комбинации ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата на когнитивные расстройства при БА, сочетающейся с цереброваскулярным поражением»). Цель этого исследования – оценка эффективности комбинации донепизила и холина альфосцерата в сравнении с действием одного донепизила при БА, сочетающейся с цереброваскулярным поражением [AmentaF., 2012].

К настоящему времени получены данные о результатах лечения в течение 12 месяцев 91 пациента в возрасте от 56 лет до 91 года (средний возраст - 75±10 лет). Пациенты методом рандомизации включались в группу лечения комбинацией донепизила и холина альфосцерата или одного донепизила с оценкой состояния через 3,6, 9 и 12 месяцев лечения. Состояние пациентов в динамике оценивалось по данным КШОПС, когнитивной шкале оценки БА (ADAS-cog), показателю базовой ежедневной активности (BADL), показателю инструментальной ежедневной активности (IADL), нейропсихиатрическому опроснику (NPI), тяжести состояния и эмоциональным расстройствам у ухаживающих лиц (NPI-FandNPI-D). Результаты исследования показали, что комбинация донепизила и холина альфосцерата имеет преимущества по всем изучаемым шкалам (за исключением BADL), в сравнении с приемом одного донепизила.

Стандартизованный экстракт Гинкго Билоба (EGB 761)

Стандартизованный экстракт Гинкго Билоба EGB 761 (танакан, мемоплант)широко используются во многих странах для улучшения памяти и когнитивных функций в качестве антиокисданта, чтобы уменьшить оксидативный стресс, лежащий в патогенезе деменции. Широкое использование препаратов демонстрирует тот факт, что продажа препаратов Гинкго Билоба в США ежегодно превышает 249 миллионов долларов [DeKoskyS.T. etal., 2008].

В сравнительно большом числе исследований изучалась эффективность EGB 761 при деменции. В один из последних мета-анализов включено 9 плацебо контролируемых исследований, в которых эффективность EGB 761 изучалась у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией [WeinmannS. etal., 2010]. Длительность исследований колебалась от 12 до 52 недель, всего включено 2372 пациента, которые принимали EGB 761 в различных дозировках или плацебо. Результаты мета-анализа показали эффективность EGB 761 в отношении улучшения когнитивных функций при отсутствии достоверных изменений по показателям ежедневной жизненной (бытовой) активности. Отмечена хорошая переносимость EGB 761.

Цитиколин

Цитиколин (цитидин 5’-дифосфохолин или ЦДФ_холин) состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика – один через час после приема, а второй через 24 часа. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, которые проходят через гематоэнцефалический барьер и служат основной для образования цитиколина в веществе головного мозга.

Цитиколин оказывает положительное влияние на высшие психические функции у пожилых больных по данным мета-анализа результатов 14 исследований, в которых оценивалось влияние цитиколина на когнитивные функции у пожилых больных с умеренным сосудистым когнитивным расстройством или сосудистой деменцией [Fioravanti M., Yanagi M., 2005].

В этих исследованиях длительность лечения колебалась от 20 дней до 12 месяцев (7 исследований от 20 до 30 дней, одно исследование до 6 недель, 4 исследования от двух до трех месяцев, одно исследование более 3 месяцев и одно исследование до 12 месяцев). Влияние циитколина на память изучалось у 884 пациентов, имеющих различные типы цереброваскулярного заболевания. При этом установлено достоверное улучшение показателей памяти у пациентов, принимающих цитиколин, в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо, в независимости от типа цереброваскулярного заболевания (p<0.005). Действие циитколина на поведение и умственные способности изучалось у 814 пациентов. При этом установлено достоверное улучшение показателей поведения и умственных способностей у пациентов, принимающих цитиколин, в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо, в независимости от типа цереброваскулярного заболевания (p<0.004). Отмечена хорошая переносимость цитиколина у пожилых больных, имеющих когнитивные расстройства.

Церебролизин

Церебролизин представляет собой натуральный препарат, полученный из головного мозга свиней. Он содержит биологически активные полипептиды и аминокислоты, которые оказывают многомодальное положительное воздействие на головной мозг. В эксперименте показано, что активные вещества церебролизина оказывают на нейроны головного мозга действие, аналогичное эффекту фактора роста нервов. Отмечаются увеличение нейрональной пластичности и числа дендритов, образование новых синапсов, активация внутринейронального метаболизма, активация нейрогенеза, образование новых сосудов и активизация кровоснабжения головного мозга.

Результаты плацебо контролируемых рандомизированных исследований, проведенных в Канаде, Юго-Восточной Азии, Австрии и России, свидетельствуют, что церебролизин, при внутривенном вливании в дозах 10 – 60 мл оказывает благоприятный эффект в отношении когнитивных функций и повседневного функционирования у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменции лёгкой или умеренной выраженности [Chen N. et al., 2013; Plosker G.L., Gautheir S., 2009]. Эффект курсового лечения (20 вливаний) сохраняется в течение 6 месяцев.

К выгодным сторонам применения церебролизина следует отнести его эффективность при когнитивных нарушениях различной этиологии (нейродегенеративной, сосудистой), хорошую переносимость, возможный нейропротективный и нейротрофический эффект (активация репаративных процессов в головном мозге).

Актовегин

Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодериват, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит низкомолекулярные биологически активные соединения: аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, а также электролиты. В эксперименте показано, что применение актовегина способствует переводу процессов анаэробного гликолиза в энергически более выгодный аэробный гликолиз. За счёт содержания природных гликолипидов актовегин увеличивает утилизацию имеющихся глюкозы и кислорода без увеличения потребностей нейронов в данных веществах, причём этот эффект является инсулиннезависимым. На фоне применения актовегина отмечается также увеличение активности фермента супероксиддисмутазы, что способствует уменьшению процессов перекисного окисления липидов и, в конечном итоге, повышению выживаемости нейронов в условиях гипоксии. Использование актовегина при когнитивных нарушениях базируется на результатах нескольких контролируемых рандомизированных исследований и многолетнем опыте практического применения. К настоящему времени имеется опыт использования актовегина при сосудистых когнитивных нарушениях различной степени выраженности. Так, в исследовании В.Херрманн и соавт. изучалась эффективность актовегина у пациентов с сосудистой деменцией в сопоставлении с деменцией альцгеймеровского типа [Херман В.М. и соавт., 2002]. Было показано, что на фоне актовегина в дозе 250 мл 20% раствора внутривенно капельно в течение четырёх недель отмечается достоверное улучшение когнитивных функций и адаптации в повседневной жизни по сравнению с плацебо. Данный эффект был отмечен как при сосудистой, так и первичной дегенеративной деменции.

При сосудистых когнитивных нарушениях, не достигающих выраженности деменции, актовегин может использоваться как в форме внутривенных вливаний, так и перорально. По данным W.D.Oswald и соавт. применение актовегина в дозе 400 мг три раза в день в течение 8 недель способствует регрессу выраженности нервно-психических расстройств органической природы при изначальной лёгкой или умеренной степени нарушений [Oswald W.D. 1991]. Сходные данные были получены в работе В.Янсен и Г.Брукнер, которые сравнивали различные режимы дозирования актовегина в лечении пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью [Янсен В., Брукнер Г.В., 2002]. Авторы использовали 1200 и 1800 мг актовегина в сутки в виде драже в течение 12 недель. На фоне данной терапии было отмечено достоверное улучшение когнитивных способностей по сравнению с плацебо, которое не зависело от используемой дозы препарата. B.Saletu и соавт., 1990 год использовали актовегин в виде курса внутревенных вливаний. На этом фоне было получено достоверное улучшение когнитивных функций и оптимизация биоэлектрической активного головного мозга по данным ЭЭГ по сравнению с плацебо [Saletu B. и соавт., 1990].

Актовегин обычно назначается внутривенно капельно по 10-20 мл в течение 10-15 дней, далее в таблетках – по 200-400 мг три раза в день в течение 1-2 месяцев.

Нимодипин

Нимодипин - дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов L-типа, который влияет преимущественно на головной мозг и церебральные сосуды. Нимодипин уменьшает вызванное активацией глутаматных рецепторов повышение концентрации внутриклеточного кальция, таким образом, блокируя один из основных путей повреждения нейронов как при ишемическом, так и при нейродегенеративном процессе.

Клиническая эффективность нимодипина изучалась в ряде небольших плацебо-контролируемых исследований у пациентов с деменцией различной этиологии: сосудистой, дегенеративной и смешанной. Было получено, что терапия нимодипином способствует улучшению памяти и других когнитивных функций, благоприятно влияет на поведение и настроение больных. Эффективность терапии не зависела от этиологии и тяжести деменции. В обзоре N.Shmadge и соавт. [Schmage H. и соавт., 1989] анализируются результаты 11 двойных слепых плацебо контролируемых исследования, в 9 из которых удалось отметить положительное влияние нимодипина на когнитивные функции. В этих исследованиях принимали участие 789 пациентов как с сосудистой деменцией, так и с первичной дегенеративной деменцией. Улучшение отмечалось, главным образом, в сферах кратковременной памяти, внимания, ориентировки во времени и пространстве, а также увеличивался темп когнитивных процессов. Во многих работах отмечалось уменьшение поведенческих нарушений по сравнению с плацебо: так, терапия нимодипином способствовала уменьшению выраженности депрессии, апатии, тревожности, нарушений сна, эпизодов ночной спутанности.

Терапия нимодипином, как правило, характеризуется хорошей переносимостью. Следует учитывать небольшое гипотензивное действие препарата.

Ницерголин

Ницерголин - производное вещество алкалоида спорыньи, который блокирует α1-адренорецепторы головного мозга и церебральных сосудов. Воздействуя на пресинаптические адренорецепторов, ницерголин способствует активизации церебральной норадренергической системы, на фоне которой отмечается улучшение концентрации внимания и запоминания новой информации. Кроме того, блокада адеренорецепторов сосудистой стенки обусловливает вазодилатирующий эффект препарата. Последнее также усиливается благодаря наличию в составе препаратафрагмента никотиновой кислоты.

В кохрановском обзоре 2001 года приведены результаты метаанализа 11 двойных, слепых, контролируемых плацебо рандомизированных клинических исследований эффективности ницерголина при лёгкой или умеренной деменции сосудистой или нейродегенеративной этиологии. Длительность терапии ницерголином в указанных исследованиях была от 1 мес до 2 лет [Fioravanti M, Flicker L., 2001]. Результаты исследований свидетельствовали о положительном воздействии ницерголина на когнитивные функции и поведение, что совпадало с улучшением общего клинического состояния (шкалы общего клинического впечатления). Эффект ницерголина отмечалась уже через два месяца после начала терапии и сохранялась, по меньшей мере, в течение 6-12 месяцев.

Ницерголин характеризуется, в целом, хорошей переносимостью, но, как любые альфа-адерноблокаторы, в некоторых случаях может вызывать снижение артериального давления при ортостатических нагрузках.

Дигидроэргокриптин

Дигидроэргокриптин - дигидрированное производное спорыньи - блокирует альфа-адренорецепторы гладкомышечных клеток, стимулирует дофаминергические и серотонинергические рецепторы центральной нервной системы, что оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии.

Дигидроэргокриптин используется в мировой клинической практике с 1949 года для лечения различных состояний. В настоящее время в США дигидроэргокриптин FDA (Food and Drug Administration – комитет по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами) разрешен к применению при сосудистой деменции и связанными с возрастом когнитивными нарушениями. Основанием этому послужили результаты 2 плацебо контролируемых исследований дигидроэргокриптина при сосудистой деменции (78 пациентов, период наблюдения 6 и 12 недель) и 11 исследований при когнитивных нарушениях различного происхождения (617 пациентов, период наблюдения от 60 дней до 1 года), в которых показана эффективность (в сравнении с плацебо) по показателю общего клинического впечатления об улучшении [Olin J.et al., 2003]. Однако в этих исследованиях, проведенных более 20 лет назад, не были использованы современные критерии диагностики когнитивных нарушений и оценки эффективности лекарственных средств, поэтому считается, что дигидроэргокриптин уступает по эффективности препаратам первого выбора при сосудистой деменции - донепизилу, галантамину и мемантину.

В нашей стране дигидроэргокриптин входит в состав препарата вазобрал, 1 таблетка (или 2 мл раствора) которого содержит 2 мг дигидроэргокриптина и 20 мг кофеина. Кофеин оказывает стимулирующее действие, повышает умственную и физическую работоспособность. Основные показания к применению вазобрала - цереброваскулярная недостаточност, снижение умственной активности, ухудшение памяти и внимания, а также профилактика мигрени. Вазобрал назначают по 1-2 таблетки или по 2-4 мл (1-2 пипетки) 2 раза в сутки во время еды, с небольшим количеством воды.

Винопоцетин.

Винпоцетин представляет собой этиловый эфир аповинкаминовой кислоты, который является полусинтетическим производным алкалоида девинкана, содержащегося в барвинке малом. Основной механизм действия винпоцетина связывается со способностью вещества ингибировать фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ. Мишенью действия винпоцетина являются гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Накопление цАМФ внутри миоцитов способствует расслаблению миофибрилл и увеличению просвета сосудов, что, в конечном счёте, приводит к увеличению церебрального и периферического кровотока. Клиническое значение имеет также блокада фосфодиэстеразы и накопление цАМФ форменных элементов крови: эритроцитов и тромбоцитов. Данный эффект винпоцетина способствует уменьшению агрегационных свойств форменных элементов крови, что также оптимизирует микроциркуляцию. Другие эффекты винпоцетина, отмеченные в эксперименте, заключаются в блокаде медленных потенциал-зависимых кальциевых и натриевых каналов и активации калиевых каналов. Это приводит к гиперполяризации нейрональных мембран, а, следовательно, уменьшению феномена «эксайтотоксичности», который отмечается при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях головного мозга.

Клиническая эффективность винпоцетина изучалась в трех крупных международных рандомизированных исследованиях, в которых участвовало в общей сложности, 583 пациента и большом числе открытых сравнительных наблюдений. В плацебо контролируемых исследованиях участвовали пациенты с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменции лёгкой и умеренной выраженности, которые получали лечение в течение от нескольких месяцев до одного года. Было показано достоверное и клинически значимее преимущество винпоцетина над плацебо в отношении улучшения когнитивного статуса пациентов. Однако, авторы кохрановского систематизированного обзора, опубликованного в 2003 году, обращают внимание на существенные различия используемых критериев диагноза, сроков лечения, отсутствие раздельного анализа эффективности винпоцетина при сосудистой и первичной дегенеративной деменции, что не позволяет сделать окончательного вывода [ Szatmári S., Whitehouse P., 2003]. В многочисленных открытых исследованиях, проведенных в нашей стране, было показано улучшение когнитивных функций, равновесия, ходьбы и самочувствия у пациентов в восстановительном периоде ишемического инсульта и при хронических формах недостаточности мозгового кровообращения на фоне применения винпоцетина [Табеева, 2012, Чуканова, 2010].

Результаты клинических исследований и многолетний опыт практического применения свидетельствуют об удовлетворительном профиле безопасности и переносимости винпоцетина при назначении его пожилых пациентам с сосудистыми и дегенеративными заболеваниями головного мозга. Однако, принимая во внимание основной механизм действия препарата (ингибирование фосфодиэстеразы), препарат может оказывать слабый аритмогенный эффект у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости. Кроме того, на фоне применения винпоцетина может отмечаться умеренное понижение артериального давления.

Пирацетам. Родоначальник группы ноотропных лекарственных средств, пирацетам был первым препаратом специально синтезированным для коррекции когнитивных нарушений. Пирацетам представляет собой синтетический аналог гамма-амино-масляной кислоты. Он был синтезирован в 1967 году, вскоре были разработаны некоторые производные данного препарата: прамирацетам, анирацетам, оксирацетам и др. Несмотря на длительную историю применения, механизм действия пирацетам остается не до конца изученным. Известно, однако, что пирацетам оказывает активирующее воздействие на нейрональный метаболизм, способствует увеличению синтеза белков и утилизации глюкозы в клетках головного мозга. Кроме того, данный препарат увеличивает эластичность клеточных мембран, причем этот эффект является неспецифическим и отмечается как в нервной ткани, так и в форменных элементах крови. На экспериментальных моделях было показано, на фоне применения пирацетама отмечается улучшается усвоение, консолидация и воспроизведение информации, уменьшается выраженность поведенческих нарушений, нормализуются биоэлектрическая активность головного мозга по данным ЭЭГ. Введение пирацетама сопровождается также увеличением церебрального кровотока, что, вероятно, является вторичным по отношению к увеличению интенсивности метаболических процессов [GrowdonJ. и соавт., 1986,HeissR., 1988].

В клинических исследованиях было показано благоприятное влияние пирацетама на слухо-речевую память у детей с нарушениями развития речи, когнитивные функции и социальную адаптацию пациентов с психическими расстройствами (аффективные психозы, шизофрения). Показана способность данного препарата увеличивать церебральный кровоток, метаболизм глюкозы в клетках мозга [Growdon J. и соавт.,1986; Heiss R.,1988].

Контролируемые исследования пирацетама в виде монотерапии или в комбинации с предшественником ацетилхолина (лецитином) у пожилых пациентов с деменцией привели к противоречивым результатам. Так, по данным Smith и соавт.,1984, на фоне комбинированного применения пирацетама и лецитина отмечается улучшение памяти у пациентов с БА с лёгкой выраженностью деменции, однако, не было получено положительной динамики в других когнитивных сферах.

В то же время, в работе Growdon J. и соавт.,1986, в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании с использованием широкого диапазона терапевтических доз, не было получено благоприятного влияния пирацетама или пирацетама в комбинации фосфатидилхолином в отношении в слухо-речевой или зрительной памяти, при четырехнедельном курсе терапии у пациентов с БА. В ряде других исследований, было показано улучшение когнитивных функций у пациентов с недементными когнитивными нарушениями на фоне использования пирацетама. В систематизированном кохрановском обзоре литературы, были проанализированы результаты 19 международных исследований данного препарата при деменции и недементных КН. Было показано, что назначение пирацетама сопровождается достоверным улучшением клинической оценки когнитивных функций по данным большинства авторов [Waegemans T. и соавт., 2002].

Лечение психотических расстройств и депрессии

При развитии выраженных психотических расстройств могут быть использованы различные ангтипсихотические средства, однако их применение ассоциируется с ухудшением когнитивных функций пациентов, повышением риска смертельного исхода, развитием экстрапирамидных осложнений, включая злокачественный нейролептический синдром [Schneider L.S. et al., 2005]. Длительное наблюдение пациентов, страдающих БА и принимающих антипсихотические средства, показывает достоверное повышение у них смертельных исходов [Ballard C.et al., 2009]. При этом особенно высокий риск смертельных осложнений имеют пациенты с сочетанными сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями. Поэтому использование антипсихотических средств рекомендуется только у пациентов с низким риском осложнений и(или) в тех случаях, когда нет эффекта от других методов терапии [Schneider L.S. et al., 2005]. При развитии депрессии, в клинической картине которой при деменции обычно преобладают ангедония, анорексия, потеря веса и инсомния, ведущее место отводится психотерапевтическим методам воздействия. Рекомендуется увеличить общение с друзьями, знакомыми, способствовать увеличению занятий любимыми делами, избегать стрессовых и неприятных ситуаций, пройти курс психотерапевтического лечения. Могут быть эффективны антидепрессанты, среди которых предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина; применение трициклических антидепрессантов связано с риском ухудшения когнитивных функций вследствие их холинолитического действия. Однако результаты рандомизированных плацебо контролируемых исследований не показывают достоверного улучшения состояния пациентов с деменцией при использовании антидепрессантов, например, сертралина [Weintraub D.et al., 2010].

Методы иммунизации

Накопление во внеклеточном пространстве головного мозга бета-амилоида, оказывающего токсическое действие на нейроны, рассматривается как важная причина нарушения функции и гибели нейронов при болезни Альцгеймера, поэтому в последние 20 лет изучались методы, направленные на предупреждение образования и накопления в головном мозге бета-амилоида [Panza F.et al., 2009]. Однако эти методы лечения не дали положительного результата, иммунизация сопровождалась серьезными побочными эффектами. Они продолжают активно изучаться, однако не используются широко в клинической практике.

Контроль сосудистых факторов риска

При всех деменциях, особенно сосудистой деменции, большое значение имеет профилактика развития первого или повторного инсульта, которая включает как нелекарственные методы (отказ от курения и злоупотребления алкоголем, снижение избыточного веса, достаточная физическая активность, рациональное питание), так и лекарственные средства (антигипертензивные средства, антитромботические средства, статины) [Cerebrovascular disease, 2004].

Нормализация артериального давления на основе антигипертензивной терапии представляет одно из возможных направлений предупреждения деменции и более легких когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией. Особое значение в этом аспекте имеет антигипертензивная терапия у пожилых пациентов, имеющих высокий риск развития деменции в ближайшие годы. Канадской медицинской ассоциацией людям старше 60 лет рекомендуется постепенное снижение систолического артериального давления до 140 мм рт.ст. для снижения риска деменции, что расценивается как высокий (I) уровень доказательности рекомендации для населения [Patterson C.etal., 2008]. Появление даже легких когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией требует более активных мероприятий по контролю артериального давления и, видимо, более агрессивной антигипертензивной терапии, хотя при этом необходимо избегать быстрого и значительного снижения артериального давления, которое может привести к снижению мозгового кровотока и ухудшению когнитивных функций.